Les facteurs de gravite secondaires : Quand, sur quels criteres et comment modifie-t-on le traitement ?

M~dec ine et Ma lad ies ln fect ieuses - - 1990 - - spec ia l A o a t - Sep te rnbre - - 370 ~ 375

LES FACTEURS DE GRAVITE SECONDAIRES : QUAND, SUR QUELS CRITERES ET COMMENT

MODIFIE-T-ON LE TRAITEMENT ?*

M . D E N I S " e t J . P . B E D O S " "

Malgr& les effors de prophylaxie pr~coce chez les s~ropositifs au VIH, la pneumocystose pulmonaire vient encore trop souvent r~v~ler le SIDA (1, 2). La mortalit~ des formes graves reste 61ev~e ; certains ~l~ments cliniques ou paracliniques permettent de les cerner d'embl~e (3, 4, 5, 6). La prise en charge de ces pneumocystoses hypox~miantes rel&ve d'un empirisme forc6, li~ ~ la nature r~cente de la maladie, aux particularit&s du terrain, aux modifications rapides des possibilit~s th~rapeutiques en usage, aux difficult&s d'~valuation de ces situations complexes r&sultant d'une association de m~canismes real analys~s : la pneumocystose elle-m~me, la r~action l~sionnelle chez l'h6te (avec ses m~canismes d'a- gression-r~paration), les associations pathog~nes, en particulier au cytom~galovirus.

Le pronostic vital est en jeu, limitant parfois une approche m~thodologique trop rigoureuse (comme l'utilisation de placebo par exemple). Lorsque de sur- croR, apr~s la raise en route d'un traitement initial suppos~ efficace, l'~volution se fair vers rabsence d'am~lioration, rattitude pratique est encore plus mal d~finie.

Nous tenterons de d~crire successivement : des causes d'aggravations situ~es comme annexes ~ la pneumopathie elle-m~me, mais qui posent un pro- bl~me de diagnostic diff(~rentiel et de th&rapeutique sp~cifique ; la date optimale de r~valuation en leur absence, les moyens et les buts de celle-ci sous l'angle du degr& d'aggravation symptomatique ; des causes qui ont pu en ~tre individualis~es ; enfin de rattitude th&rapeutique qui pourrait en d~river ; ces propositions seront bas~es, pour une grande part, sur rexp~rience des centres choisis comme r~f~-

* Rapport pr~sent~ Iors de la premiere Conference de Consensus en th~rapeutique anti-infectieuse tenue 8 Paris le 11 mai 1990. ** Centre de Pneurnologie et de r~animation respiratoire, H6pital Tenon, 4 rue de la Chine, F-75970 Paris cedex 20. *** Clinique de R~animation des Maladies infectieuses, H6pital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard, 75018 Pads.

rents par le comit& d'organisation de cette conference, en regard de la limitation des donn~es pr6- cises de la litt~rature ~ ce sujet.

C e r t a i n e s c i r c o n s t a n c e s d ' a g g r a v a t i o n d o i v e n t , e n e f f e t , ~ t r e d ' e m b l ~ e s i t u ~ e s ~ p a r t

La d~compensation respiratoire peut ~.tre pr~cipit~e au cours de la d~marche diagnostique elle-m~.me (7):

- qu'il s'agisse de rexpectoration induite chez cer- rains patients porteurs d'un sarcome de Kaposi pulmonaire avec ~panchements pleuraux (8) ; - q u ' i l s'agisse du lavage bronchiolo-alv~olaire (LBA). Cependant, on reconnaTt en g~nb.ral l'absence de valeur pronostique d~favorable du recours ~ la ventilation assist~e dans cette circonstance, s'il s'agit du LBA initial (5, 9, 10).

D'autres causes sont plus rares mais m~ritent d'~.tre recherch~es : - un pneumothorax, parfois bilateral, ou partiel n~anmoins compressif quel que soit le mode de ventilation (4) ; - une d~faillance cardiaque droite parfois favoris~e par la ventilation en pression positive continue au masque (CPAP) (7); - une d~faillance cardiaque gauche favoris~e ou non par une cardiopathie sous-jacente (11); - le retentissement ventilatoire d'une hypovol~mie ou d'une hyperhydratation (7), par exc~s de remplis- sage, ou insuffisance r~nale par exemple toxique (12); - l'~volution associ~e d'un Kaposi asphyxiant, circonstance o0 faire la part des choses rel~ve d'une extra.me difficult~ ; - r a s s o c i a t i o n d'un oed~me l~sionnel septique d'origine bact~rienne, o0 ron retiendra la valeur des donn~es microbiologiques, le profil h6modynamique des deux affections paraissant proche ; - un trouble neurologique quelle qu'en soit la cause (toxoplasmose, enc~phalopathie virale, iatrog~ne)

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majorant rhyperventilation alv~olaire efficace ou ob~rant la compliance t~ la th~rapeutique (CPAP par exemple) ; - une hypoglyc~mie sous pentamidine (12) ; - une r~action pulmonaire immuno-allergique t~ ras- sociation Trimethoprime-Sulfamethoxazole (TMP - SMZ) restant l'exception (13).

L'ensemble pouvant survenir t~ n'importe quel too- ment de r~volution.

Concernant la pneumocystose elle-m~me, la date de r~valuation nous paralt ~tre de 7 + 2 jours

- En dehors de quelques formes suraigu~s oed~- mateuses d~crites par certains. - Et confonn~ment aux d~lais d'am~lioration obser- vables au cours de formes moins s~v~res (7, 14). - En sachant qu'une variabilit~ peut r~sulter du choix th~rapeutique initial : d~lai plus court pour ras- sociation primaquine-clindamycine (14), plus long en cas d'utilisation de la pentamidine (12). - Conform~ment ~galement aux d~lais de mise sous ventilation contrOl~e des patients se r~v~lant ult~rieurement t~ ~volution d~favorable (4, 9).

A titre d'exemple : sur 35 malades t~ Claude Bernard trait~s sans corticoth~rapie, la valeur discriminante d'un index int~grant des donn~es clinlques et paracliniques ~tait excellente au cinqui~me jour (15).

A cette date, les crit/~res d'~valuation d'une aggravation sont relativement homog/~nes

• Qu'il s'agisse de crit&res cliniques : -Intol~rance du sewage d'oxyg~noth~rapie au .masque. - Echec ou d~.pendance de la CPAP. - Epuisement ventilatoire avec recours a la ventilation assist~e.

• Qu'il s'agisse de crit~res radiologiques : - Bien qu'une aggravation initiale soit frbquente chez des patients bvoluant favorablement sans modification th~rapeutique, ils viennent appuyer les autres donn~es paracliniques.

• Qu'il s'agisse de crit~.res gazorn~triques : - Aggravation ou stagnation des PaO2 par rapport a u premier jour, mesur~es t~ rair ambiant (16), ou non corrigbes par la CPAP (15), ou mesur~es en FiO2 sous ventilation, imposant par I~ m~.me la monroe des pressions positives expiratoires (9). - Voire rapparition d'une hypercapnie en rabsence de bronchospasme.

• Q u ' i l s ' a g i s s e de crit~res biologiques : - Comme l'absence d'am~lioration du taux des lactico-d~shydrog~nases (LDH) s~riques, voire son

~l~vation (4, 10, 17); m~me s'il existe des formes s~v~res t~ LDH normales.

DONNEES AUTOPSIQUES

L'~valuation t~ ce stade, en rue de modifications th~rapeutiques suppos~es, est orient~e par la con- naissance r~trospective des causes de d~c~s re- trouv~es t~ rautopsie (18, 19). II s'agit essentielle- ment : - de l'infection t~ Pneurnocys t i s carinii persis- tante ; - d'une co-infection t~ Cytom~galovirus (peut-~tre plus encore sous st~ro'fdes) ; - de l'~volution fibrosante de l~sions asp~cifiques comparables au syndrome de d~tresse respiratoire aigut! de l'adulte (SDRA) : membranes hyalines, fibrogen~se, collag~nogen~se. La date d'apparition de celles-ci ~tant souvent pr~.coce comme le prouve l'~tude des biopsies chirurgicales, et de biopsies transbronchiques t~ vis~e diagnostique initiale ; - de complications infectieuses le plus souvent bact~riennes, voire fungiques dans des s~ries anglosaxonnes (19).

Ces divers ~l~.ments pouvant bien entendu ~.tre isol~s ou associ~s, la participation fibrosante res- rant constante en cas de d~c~s.

LES METHODES D'EVALUATION PROPOSEES

M~thodes peu invasives

EUes s'appliquent en g~n~ral ~ rester peu invasives :.

- Soit par LBA non endoscopique (20, 21) ; - Plut0t par LBA per-endoscopique Iorsqu'il est possible (22), qui ajoute des donn~es macroscopi- ques non n~gligeables et permet des pr~l~vements t~ vis~e bact~riologique orient,s.

Citons simplement ici les r~serves : de la qualit~ technique de rexamen, en particulier la proportion de liquide recueilli, du choix du territoire par rapport

des donn~es soit radiologiques, soit scanno- graphiques, soit du territoire du LBA initial.

a) L'examen macroscopique dolt rapporter deux donn~es : rexistence ou non d'une suppuration endobronchique ; celle de l~sions de Kaposi asso- cites. Plus rarement, des ~l~ments en faveur d'une atteinte fungique ou granulomateuse ~.voquant une mycobact~.riose. II faut noter ici l 'importance de rexp~rience de l'endoscopiste.

b) Le brossage bronchique prot~g~ dolt, pour nous, ~.tre syst~matique si l'h~mostase le permet,

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au mieux accompagn~ du comptage des colonies pour chaque germe ~ventuellement present.

c) Les produits de fibro-aspiration sont conserves pour culture de mycobact~ries et champignons (4).

d) Des biopsies bronchiques ne sont d'int~r~t qu'en cas de l~sions d'allure sI~cifique.

e) Les biopsies transbronchiques restent ~ ~valuer dans cette indication en fonction de leur risque de pneumothorax. La discussion reste ouverte sur le degr6 de fibrose qu'elles permettraient de mesurer (23).

f) Finalement, le LBA reste l'~l~ment de r~f~rence :

- Compte total et formule cellulaire sont rb.alis~s (24). II n'y a aucun travail d'apprb.ciation itb.rative du taux de polynucl(~.aires neutrophiles dans r~volution. De plus, le r61e propre des polynucl~aires comme agent unique fibrosant est largement discut~ (25, 26, 28), les st~ro'~des dans le sens d'une dimi- nution ; une co-infection bact6rienne dans le sens d'une majoration, en alt~rent rinterpr6tabilit~. - On recherche une atteinte histologique sp~cifique (inclusions virales) du CMV, associ~e ~ une immunofluorescence directe e t /ou culture rapide apr~s centrifugation, e t /ou culture standardis~e avec recherche d'effet cytopathog~ne.

g) L'~tude parasitologique r~v~le la presence ou l'absence (rare ~ ce d~lai) des Pneumocystis. Aucun instrument d'~tude s~quentielle : disparition du parasite, (~tude semi-quantitative, ~tude des colorants vitaux (acridine-orange) n'ayant montr~ sa valeur pronostique (23, 27, 28). Elle sera compl~t~e par la recherche de toxoplasmose sensibilis~e par l'immunofluorescence.

h) Les autres index pronostiques possibles sont du domaine de la recherche: marqueurs du SDRA, procollag~ne III (26, 29).

La biopsie chirurgicale ~ thorax ouvert

La place de la biopsie chirurgicale ~ thorax ouvert nous parait restreinte (18, 30) :

a) Elle n'apporte g(m(~ralement pas d'61~ment diagnostique positif suppli~mentaire. b) Ni d'~Ib.ment pronostique, y compris l'~valuation du degrb, et de l'~volutivit~ de la fibrose, sans doute en raison de l'h~t6rog6n~it~ des territoires pulmonaires. c) Son int~r~t majeur r6sulterait d'une r~elle d6fi- nition de l'atteinte ~ CMV associ~e, mais ~ ce titre nous ne savons pas si le d~lai retenu est de quelque validitY, l'efflorescence d'une cytom~galovirose pouvant intervenir en th~orie ;~ tout moment.

d) Ses complications sont loin d'etre n~gligeables : risque imm6diat Ii6 h l'hypoxie, aux troubles d'h~mostase, ~ la neutrop~nie fr~quente. e) Par contre, elle nous semble l~gitimement ac- compagner un geste d'accollement pleural en cas de pneumothorax r~sistant au drainage mb.dlcal, ou r~cidivant, voire bilateral, situation flnalement non exceptionnelle.

LES MODIFICATIONS THERAPEUTIQUES PROPOSEES RESULTENT DE CES

DIVERS ELEMENTS

Concernant le traitement antiparasitaire

- II faut le poursuiwe, m~me en cas de LBA n~gatif, ce qui est rare. - Aucun argument formel ne permet d'imposer une association au TMP-SMZ s'il est choisi primi- tivement (31) (sous r~.serve d'un ~ventuel dosage pour en ajuster la posologie). Uadjonction de pentamidine n'a pas d~montr~ plus d'efficacit~ ; celle-ci est identique en monoth6rapie si ie relais est motiv(~ par une intolerance et non un ~chec suppos~ (2, 9, 12, 32). - S i , cependant, cette attitude est choisie, les donn~es pharmacocin~tiques imposent un chevau- chement th6rapeutique par voie veineuse d'au moins cinq jours (33). - II n'y a aucune donn~e sur l'efficacit~ de radmi- nistration en a~rosol dans les formes sb.v~res, ou sous ventilation assist6e. - L'~flornithine (DFMO) n'a pas fair robjet d'~tudes contr61~es. Les r6sultats dans une cohorte de 234 patients en situation d'b.chec ou d'intol~rance initial(e), ventil~s ou non sont cependant plut6t fa- vorables en relais ou association. En cas de traitement durant plus de 14 jours le taux de survie est de 37 % pour les patients ventil~s et 78 % pour les non ventil6s. Thrombop~nie et leucop6nie sont fr(~- quentes et r~versibles ~ l'arr~t du traitement (34). - Le trim6threxate a montr6 chez 59 patients dont 16 consid(~r(~s en (~chec ou intol~rance ;~ un traitement de premi/~re intention (dont 3 ventil~s), 69 % de r~ponse favorable (cependant, un seul des patients ventil~s a surv~cu). Sa toxicit~ h6matologi- que doit ~tre pr~venue par racide folinique ~ forte dose (35). -L'association primaquine-clindamycine (14) a donn6 de bons rb.sultats, avec une rb.ponse th6ra- peutique pr~coce pour un groupe de patients de

gravit~ interm~diaire.

Concernant le traitement anti-CMV

La question de choix de la mol(~cule ne peut, rheure actuelle, ~tre r~solue. Parmi un collectif r~cent de Claude Bemard de 47 patients avec une probable pneumopathie ~ CMV 64 % ont eu une

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r~ponse clinique favorable sous Cymevan®. Aucune ~tude comparable d'efficacit~ du Foscarnet@ darts cette indication n'est disponible. Le crit~re de contre-indication relative h~matologique pour le premier, r~nal pour le second doit ~tre pris en compte (36).

Surtout, les indications th~rapeutiques restent obs- cures. II ne saurait y avoir de place ici pour une discussion qui pourrait, t~ elle seule, faire l'objet d'une autre conference de consensus (37). Pour la plupart des auteurs, la presence de CMV au cours d'une pneumocystose est de mauvais pronostic. Stover (38) observe un taux de mortalit~ de 92 % en cas d'association contre 14 % en son absence. C'est l'inverse dans le travail de Brodie (39). Le diagnostic de pneumopathie/t CMV parait souvent sous-estim~ du vivant du malade : d a n s la s~rie autopsique de Nash (40), il est pr6sent 15 fois sur 17, deux fois le diagnostic avait ~tb. port~ avant le dC~@s. A l'inverse, ~ Claude Bernard, 50 % des malades indemnes d'atteinte histologique ont une immunofluorescence positive du LBA. Uutilisation des st~ro'fdes pourrait ~galement favoriser son efflorescence (41).

Nous proposons rattitude empirique suivante :

- En rabsence de tout stigmate : abstention. - En presence de signes histologiques au LBA, d'une Iocalisation extrapulmonaire (oeil, tube diges- tif), d'une immunofluorescence positive (ou culture rapide) alors qu'elle ne l'~tait pas sur le premier LBA : un traitement formel. - Dans les autres cas, l'attitude est moins tran- ch~e, nos prb.f(~rences allant t~ des indications larges (de type IF en culture rapide paraissant intense) compte tenu du pronostic t~ ce stade.

Concernant le traitement antifibrosant :

- Se pose encore la question des st~ro'fdes trait~s par un autre intervenant.

- En ce qui nous concerne : • L'adjonction de st~ro'fdes, s'il n'en a pas ~t6 administr~ initialement, nous parait indiquC3e. I1 peut s'agir, en outre, du cas o2 le patient est secondairernent adress~ en USI pour aggravation apr~s une semaine environ de traitement anti- pneumocystaire isol~. • La poursuite d'une dose moyenne de 1 mg/kg/j de m~thylprednisolone est possible apr~s bolus initiaux. • La r~introduction de fortes doses en bolus en cas de corticoth~rapie initiale paraissant r~serv~e aux formes d~sesp~r~es : PaO2 menagant le pronost ic vital imm~diat, appar i t ion d'une hypercapnie de cause parenchymateuse, n~cessit~ de ventilation prolongb.e en oxyg~ne pur dont on conna~t l'effet d~l~t~re intrinst~que.

U n t r a i t e m e n t a n t i b a c t ~ r i e n :

- Nous parait devoir ~.tre institu~ de mani~re assez large et particuli~rement (19):

- en cas d'h~moculture(s) positive(s), celles-ci devant ~.tre r~alis~es de mani~re systb.matique SOus st~ro'fdes, surtout si la temperature est > t~ 38 ° ; - en cas de brossage prot~g~ positif ; - en cas de fi~vre inexpliqu~e, m~me si une allergie est suspect~e ; - en cas de suppuration endobronchique macroscopique, m~.me si le brossage prot~g~ est n(~gatif, consid~rant en outre le TMP-SMZ comme une anti- bioth~rapie pr~alable devant modifier l'interpr~tation quantitative du brossage ; - o u bien selon les critt~res d'interpr~tation bact~riologiques du LBA accessibles t~ certaines ~quipes (42) ; - en cas d'h~modynamique instable.

U doit prendre en compte la neutrop~nie ~ventuelle fr~quente et l'~col0gie bact~rienne de l'unit~ concer- n~e.

II existe ~galement des arguments indirects pour l'a~ministration d'anti-herp~tiques en cas de cortlcoth&rapie associ4e : soit cliniques chez des patients moins s~v&res, soit autopsiques (9, 19).

D'autres situations n'ont pas pu ~tre envisag~es de fa~on extensive ici

Uattitude de r~valuation et de modification th~rapeutique paraissant identique t~ proposer devant une r~aggravation ou une stagnation gazom~trique, suc@dant ~ventuellement t~ une r~ponse initiale favorable sous st~ro'ides, vers le quinzi~me jour.

Enfin, concernant la poursuite des soins intensifs, nous devons signaler des cas sporadiques d'~volution tardive favorable avec sewage, sortie d'USI et retour au domicile au prix de s~quelles respiratoires souvent importantes.

C O N C L U S I O N

La difficult~ du sujet aborda et l'absence inharente celle-ci de donn@es formelles dans une litt6rature pour tant abondante , nous ont cer ta inement conduits a des propositions subjectives critiquables issues d'attitudes pragmatiques quotidiennes, fai- sant tout l'int~r4t du d6bat de consensus. U y aurait sans doute tout ~ gagner, si les moyens mat4riels et humains s'en trouvaient disponibles, ~ renforcer la cooperation des ~quipes de plus en plus nom- breuses confront4es a c e type de patients dans l'6valuation ult~rieure des r6sultats de la d~marche propos@e.

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Bien e n t e n d u , n o u s n e s a u r i o n s t r o p ins i s te r sur u n e d ~ m a r c h e p r e v e n t i v e p r o p h y l a c t i q u e du r i sque d e p n e u m o c y s t o s e c h e z les p a t i e n t s s~roposi t i f s , e t

sur la p r i s e en c o m p t e d e ce t t e h y p o t h ~ s e d a n s la strat~.gie d i agnos t ique d e rou te p n e u m o p a t h i e inter- stitielle subalgug f~brile inexpl iqu6e.

B I B L I O G R A P H I E

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Les facteurs de gravite secondaires : Quand, sur quels criteres et comment modifie-t-on le traitement ?