Vol. 65, n° 6, 2004 CONGRÈS REIMS SFE 21, 29 septembre – 2 octobre 2004

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centres de notre étude. Un total de 54 familles avec2 patients, huit avec 3 et deux avec 4 membres affectés.Un rapport familial direct (père, mère, fratrie) était laprésentation la plus fréquente (75 %), et lorsque aumoins deux générations étaient présentes, la moyenned’âge au diagnostic était significativement inférieureà la deuxième génération (50,3 ± 15 vs 29,7 ± 10,6,P < 0,001). Les caractéristiques biologiques des AHFIsont également été comparées à une série d’adénomeshypophysaires sporadiques.

L’âge moyen au diagnostic était de 38 ± 16 ans. Pen-dant un suivi de10 ± 8 ans nous n’avons pas observédes éléments suggérant une NEM-1 ou CNC. Le séquen-çage du gène MEN-1 chez au moins un membre de cha-que famille a permis d’exclure une association à la MEN-1, et le séquençage du gène PPRKA1α et le complexe deCarney était normal chez tous les sujets testés (n = 14).Nous suggérons, sur la base des données cliniques, épi-démiologiques et génétiques que les AHFIs représententune nouvelle entité. L’étiologie reste à ce jour inconnue.

Symposia : Thérapie du diabète sucré de type 1

ANALYSE DU CONTRÔLE DU DÉVELOPPEMENT DU PANCRÉAS : UNE BASE POUR LA THÉRAPIE CELLULAIRE DU DIABÈTE DE TYPE 1

B. Duvillié, R. ScharfmannINSERM E363, Faculté Necker, Paris.

Notre objectif global est de progresser dans la caracté-risation des cellules souches du pancréas et dans la dé-finition des facteurs qui contrôlent leur développementen cellules bêta pancréatiques, les cellules qui produi-sent de l’insuline. Cette problématique est importantepour 2 raisons : 1) sur un plan fondamental, pour mieuxcomprendre le développement des cellules souches d’unorgane complexe ; 2) parce qu’il est crucial de mieuxcomprendre le développement des cellules souches dupancréas si l’on veut mettre au point chez l’Homme denouveaux traitements, comme la thérapie cellulaire dudiabète de type 1.Il est établi que les cellules bêta du pancréas se dévelop-pent à partir de cellules souches d’origine endodermale.

Ce développement est contrôlé de manière précise pardes signaux dérivant de structures mésodermales adja-centes. Nous avons récemment mis au point un modèleexpérimental in vitro, basé sur la mise en culture d’épi-thélium pancréatique embryonnaire. Nous avons dé-montré que ce système mime le développement descellules souches pancréatiques en cellules endocrines etqu’il pouvait être utilisé pour caractériser des facteursqui contrôlent le développement de ces cellules sou-ches. Nous utilisons ce modèle expérimental simple pourprogresser dans la caractérisation des cellules souchesdu pancréas et disséquer les mécanismes qui contrôlentleur développement en cellules bêta. Les résultats detelles études seront illustrés.

LES GREFFES D’ÎLOTS

P.Y. BenhamouCHU de Grenoble.

Le remplacement de la fonction beta pancréatique dé-faillante par une transplantation d’îlots pancréatiques faitdésormais partie des options thérapeutiques à dispositiondu clinicien. En effet, d’une part, l’efficacité de cette pro-cédure a été rapportée par certaines équipes avec un tauxd’insulino-indépendance dépassant 80 % à un an, semaintenant à plus de 50 % à trois ans. D’autre part, lareproductibilité de cette procédure mise dans les mainsd’autres équipes est certes imparfaite, mais liée essentiel-lement à l’expérience du laboratoire de préparation desîlots. Les questions demeurent néanmoins multiples : 1) Àqui faut-il proposer une transplantation d’îlots ? Le pa-

tient diabétique de type 1 présentant des hypoglycémiessévères invalidantes par leur fréquence et leur retentisse-ment sur la qualité de vie est généralement considérécomme la principale indication actuelle. Cela supposeune définition la plus précise possible, tant quantitativeque qualitative, de la sévérité de ces hypoglycémies. Cer-taines échelles ont été récemment proposées, mais nesont pas encore consensuelles. Des algorithmes thérapeu-tiques doivent également être définis, faisant figurer lesmesures prises pour contrecarrer le désordre métabolique(éducation, schémas d’insulinothérapie, usage de pompeà insuline externe ou implantée). 2) Quels sont les critères

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de succès ? L’insulino-indépendance est corrélée avec lenombre d’îlots greffés, et nécessite généralement deuxpancréas. Un objectif plus accessible serait l’obtentiond’une HbA1c < 6 % et la disparition des hypoglycémies,même si cela nécessite la poursuite d’une insulinothérapiea minima. Ce dernier objectif pourrait être obtenu avecune quantité moindre d’îlots, permettant ainsi d’élargir ladisponibilité en greffons. 3) Quelle est la morbidité ? Lesessais cliniques en cours ont permis de souligner les deuxordres d’effets indésirables à court terme : tolérance di-gestive de l’immunosuppression, et risques hépatiques del’injection intraportale. Il est trop tôt pour se prononcersur la morbidité à long terme. 4) Comment l’organiser ?Les programmes actuellement développés en France

montrent la faisabilité de l’approche multicentrique, aveccentralisation de la procédure de préparation des îlots. Enconclusion, alors que les protocoles de greffe d’îlots sonten bonne voie de validation technique en France, il ap-partient désormais aux endocrinologues de définir rigou-reusement les indications et les critères de succès de cettethérapeutique. Bien que celle-ci soit encore largementdu registre de la recherche clinique, elle peut depuis quel-ques mois prétendre représenter une alternative théra-peutique chez certains patients hors de toute autreressource. Elle offre des perspectives de développementtrès larges, dépendant notamment des progrès del’immunologie, en attendant l’avènement des cellulessouches.

DE LA POMPE À INSULINE À LA CELLULE BÊTA ARTIFICIELLE IMPLANTÉE

E. RenardService des Maladies Endocriniennes, Hôpital Lapeyronie, Montpellier.

La pompe à insuline permet d’atteindre un niveau d’hé-moglobine A1c proche de 7 % de façon prolongée,conforme aux objectifs de prévention des complicationsdu diabète. Toutefois, un tel résultat n’est souvent ob-tenu qu’au prix de fréquentes hypoglycémies dont larépétition conduit à leur défaut de perception et,ainsi, à leur sévérité. En outre, le port permanent d’undispositif externe et la nécessité d’une autosurveillanceglycémique capillaire multiquotidienne altèrent la qua-lité de vie. Le projet de pancréas endocrine artificiel im-planté (PEAI) implique le développement d’un systèmed’administration d’insuline plus physiologique, couplé àune mesure continue de la glycémie pour assurer à cha-que instant les besoins en insuline. La perfusion d’insu-line par voie péritonéale au moyen d’une pompeimplantée répond aux aléas de l’absorption et à la faibleréactivité de la distribution de l’insuline par voie sous-cutanée, ainsi qu’aux contraintes du port d’un dispositifexterne. Les essais cliniques des pompes implantées ontmontré le bénéfice obtenu pour réduire les écarts glycé-miques et l’incidence des hypoglycémies sévères obser-vés avec l’insulinothérapie sous-cutanée grâce à unprofil insulinémique plus physiologique. Les progrèstechnologiques ont réduit l’incidence des épisodes desous-délivrance de l’insuline. Les glucose sensors non in-vasifs et ceux permettant une mesure du glucose in-terstitiel sous-cutané n’ont pas répondu jusqu’àprésent aux exigences d’une information instantanée etdurable sur le niveau glycémique. C’est la mise au pointd’un détecteur de glucose intraveineux central implanté

qui a permis d’atteindre la précision et la stabilité demesure glycémique souhaitée sur plusieurs mois. Lecouplage d’un détecteur de glucose IV à une pompe àinsuline implantée utilisant la voie péritonéale permet dedisposer d’un premier prototype utilisable chez l’hommede PEAI. Dans ce modèle, la perfusion d’insuline peutêtre asservie au signal issu du détecteur de glucose se-lon des algorithmes prenant en compte la glycémie ex-temporanée mais également sa variation sur un courtintervalle de temps. Les essais de fonctionnement enboucle fermée menés en milieu hospitalier durantquelques jours chez le sujet diabétique ont montré lemaintien possible de la glycémie dans une fourchettenormale au repos. Le contrôle des excursions glycémi-ques post-prandiales nécessite une anticipation télé-commandée de la délivrance accélérée d’insulinerequise par la hausse glycémique. Malgré ces imperfec-tions dans la délivrance automatisée d’insuline, le niveaude contrôle glycémique atteint est supérieur à celui ob-tenu avec une insulinothérapie adaptée sur les glycé-mies capillaires multi-quotidiennes. Les améliorations encours visent à prolonger la longévité des détecteurs deglucose IV, faciliter leur mise en place et leur remplace-ment et affiner les algorithmes régissant la délivranced’insuline. Les avancées actuelles concrétisent la faisabi-lité d’une alternative électro-mécanique, neutre au ni-veau immunologique, à la transplantation ou àl’ingénierie de cellules insulinosécrétrices glucorégu-lées.