F.Kachauniversité Batna 2Faculté des sciences médicalesDépartement de médecineAvril 2020

Les anémies hémolytiques congénitales

PLAN

I-INTRODUCTION

II-Hémoglobinopathies Drépanocytose Les syndromes thalassémiquesIII-Anomalies de la membrane Minkowski Chauffard(sphérocytose hériditaire)IV-Enzymopathies Déficit en GCPD Déficit en Purivat kinase

I-Introduction:

Les anémies hémolytiques congénitales (AHC) regroupent des entités très variés qui ont en commun une hyper hémolyse due à une anomalie du globule rouge dite anomalies corpusculaires d’origine génétiques,

On distingue :

Les hémoglobinopathies

Les anomalies de la membranes

Les déficits enzymatiques

II-Les hémoglobinopathies

•1-Définition:• *Les hémoglobinopathies sont des maladies héréditaires

caractérisées par des anomalies qui touchent la partie protéique de l’hémoglobine.

• * Les sujets hétérozygotes sont asymptomatiques, par contre les homozygotes ou les hétérozygotes composites sont exposées à des complications sévères.

• Ce sont les AHC les plus fréquentes en Algérie

• * La prévention passe par le dépistage des sujets asymptomatiques.

• *les plus fréquentes sont:

La drépanocytose

Les thalassémies

2-Rappel sur l’hémoglobine:

L'hémoglobine est une protéine dont la principale fonction est le transport de l’oxygène dans l'organisme humain

C’est une protéine tétramèrique constituées de 4 sous unités de globines identiques 2 à 2 : α et β

On trouve au cœur de la molécule un cycle hétérogène porphyrique,l'hème, qui contient un ion fer sous forme réduite.

Cet ion fer est le site de fixation de l'oxygène.

Les gènes alpha et béta de la globine sont codés respectivement sur les chromosomes 16 et 11

• L’affinité d’hémogllobine pour l’oxygène varie en fonction de:

PH

La température

La teneur en CO2 et en anions (2-3-DPG) qui diminue l’affinité de l’HB à l’oxygène

A-la drépanocytose:

1-Définition:

Anémie hémolytique corpusculaire, de transmission autosomalerécessive.

Mutations sur le gène codant pour la ß-globine (chromosome 11)

Substitution d’un acide glutamique en position 6 par une valine à l’origine de la formation d’une hémoglobine anormale l’hémoglobine S

est une maladie héréditaire, automnale récessive.

Il existe plusieurs syndromes drépanocytaires :

• Drépanocytose S/S

• Drépanocytose S/B

• Drépanocytose S/C

2-Physiopath- drépanocytose:

propriétés de l’hémoglobine modifiées (hémoglobinopathie qualitative):

Les globules rouges de personnes homozygotes, HbS/S, ne contiennent pratiquement que de l'HbS.

L’hémoglobine S a la propriété de se polymériser lorsqu'elle est désoxygénée, donnant lieu à la formation de fibres qui déforment le globule et lui donnent un aspect en faucille.

Des situations favorisante:

Stress

Hypoxie

inflammation

Froid

Déshydratation

Infection

•Diminution de la résistance mécanique et de l’élasticité des GR+++

Anémie hémolytique

Crise vaso-occlusive douloureuse

Endommagement des organes

3-Manifestations cliniques de la drépanocytose

• Elle évolue par 3 stades:

• De 0 à 5 ans : prédominance des complications infectieuses

• De 5 à 15 ans: prédominance des crises vaso occlusives

• Au-delà de 15 ans : survenu des complications dégénératives

3-Manifestations cliniques de la drépanocytose:

Les crises vaso-occlusives:La drépanocyose est une AHC qui évolue par poussées

entrecoupées de périodes de

• Calme asymptomatiques, en dehors des crises les patients ont un morphotype normale, le syndrome dysmorphique est plus marqué dans les formes composites ( S/B ainsi que la persistance de la rate)

Les crises « vaso-occlusives », sont causées par l’obstruction des capillaires par les cellules en “faucille” et se manifestent par des douleurs vives et brutales pouvant touché touts les parties du corps.

*Dos

* Thorax

* Extrémités

*Abdomen

*cerveau………

A-Syndrome pied-main ou dactylite:Ce syndrome concerne exclusivement l’enfant, avant l’âge de

deux ans.

Le(s) pied(s) et/ou les main(s) deviennent chauds, gonflés, et les mouvements sont douloureux.

Cela peut être la première manifestation de la maladie chez les jeunes enfants,

associée ou non à de la fièvre.

B-Suceptibilité aux infections:Due à la dysfonction splénique (asplénisme fonctionnel),

involution de la rate après 15 ans +++ (S/S)

Les personnes sont plus spécialement sensibles aux

pneumonies, à la grippe, mais aussi aux hépatites, aux méningites, aux infections

urinaires, aux septicémies et aux infections ostéo-articulaires

Bactéries: S pneumoniae, H inflruenzae type B, M pneumoniae,

Salmonella sp …

C-Manifestations grave de la drépanocytose:

a-Séquestration splénique aigue:

La séquestration aigue de la rate est une manifestation qui se retrouve surtout chez l’enfant.

Les manifestations de la séquestration splénique sont :

des douleurs abdominales ;

une augmentation très soudaine du volume de la rate

une pâleur marquée et, une aggravation de toutes les manifestations de l’anémie.

La séquestration splénique est brusque et importante. Elle peut mettre la vie en danger, surtout chez les enfants de moins de sept ans.

Si le malade ou son entourage pense reconnaître les signes d’une séquestration splénique, il est conseillé de conduire le malade en urgence à l’hôpital

Urgence transfusionnelle +++

b-Anémie aplastique:

Chute brutale de l’hémoglobine , non régénérative (absence de réticulocytose)

Les crises aplasiques se caractérisent par des manifestations telles que de la fièvre, des maux de tête (céphalées), des douleurs abdominales, une perte d’appétit ou des vomissements.

Ces manifestations sont transitoires.

Ces crises peuvent être liées à une infection par le parvovirus B19 ou à un manque en acide folique (vitamine B9) qui doit être prise régulièrement par les personnes drépanocytaires.

c-Le syndrome thoracique aigu:•C’est une complication grave et le malade et/ou son

entourage doivent en connaître les signes car ce syndrome doit être traité en urgence.

•Chez l’enfant il est souvent dû ou associé à une infection pulmonaire

•Ce syndrome se manifeste par une fièvre, une (dyspnée), une respiration rapide, une toux, et des douleurs dans la poitrine.

d-ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL:

Les manifestations sont très variables, et peuvent être transitoires (on parle alors d’accidents ischémiques transitoires ou AIT) :

pertes de sensibilité ou de force dans un bras, une jambe, la moitié du visage, paralysie d’un côté du corps ou d’un membre (hémiplégie), maux de tête (céphalées), difficultés soudaines à parler (aphasie), troubles de l’équilibre, convulsions, parfois coma.

Des maux de tête violents ou des difficultés d’apprentissage soudaines peuvent être des signes d’alerte.

D-Complications chroniques de la drépanocytose:

Les crises vaso occlusives qui surviennent à répétitions peuvent être à long terme à l’origine de complications dégénératives, qui peuvent mettre en jeux le pronostic vital ou fonctionnel de certains organes.

Atteinte cardiaque,

Rénale

dermatologique

HTAP

Retinopathie

Priapisme

Lithiase biliaire

Hépathopathies

Os (ostéonécrose de a tête fémorale, humérale…..)

4-Diagnostic biologique:• Le diagnostic est posé:Anémie : 7-9 g/dl normo chrome normocytaire regénérative

La microcytose est en faveur des formes composites (S/B)

Les leucocytes et les plaquettes sont normaux

Signes d’hémolyse biologique: bili indirecte,LDH

Frottis sanguin: drépanocytes +++

En analysant l’hémoglobine (électrophorèse)

Par des tests génétiques.

5-Traitement de la drépanocytose:

Il n’existe pas de traitement curatif de cette maladie génétique,

hormis une transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Traitement symptomatique:

Crise vaso-occlusive: Antalgiques (paracétamol, AINS, codéine, morphine)

HYDROXYCARBAMIDE: augmentation de synthèse de l’HB F (réduction de la survenue des CVO)

Anémie aiguë: Transfusion, acide folique

Infection: Antibiotiques

Prévention: Vaccination,

pénicilline quotidiennement (min 5 ans)

Échanges transfusionnelles (douleurs rebelles aux antalgiques)

Dépistage des hétérozygotes

5-Traitement de la drépanocytose:

Parallèlement au traitement médicamenteux, des mesures simples doivent être prises pour apaiser le malade en cas de crise :

repos au chaud

boire beaucoup pour bien s’hydrater

calme (l’entourage familial doit essayer autant que possible de maintenir une atmosphère calme autour du malade)

Eviction des vêtements trop serrés

Evictions des stations trop prolongées

Evictions des changements brusque de température (bain de mer)

Souvent, la mise en place d’une oxygénothérapie est proposée pendant l’hospitalisation

B-Les syndromes thalassémiques:

Définition:maladies héréditaires, autosomales récessives,

Due à une baisse de production de l’hémoglobine normale

Il en existe deux catégories en fonctions de la chaine de globine atteinte:

IL se caractérisent par la diminution ou l’absence de synthèse de l’une des chaines de globines normales aboutissant a une

Béta-thalassémie

Alpha-thalassémie

Terme grec : thálassa « mer », haîma « sang » liée aux populations atteintes réparties sur les pays côtiers

1/ß-thalassémie: (nous détailleront celle-ci car plus fréquente en Algérie):

• Selon que la production de chaîne ß de la globine est absente ou seulement réduite, on distingue:

La ß-thalassémie majeure (anémie de Cooley)

La ß-thalassémie intermédiaire

La ß-thalassémie mineure

1-1Physiopathologie: Les anomalies géniques induisent une diminution voir absence des synthèseDes chaines β de globine, alors que les chaine α sont normales, ces dernières en excès s’associent en tétramère 4 α instables qui précepte et s’oxyde dansles érythroblastes à l’origine de leur apoptose.

L’anémie est importante et les rares GR produits contienne de l’HB F qui a une affinité accrue pour l’oxygène

Une hyperproduction de l’EPO en réponse stimule l’erythropoise , le volume osseux occupé par l’hématopoise Augmente à l’origine de déformations Osseuses.

L’érythropoise inefficace est à l’origine d’une absorption accrue en fer les GR contenant de l’HB F sont détruite en permanence au niveau de

la rate qui se retrouve hypertrophiée la surcharge en fer s’installe.

1-2-Formes cliniques:

•La ß-thalassémie majeure:• Les premiers signes de ß-thalassémie majeure ne se révèlent

qu’après l’âge de 6 mois, car le sang du nouveau-né contient toujours de l’hémoglobine foetale HbF ( alpha2 / gamma2)

• Au delà de 6 mois les signes cliniques apparaissent, le tableau comporte:

Anémie hémolytique sévère : ictère,paleur, SPM

Hépatomégalie

Retard de développement staturo pondérale et pubertaire (hypogonadisme)

Syndrome dysmorphie d’installation progressive: facies asiatique, front large, écrasement de la base du nez, hypertélorisme oculaire, protrusion de la mâchoire et mauvaise implantation dentaire

Dépendance transfusionnelle +++

1-3-Complications secondaires due à une surcharge en fer:consécutive à l’hémolyse/transfusion continue

Anomalies endocrines et métaboliques

Hypogonadisme

Retard de croissance

Diabète

Hypothyroidisme

Insuffisance cardiaque (hémosidérose)

Lithiase biliaire

1-4-Diagnostic:Anémie profonde: 4-7g/dl, microcytaire hypochrome

régénérative

Frottis sanguin: poikylocytose: hématies en cibles , larmes,érythroblastose…..

Leucocytes et plaquettes normaux voir cytopénies si hypersplénisme

Fer sérique , ferritine: élevés

Electrophorèse de l’hémoglobine : hémoglobine F

Absence totale de synthèse de

chaines β

Absence partielle de synthèse de

chaines β

• La ß-thalassémie intermédiaire: Dans la bêta-thalassémie intermédiaire, les deux gènes bêta

sont altérés, mais ils permettent tout de même la fabrication d’hémoglobine en quantité réduite.

Les symptômes sont donc beaucoup moins importants que dans l’anémie de Cooley.

Anémie microcytaire hypochrome plus tardive ( 1-2 ans) moins profonde (>7.5 g/dl)

Ictère, splénomégalie

Anomalies osseuses (+/-)

Pas de retard de croissance

Transfusion ponctuelle +++

Les syndromes thalassémiques :

•La ß-thalassémie mineure: La bêta-thalassémie mineure est due à la mutation d’un seul des

deux gènes bêta.

cette forme n’a pas de conséquence puisque l’autre gène

est capable de compenser l’anomalie et de fabriquer suffisamment de chaînes bêta pour produire un taux d’hémoglobine normal ou proche de la normale.

Porteur sain (asymptomatique)

Pseudo poly globulie microcytaire +++

Les syndromes thalassémiques :• Traitement:

• 1-La ß-thalassémie majeure

o Transfusion sanguine: programme transfusionnel qui constitue à l’administration de concentrés de GR déleucocytés,phénotypéschaque 3 à 4 semaines a fin de maintenir un taux d’Hb sup à 9,5-10 g/dl

Greffe de moelle allogénique à partir d’un donneur compatible avant l’installation des complications de surcharge en fer

o Splénectomie : à partir de 5 ans en cas d’hypersplénisme et de majoration des besoins transfusionnelles.

o Acide folique: cp 5 mg en permanence

o Chélateur du fer: à fin de pallier contre l’hémochromatose viscérale,notament cardiaque et hépathique,plusieurs molécules sont utilisés: déferasirox, déferiprone et déféroxamine

Prévention des infections

Les syndromes thalassémiques :2/L’alpha-thalassémie est très répandue à travers le monde. Elle affecte surtout

les populations originaires d’Asie (Cambodge,Laos, Birmanie, Thaïlande notamment) dans ses formes intermédiaires ou graves, d’Afrique équatoriale, et du bassin méditerranéen dans ses formes mineures.

Sur le chromosome 16, 2 gènes codent pour les chaînes alpha de la globine

Les syndromes thalassémiques :

Genes αaltérés

Formes d’α thalassémie

1 Forme silencieuse

2 Forme mineur

3 Hémoglobinose H : forme intermediaire

4 Hydrops fœtale(mort in utero)

Formes cliniques:

III-Anomalies de la membrane

Nous détaillront l’anomalie la plus fréquente: sphérocytose héréditaire ou maladie de Minkowski Chauffard

1. Définition-physiopathologie:

La sphérocytose héréditaire (SH) ou maladie de Minkowski-Chauffard, est une anémie hémolytique constitutionnelle liée à la présence de GR de forme sphérique sur le frottis sanguin, et secondaire à une anomalie génétique d’une des protéines de la membrane du GR.

La maladie est la conséquence d'une anomalie quantitative ou/et qualitative de l'une des protéines membranaires impliquées dans l'attachement du cytosquelette à la membrane du GR.

Les protéines impliquées sont :

bande 3 ( 50 % des cas)

spectrine (30 % des cas)

plus rarement ankyrine ou protéine 4.2

dans 10 % des cas d'autres protéines sont impliquées.

2. Mode de transmission:Dans 75 % des cas : transmission autosomale dominante ,

portant sur l'un des gènes codant pour l'une des protéines citées ci-dessus.

Dans 25 % des cas : transmission autosomale récessive ou mutation de novo

3. Diagnostic:Il est facile : antécédents familiaux, signes cliniques évidents (pâleur,

ictère, splénomégalie), bilan d’hémolyse perturbé, sphérocytes sur frottis, et test EMA positif.

Il est plus délicat en l’absence d’antécédents familiaux, si les tests biologiques sont peu explicites, les sphérocytes sont absents, et le test EMA non réalisé

le test EMA:

• On mesure la fluorescence (cytométrie de flux) des GR après incubation avec l’éosine 5 ‘ – maléimide (EMA) : ce fluorochrome se fixe sur la lysine 430 de la protéine bande 3 , constamment diminuée dans la SH (soit perte directe soit perte indirecte par perte de membrand érythrocytaire lors du passage dans la rate).

Test de fragilité aux solutions hypotoniques:

L'hémolyse débute normalement quand les hématies sont en contact avec des solutions de 0,45-0,50% de NaCl, et elle est totale à 0,25-0,35%.

Dans la SH, l'hémolyse est plus précoce, apparaissant à 0,65%, et totale à 0,40%. L’hémolyse débute d’autant plus tôt (0,7 ou 0,75%) que le nombre de sphérocytes est plus élevé (= trainée d’hémolyse très précoce), et se rapproche de la courbe normale aux plus faibles tonicités (0,6 – 0, 5% de NaCl), en rapport avec un grand nombre de réticulocytes.

4. Clinique et traitement:

La clinique se résume à une triade d ’hémolyse plus ou moins marquée, parfois asymptomatique avec une splénomégalie constante qui est parfois le motif de diagnostic,

Parfois méconnue découverte dans le cadre d’une enquête familiale.

Le traitement consiste à une splénectomie notamment dans les formes symptomatiques mal tolérées, l’anémie se corrige, les sphérocytes persistent mais la durée de vie des GR devient normale

Ne pas omettre de vérifier une rate surnuméraire au moment de l’acte (intérêt d’avertir le chirurgien) et de faire une cholécystectomie en cas de lithiase vésiculaire

VI- Déficits enzymatiques

1-Déficit en glucose 6 phospho déshydrogénase (G6PD)

Le gène de la G6PD est localisé sur le chromosome Xq28.

Le glucose est le principal substrat métabolique des globules rouges, métabolisé par deux voies principales. La voie glycolytique produit de l'énergie, et présente une boucle produisant le 2,3,diphosphoglycérate nécessaire à réguler la fixation de l'oxygène sur l'hémoglobine.

La voie des hexoses monophosphates est étroitement associée au métabolisme du glutathion, mécanisme important de détoxification des agents oxydants (infections ou médicaments)

1-1 Physiopathologie:

Les GR déficitaires en G6PD sont exposés aux oxydants, perdent rapidement tout leur glutathion réduit.

L'hémoglobine est oxydée et se transforme en sulf- ou en met-hémoglobine, qui forme de petites masses insolubles collées à la membrane et appelées corps de Heinz, et quand les protéines membranaires sont oxydées, les globules rouges deviennent rigides.

Tous ces GR sont alors phagocytés par les macrophages du SRH, du foie et de la rate.

Une hémolyse extravasculaire aussi bien que intravasculaire peut survenir, donnant naissance à une hémoglobinémie et une hémoglobinurie

Quelques agents responsables de la crise aiguë hémolytique :•Divers médicaments accélèrent la production intracellulaire d’agents oxydants :

Plusieurs antipaludéens (quinine et dérivés)

Sulfamides et sulfones

Nombreux anti infectieux (sulfamides, quinolones,nitrofurantoïnes)

Divers composants comme: vitamine C, bleu de méthylène, analgésiques antipyrétiques, toxiques (naphtaline, nitrates…)

NB: selon le déficit enzymatique, certains médicaments être utilisés à doses contrôlées (aspirine, certains antipaludéens)

L'infection est un facteur très fréquent d'hémolyse (infections bactériennes ou virales, notamment l'hépatite virale).

Les fèves ne sont toxiques que pour quelques individus déficitaires, et principalement le variant méditerranéen.

1-2: signes cliniques et traitement:

Le tableau clinique typique est celui d’une crise d’hémolyse aigue intravasculaire, survenant au décours d’ingestion d’un agent oxydant.

Le traitement consiste à une transfusion associée à une supplémentation en acide folique et surtout l’éviction de l’agent causal

2-1 Déficit en Purivate Kinase (PK):

La transmission étant autosomale récessive, seuls les homozygotes (hommes et femmes) et les hétérozygotes pour 2 déficits différents sont atteints.

Les patients avec hémolyse sévère ont un ictère chronique et vont développer les complications cliniques des états hémolytiques chroniques (calculs biliaires, crises aplasiques transitoires liées au virus B19, déficit en acide folique, et plus rarement des ulcères cutanés).

La splénomégalie est fréquente mais pas constante

2.2 Physiopathologie: La Pyruvate Kinase convertit le Phosphoénol Pyruvate en lactate,

en générant de l'ATP.

Il existe quatre iso enzymes différentes, générées par l'utilisation de deux promoteurs alternatifs de deux gènes distincts (LR et M2), qui ont une expression variable dans les divers tissus:

L'isoforme LR est unique aux globules rouges, et remplace progressivement l'isoforme M2 trouvée dans les progéniteuresérythroïdes précoces.

Le gène de la PK de type M est localisé sur le chr.15 et de type R est localisé sur le chr. 1.

2.3 Traitement:

La splénectomie a un effet favorable en améliorant le degré de l'hémolyse et de l'anémie.

On évite de splénectomiser les petits enfants avant 5-7 ans pour éviter les risques infectieux secondaires.

Merci pour votre attention