Lecture et Interprétation de Lecture et Interprétation de ll ’antibiogramme’antibiogramme

Jocelyne Caillon MCU-PHNantes 2006-2007

Généralités sur les antibiotiquesGénéralités sur les antibiotiques

�Définition“ Toute substance, naturelle, synthétique

ou hémisynthétique, capable d’inhiber spécifiquement la vitalité des bactéries”

ParticularitParticularit éés des antibiotiquess des antibiotiques(1)(1)

� ActionRares médicaments avec les antiviraux, les antifongiques et les anti-parasitaires à ne pas agir sur l’homme directement

� Complexiténombreuses molécules commercialisées appartenant à plus d’une dizaine de familles structurales différentes

� Des propriétés très diverses :spectres d’activité, propriétés pharmacologiques et indications thérapeutiques

ParticularitParticularit éés des antibiotiquess des antibiotiques(2)(2)

� Evolution de leur activitéErosion plus ou moins rapide de leur efficacité face au développement inéluctable des résistances bactériennes

CiblesCibles des antibiotiquesdes antibiotiques

Antibiotiques inhibant la Antibiotiques inhibant la synthsynthèèse de la paroise de la paroi

Inhibiteurs de la synthInhibiteurs de la synthèèse se protprot ééiqueique

agissant sur la agissant sur la membrane membrane

cytoplasmiquecytoplasmique

Antibiotiques agissant sur la synthAntibiotiques agissant sur la synthèèse de se de ll ’’ ADNADN et ARNet ARN

Antibiotiques inhibant la synthAntibiotiques inhibant la synthèèse se de la paroide la paroi

- ß-lactamines: pénicillines et céphalosporinesFormule généraleAcide 6-amino-pénicillanique

Antibiotiques inhibant la synthAntibiotiques inhibant la synthèèse se de la paroide la paroi(2)(2)

- Glycopeptides(vancomycine, teicoplanine)

- Autres : fosfomycine bacitracine...

Mécanismes d’actionInterfèrent avec une des étapes de synthèse du peptidoglycane

LES PENICILLINESLES PENICILLINES

* Les pénicillines des groupes G benzyl pénicilline (Pénicilline G®)

Oracilline®)spectre étroit, sur Bactéries Gram (+)pas d'action sur les bacilles Gram (- )

*Les pénicillines du groupe M oxacilline (Bristopen®)cloxacilline (Orbénine®)spectre étroit : Staphylocoques

LES PENICILLINES LES PENICILLINES (2)(2)

*Les pénicillines du groupe A➢ ➢ ➢ ➢ Les amino-pénicillines

ampicilline amoxicilline (Clamoxyl® )spectre élargi à certains bacilles Gram (-)

➢ ➢ ➢ ➢ Les carboxy-pénicillines ticarcilline( Ticarpen®)spectre élargi au Pseudomonas

➢ ➢ ➢ ➢ Les uréido-pénicillines pipéracillinespectre plus large, bacilles Gram (-)

* inhibiteurs de ββββ lactamasesacide clavulanique (+ Amoxicilline) Augmentin®tazobactam (+ Pipéracilline) Tazocilline®

LES CEPHALOSPORINESLES CEPHALOSPORINES

1ère génération

2ème génération (début 1970)

3ème génération (début 1980) et 3 BISspectre bacilles à Gram (- )

MONOBACTAMES MONOBACTAMES AztréonamAztréonamAzactamAzactam®®

�������� SpectreSpectreStrictement bactéries Gram (-) aérobies

GLYCOPEPTIDESGLYCOPEPTIDES

– Spectre : Bactéries à Gram positif

– Inhibe la transpeptidation du peptidoglycane

vancomycine, teicoplanine,

FOSFOMYCINEFOSFOMYCINE

* Spectre : Bactéries à Gram positif et à Gram négatif

* Inhibe les premières étapes de la synthèse du peptidoglycane

* Sélection rapide de mutants résistants

Antibiotiques agissant sur la Antibiotiques agissant sur la membrane cytoplasmiquemembrane cytoplasmique

� Membrane cytoplasmique

– Polypeptides (colimycine)

Inhibiteurs de la synthInhibiteurs de la synthèèse protse protééiqueique

• Macrolides et Apparentés• Aminosides• Autres : Acide fusidique , Cyclines Oxazolidinones

(linézolide)...

• Mécanismes d’actionSe fixent sur des constituants spécifiques du ribosome bactérienEmpêchent ou gênent la traduction des ARNm donc la formation de nouvelles protéines

AMINOSIDESAMINOSIDES

* Antibiotiques bactéricides

* Action au niveau du ribosome 30S

* Nécessite de pénétrer a travers la membrane cytoplasmique :

* Inactifs en anaérobiose et sur les anaérobies

* Spectre : Bactéries à Gram positif (sauf streptocoques)

- Bactéries à Gram négatif

� gentamicine tobramycine amikacine

MACROLIDES ET APPARENTESMACROLIDES ET APPARENTES

* Activité bactériostatique (sauf Ketolides et synergistines)

* Fixation sur leribosome 50S

* Spectre: Bactéries à Gram positif

* Erythromycine, Clindamycine, Pyostacine

TETRACYCLINESAgissent au niveau de la partie 30 S du ribosome

activité bactériostatique

PHENICOLESAgissent au niveau de la partie 50 S du ribosome activité bactériostatique

Antibiotiques agissant sur la Antibiotiques agissant sur la synthsynthèèse de lse de l’’ ADNADN

� Synthèse du DNA

– Quinolones

– Sulfamides

– inhibition de la réplication de l’ADN (Topoisomérases)

� Synthèse du RNA– Rifamycines

– inhibition de la transcription / ARN polymérase

Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance

� Imperméabilité� Efflux� Cible modifiée� Absence de cible

� Sécrétion d’enzymes (ββββ−−−−lactamases)

Comment faire un Comment faire un antibiogramme ?antibiogramme ?

� •Est-il toujours nécessaire de demander un antibiogramme ?

� •Quelle définition de l'antibiogramme pourriez-vous donner ?

� •Etes-vous capable de définir la CMI ?

� •Comment à partir de la CMI, peut-on catégoriser en S, I, ou R ?

CatCatéégorisation des souchesgorisation des souches

Principe

Comparaison de la CMI de l’antibiotique aux concentrations thérapeutiques pouvant être obtenues in vivo avec des posologies standards

����Définition d’une concentration basse“c”:- concentration sérique moyenne mesurée chez des sujets sains

����Définition d’une concentration haute“C”:- concentration maximale dans le sérum sans effet toxique

ClassementClassement

� Si CMI < c ���� souche dite “sensible” à

l’antibiotique

� Si CMI > C ���� souche “résistante”

� c < CMI < C ���� souche “limite” ou intermédiaire

Pertinence du classement S, I, RPertinence du classement S, I, R

� Correlation avec l’efficacité thérapeutique

� assez bonne corrélationentre :- classement “S” et succès de l’antibiothérapie- classement “R” et échec ou mauvaise réponse clinique

� Incertitude quant à la catégorie “I”

Principaux paramètres pharmacodynamiquesPrincipaux paramètres pharmacodynamiques

�Expertise: Obligatoire

• Par Famille d’antibiotiques

• Avec l’identification de la souche

� Résistances:

• Naturelles => Phénotype sauvage

• Acquises

Bactéries GRAM +Bactéries GRAM +

�SensiblesVancomycineet Teicoplanine

�Résistantes à l’Acide nalidixique Colistine

Résistance naturelle

Bactéries GRAM Bactéries GRAM --

�Résistants : Pénicilline G et Glycopeptides

�SENSIBLES : COLISTINE

(Exceptions : Proteus, Serratia),

STAPHYLOCOCCUS AUREUS

❉ Bêta-lactamines

2 principaux mécanismes de résistance:

- production de pénicillinaseplasmidique

- modification de cible pour la méticilline ou oxacilline

Staphylococcus aureus

-Péni G � PLP ou PBP 1 , 3, 4

Souche sensible� Sta Péni SSouche résistante �Pénicillinase � R pénicilline G mais aussi autres pénicillines sauf à l’Augmentin

-Oxacilline � PLP ou PBP 2

Souche sensible � Sta Méti S

Souche résistante � PLP2A (gène mecA)Sta Méti R

STAPHYLOCOCCUS AUREUS

PéniS � S Pénicilline G A, AugmentinCéphalosporines I, II, III

Staphylococcus aureus

Sta Méti S

PéniR � R Péni A,

S Augmentin, ImipènèmeCéphalosporines I, II, III

Phénotype Pénicillinase

Staphylococcus aureus

Sta Méti RR à toutes les à toutes les bêtabêta--lactamineslactaminesy compris y compris AugmentinAugmentin, C, Cééphalosporinesphalosporines))

S.aureus et Quinolones

❉ Quinolones

❉ Résistance par mauvaise affinité de la cible

(ADN gyrase) ���� résistance croisée

� Si R Oflo ( péflo) alors R à toutes les

quinolones

S.aureus❉❉❉❉ Glycopeptides

�98 % S.aureus Sensibles Vanco et Teico

ENTEROBACTERIESENTEROBACTERIES

�Bacilles à Gram négatif �GROUPE I E.coli , Salmonella, Proteus

mirabilis

�GROUPE II Klebsielle, Citrobacter koseri

�GROUPE III Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter freundii

Groupe I: Phénotype sauvage d’Escherichia coli

Cephalo IAMOX

AMOX+AC

FOS

IPM TCC PIP

CIIIG ATM CIP

MOX CIIIG

TICAR

MA CEFOX II

TZP

AmoxicillineTicarcillineCephalosporine IIICefoxtine (II)Amox+AC =Augmentin

Résistance naturelleRésistance naturelle

– Groupe I: E.coli

SSSS

Céphalosporine I

TicarcillineAugmentinAmoxicilline

Groupe II: Phénotype sauvagede Klebsiella pneumoniae

CEPHALO I

AMOX

AMOX+AC

FOS

IPM TCC PIP

CIIIG ATM CIP

MOX CIIIG

TICAR

MA CEFOX II

Amoxicilline RTicarcilline RCephalosporine IIICefoxtine (II)Amox+AC =Augmentin

Résistance naturelleRésistance naturelle

– Groupe II: K.pneumoniae

SRSR

Céphalosporine I

TicarcillineAugmentinAmoxicillline

Groupe III: Phénotype sauvagede Enterobacter cloacae

CEPHALO IAMOX

AMOX+A

C

FOS

IPMTCC PIP

TZP CIIIG ATM CIP

MOX CIIIG

TICAR

MA CEFOX II

Amoxicilline R

Ticarcilline

Cephalosporine I R

Cefoxtine (II)

Cephalosporine III S

Amox+AC =Augmentin R

Résistance naturelleRésistance naturelle

– Groupe III: C. freundii

RSRR

Céphalosporine I

Ticarcilline

AugmentinAmoxicilline

Pénicillinase acquise E. coli

FOS

IPM TCC PIP

TZP ATM CIP

MOX MA CEFOX II

Amoxicilline R

Ticarcilline R

Cephalosporine I R

Cefoxtine (II) I/R

Cephalosporine III S

Amox+AC =Augmentin I/R

CEPHALO IAMOX TICAR

AMOX+AC

CIIIG

CIIIG

Céphalosporinase de haut niveau

CEPHALO I

AMOX

AMOX+AC

IPM

CIII ATM CIP

CIII

TICAR

CEFOX II

Amoxicilline R

Ticarcilline R

CephalosporineR

Cefoxtine (II) I/R

Cephalosporine III R

Amox+AC =Augmentin I/R

BLSE: image en bouchon de champagne

CEPHALO IAMOX

AMOX+AC

FOS

IPM

PIP

CIII ATM

CIII

TICAR

MA CEFOX II

Amoxicilline R

Ticarcilline R

Cephalosporine I R

Cefoxtine (II) S

Cephalosporine III R

Amox+AC =Augmentin I/R

Résistance acquiseRésistance acquise

� BLSE:

SI/RRSRRI/RR

IMPC IV

G

CIIIGFOX

CII G

C I GTICarAMCAMX

PseudomonasPseudomonasaeruginosaaeruginosa

RESISTANCE NATURELLE RESISTANCE NATURELLE P.aeruginosaP.aeruginosa

� Faible perméabilité membranaire

� Système d’efflux actif MexAB-OprM

� B-lactamase (AmpC) chromosomique et inductible

� Production de APH(3’) (aminosides)

� P. aeruginosa résistant à de nombreux antibiotiques

PseudomonasPseudomonasaeruginosaaeruginosa

�Résistants : Bactrim, Negram

�Résistants :Pénicilline G et Pénicilline A

Augmentin, C IG, CIIGCéfotaxime, Ceftriaxone

�SENSIBLES : Ticarcilline, Pipéracilline,

Ceftazidime AztréonamImipénème

PseudomonasPseudomonasaeruginosaaeruginosa Ticar Aztré Cefta Imip

Sauvage S S S S

Pase R S S S

Case HN R I R S

D2 S S S R

Efflux I I S/I S/I