LES ANTIPARASITAIRES - pharmatox.files.wordpress.com€¦ · Spectre nématocide étendu aux cestodes (et trématodes pour certains), adulticides et/ou larvicides, activité fortement

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En fonction de leur spectre d’activité :

i. Antiparasitaires externes : Insecticides et Acaricides ii. Macrolides endo-ectoparasiticides : endectocides

iii. Anthelminthiques (ou antiparasitaires internes) • Nématodicides : actifs sur les vers ronds • Plathelminthicides

• Ténicides : actifs sur les ténias • Trématodicides : actifs sur les douves

iv. Protisticides

LES ANTIPARASITAIRES

Rappel Classification

Helminthes = Parasites internes ("vers")

i. Némathelminthes ou nématodes = vers ronds

ii. Plathelminthes = vers plats

Cestodes : ténias

Trématodes : douves

Fasciola "grande douve"

Dicrocoelium "petite douve"

LES ANTIPARASITAIRES

Rappel Classification des helminthes

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LES NEMATODICIDES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

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Nématodes

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Médiateurs du SN

Acétylcholine

GABA

Glutamates (formes ionisées de l'acide glutamique)

Métabolisme énergétique

Fumarate réductase

(= succinate-déshydrogénase)

Nématodes

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Particularités :

Microtubules

Particularités :

Nématodes

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Les microtubules sont des polymères de tubuline constituant majeur du cytosquelette et exosquelette

Système Neuromusculaire Des Nématodes

Partie Contractile

Sac Cellulaire Non Contractile

Cellule Myo- Épithéliale

Cuticule

Hypoderme

Cordon Nerveux

Axone

Jonction Neuro-musculaire

Motoneurone Cholinergique (Excitateur) Motoneurone Gaba-ergique (Inhibiteur) Motoneurone Glutamate-dép (Inhibiteur)

Bras

Métabolisme Énergétique

Membrane Externe

Espace Inter-

Membranaire

Membrane Interne

Malate

Fumarate Succinate

Nadh + H+ Nad+

Fr

Rq

Mitochondrie

Rq : Rhodoquinone

Fr : Fumarate Réductase

Glucose

Malate

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Fumarate reductase is the enzyme that converts fumarate to succinate, and is important in metabolism as a part of anaerobic respiration

NEMATODICIDES DERIVES DU BENZIMIDAZOLE

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

Composés organiques artificiels

Structure homogène = condensatrion d’un noyau benzène

et d’un noyau imidazole diversement substitués

Spectre nématocide étendu aux cestodes (et trématodes

pour certains), adulticides et/ou larvicides,

activité fortement liée au devenir dans l’organisme

Toxicité aiguë faible

Définition

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Historique - Importance

Découverte dans les années 50

Thiabendazole antifongique doué de propriétés anthelminthiques

Mébendazole fait partie des 200 molécules indispensables (OMS) dans traitement de l’hydatidose

Large utilisation chez l’animal

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INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique et classification 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques


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1.1. Structure chimique et classification

Les benzimidazoles sont des composés artificiels dérivés du noyau benzimidazole qui possèdent en majorité une chaîne carbamate

Leur chef de file historique : le thiabendazole, est pratiquement abandonné

Plusieurs dérivés :

le fenbendazole, le cambendazole, l’oxibendazole, le flubendazole, l’oxfendazole, le mébendazole et l’albendazole.


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Noyau benzimidazole

(fusion of benzene and imidazole)



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15


N H

N

S

N

Thiabendazole


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R1 = Thiazole


NH C OCH3

R2

O

Mébendazole, Flubendazole, Fenbendazole

Oxibendazole, Oxfendazole, Albendazole


Benzimidazole-carbamates

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N H

N


On rattache à ces composés les pro-benzimidazoles, qui sont des pro-drogues sans cycle benzimidazole, totalement dépourvus d’action antiparasitaire

mais qui donnent naissance à des molécules actives :

Le fébantel activé en fenbendazole et oxfendazole

Le thiophanate d’éthyle activé en lobendazole

Le nétobimin activé en albendazole


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C

S

N H

H N

S

C H N

O

C OC2H5

N H

C OC2H5

O

Thiophanate d'éthyle, Fébantel++, Nétobimin++

1.1. Structure chimique des pro-benzimidazoles


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Les benzimidazoles sont généralement non hydrosolubles et faiblement liposolubles

Suspensions per os, aliments médicamenteux !

Le thiabendazole est relativement liposoluble

1.2. Propriétés physico-chimique


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INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques


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RESORPTION

Habituellement faiblement et lentement résorbés par voie orale (Fenbendazole)

Résorption digestive plus élevée chez les ruminants que chez les carnivores S’explique par une dissolution progressive dans le

rumen associée à un transit plus lent Oxfendazole et Albendazole sont résorbés plus

rapidement.

Conditionnée par leur solubilité et leur stabilité

2.1. Pharmacocinétique


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RESORPTION

Les pro-benzimidazoles sont bien résorbés

Pic de concentration plasmatique du fébantel en 12 à 24 h.

Conditionnée par leur solubilité et leur stabilité



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DISTRIBUTION

Quand ils sont résorbés, ils diffusent assez largement dans l’organisme, notamment dans les poumons et franchissent la barrière placentaire



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Ils subissent des oxydations, notamment des sulfoxydations des composés soufrés tels que :

Fenbendazole ou albendazole convertis respectivement en fenbendazole-sulfoxyde et albendazole-sulfoxyde (actifs)



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La liaison amide des carbamates est généralement hydrolysée.

Ces réactions sont complétées de glucurono- et sulfoconjugaisons.

BIOTRANSFORMATIONS

Les pro-drogues sont activées par cyclisation

fébantel fenbendazole puis par oxydation en oxfendazole,

le thiophanate d’éthyle lobendazole

nétobimin albendazole.

La fonction nitrée du nétobimin est préalablement réduite dans le rumen en amine primaire aromatique qui intervient ensuite dans le processus de cyclisation.



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BIOTRANSFORMATIONS

ELIMINATION

Ils s’éliminent à la fois par voie urinaire et biliaire sous forme de dérivés conjugués

La majeure partie de la fraction non résorbée est éliminée inchangée dans les fèces.

Ils subissent à la fois un cycle gastro-entérique (sécrétion dans l’abomasum) important et un cycle entéro-hépatique

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ELIMINATION

½ vies d’élimination chez les ruminants sont assez longues, de l’ordre de 2 à 3 jours.

Elimination relativement faible par le lait

Temps d’attente pour les formes galéniques d’action immédiate nuls pour plusieurs d’entre-eux (fenbendazole, oxfendazole, fébantel).

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Pénétration dans le nématode par voie orale

Les deux mécanismes majeurs sont :

i. une interférence avec la fonction microtubulaire

ii. un blocage du métabolisme énergétique de la cellule par une inhibition de la fumarate-réductase mitochondriale, spécifique aux helminthes.

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2.2. Activité antiparasitaire


Mécanisme d'action

par fixation irréversible sur la tubuline, ce qui provoque un blocage de la polymérisation de la tubuline et même une dépolymérisation

microtubules des cellules adsorbantes TD et tégumentaires cytosquelette

par fixation sur la tubuline gêne de la capture du glucose

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Mécanisme d'action (1)

i. Interférence avec la fonction microtubulaire

Résistances chromosomiques par modification de la tubuline

Résistances croissantes aux antiparasitaires !

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i. Interférence avec la fonction microtubulaire

membrane externe

espace intermédiaire

membrane interne

glucose

malate malate

fumarate succinate

NADH + H+ NAD+

Thiabendazole

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Mitochondrie

Fr

Rq

Rq : Rhodoquinone

Fr : Fumarate Réductase

ii. Blocage du métabolisme énergétique de la cellule


Les benzimidazoles possèdent un spectre d’activité nématodicide assez large : nématodes digestifs et respiratoires

Adulticide, larvicide, ovicide

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Spectre antiparasitaire interne

Particularités

Albendazole : également cestodicide : douvicide

(grande et petite douve) - douve adulte seulement !

Oxfendazole, flubendazole, mébendazole : également

cestodicides (Ténias, Dipylidium, Moniezia)

Thiabendazole : également antifongique et antibactérien 34




+++ +++ +++ (+) (+)

Némathelminthes Plathelminthes

Cestodes Trématodes Nématodes

digestifs Dirofilaria

immitis Ascaris

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Tolérance générale très bonne

Toxicité aiguë des benzimidazoles très faible

indice thérapeutique compris entre 20 et 30…

Ils sont tous inscrits au tableau C des substances vénéneuses

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2.3. Effets indésirables ou toxiques pour l'animal


Potentialité embryotoxique et tératogène de certains composés

Reconnues chez le mouton au départ pour le

cambendazole et parbendazole

C’est le cas aussi de l’oxfendazole et de l’albendazole

Cambendazole et parbendazole

(retirés du marché)

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Cette potentialité tératogène est due essentiellement à des métabolites

Pourrait s’expliquer par une atteinte des microtubules des cellules de l’hôte lors de la formation du fuseau mitotique

C’est la raison de l’interdiction d’emploi de l’albendazole chez la vache laitière.

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LMRs : Note de service N° 742/200 (et avenants) du Directeur Général Services Vétérinaires Tunisie

Albendazole

Albendazole oxyde bovin, ovin lait 100

Flubendazole VOLAILLES

muscle-foie 50-400

œufs

de consommation 400

Fenbendazole bovins lait 10

µg/kg ou ppb

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Résidus et temps d'attente


Temps d'attente brefs en raison de l’élimination rapide de l’organisme de ces substances

lait : 2-4 traites

viande : 8-15 jours

sauf formes longue action :

16 semaines

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Résidus et temps d'attente


INTRODUCTION

1. PHARMACIE CHIMIQUE 1.1. Structure chimique 1.2. Propriétés physiques et chimiques 2. PHARMACOLOGIE 2.1. Pharmacocinétique 2.2. Activité antiparasitaire 2.3. Effets indésirables ou toxiques 2.4. Résidus dangereux pour le consommateur 3. THERAPEUTIQUE 3.1. Indications et contre-indications 3.2. Formes pharmaceutiques


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Indications

Traitement/prévention des nématodoses

Ruminants :

Strongles digestifs

Strongles respiratoires

Chien : Ascaris, trichures, trichostrongylus

Cheval : Ascaris, oxyures

Volaille : Heterakis, Capillaria 42

3.1. Indications et contre-indications


L’albendazole et sa prodrogue : le nétobimin, sont indiqués dans la prévention et le traitement de la douve

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Indications particulières

3.1. Indications et contre-indications


Formes d'action brève ("classiques")

Suspensions buvables

Prémélanges médicamenteux

Pâtes orales (porcs, volaille)

Comprimés (petits ruminants, carnivores)

Formes à libération prolongée

Diffuseur intraruminal

Oxfendazole, Albendazole

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Formes orales

3.2. Formes pharmaceutiques


Repidose® (oxfendazole)

1 Bolus = 5 comprimés

Un manchon en plastique

protège le bolus

Une ouverture laisse passer le jus ruménal qui délite 1 comprimé tous les 21 jours

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3.2. Formes pharmaceutiques


Albendazole

Spécialités pharmaceutiques (1)

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Fenbendazole


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Inconvénients

Avantages

Efficacité Spectre assez large

(nématodes) 1 seule prise

Bonne tolérance

Résistances Efficacité réduite sur

cestodes

Avantages/Inconvénients

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A

I


Documents

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