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Les lymphomes cutanés en 2016
Martine Bagot
Service de Dermatologie et Inserm U976, Hôpital Saint-Louis, Paris, France
12è Biennale Monégasque de Cancérologie, Monaco 3-6 Février 2016
Mycosis Fongoïde débutant
Chlorméthine gel (Valchlor) disponible
en ATU Nominative en France
- Gel de Résiquimod efficace sur les lésions de MF traitées et non
traitées
- Augmentation de l’activité cytotoxique NK
- Phase 2 internationale en 2016
MF Avancé/Syndrome de Sézary
Immunothérapie par anticorps monoclonaux
des lymphomes T cutanés
CCR4, C-C chemokine receptor type 4; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma;
CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; PD1, programmed cell
death protein 1; PD-L1, programmed death ligand 1; Treg, regulatory T cell.
Tumour-cell-specific
Tumour-surface molecules
CD4, CD25, CD30, CD52,
CD158k, CCR4
Microenvironment
Immune modulation
CTLA-4, PD1,
PD-L1, Treg
Monoclonal
antibodies
Immunothérapie par anticorps monoclonaux
des lymphomes T cutanés
• Anti-CD52 mAb (alemtuzumab)
• Anti-CD30 mAb (brentuximab vedotin)
• Anti-CCR4 mAb (mogamulizumab/KW-0761)
• Anti-CD158k mAb (IPH4102)
mAb, monoclonal antibody.
Alemtuzumab: anticorps anti-CD52
• Anticorps IgG1 kappa humanisé
• Antigène CD52 exprimé par la majorité des lymphocytes
T et B
• Très efficace dans le syndrome de Sézary à posologie
élevée (30 mg 3 fois/sem), mais induction
d’immunosuppressions sévères et d’infections
opportunistes
• Protocoles d’administration à faible posologie (10 mg si
cellules de Sézary > 1 000/mm3) afin de minimiser la
dépression immunitaire et les infections
Bernengo MG, et al. Haematologica. 2007;92:784-94.
L’Alemtuzumab peut induire des rémissions
complètes prolongées dans le SS
• Etude française rétrospective multicentrique
• Alemtuzumab 30 mg, 3 fois/sem, durée médiane 12 semaines
(1–35)
• 15 patients on reçu un traitement d’entretien pendant une
durée médiane de 24 semaines (6–277)
• Réponses globales 51% (13 RP/7 RC):
70% des SS et 25% des MF (p = 0.009)
• Après un suivi médian de 24 mois (0.3–124),
8 patients (21%) sont vivants
• 6 patients (15%; 5 SS et 1 MF) sont restés non progresseurs
pendant > 2 ans (médiane 56 mois, range 28–117)
de Masson A, et al. Br J Dermatol. 2014;170:720-4.
Brentuximab vedotin: un anticorps
anti-CD30 conjugué
• Brentuximab vedotin (SGN-35) est
un anticorps anti-CD30 chimérique
couplé à la monométhyl auristatine
E (MMAE), un agent cytotoxique
anti-tubuline
• Perfusions tous les 21 jours
• Efficacité remarquable dans les
lymphomes anaplasiques à
grandes cellules systémiques en
rechute :
Réponses globales: 86%
Rémissions complètes: 59% Bartlett NL, et al. J Clin Oncol. 2010;28 Suppl 15:abstract 8062.
Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-6.
NCI Cancer Bulletin. 2010;7:24.
Brentuximab vedotin est efficace dans les
lymphomes T cutanés avancés réfractaires
• Kim et al, 2015
– 32 MF/SS stades IB–IV en rechute après au moins 1 traitement
systémique
– Phase 2, jusqu’à 16 cycles de brentuximab vedotin (1,8 mg/kg) tous les
21 jours
– Taux de réponse 70% avec des réponses dans tous les stades
– Median best mSWAT reduction 73%
– 1 CR, 7 nCR (> 90% réduction)
• Duvic et al, 2015
– 48 patients: LyP, pc-ALCL, MF
– Taux de réponse 73%, 100% dans lymphoproliférations CD30, 54% dans
les MF
• Effets secondaires: neuropathies périphériques (66%), fatigue (41%),
toxidermies, diarrhée, neutropénies
Kim Y, J Clin Oncol 2015
Duvic M, J Clin Oncol 2015
Mogamulizumab: un anticorps anti-CCR4
humanisé avec région Fc défucosylée
Wilcox RA, 2015
CCR4 est exprimé par les lymphocytes Th2, les Treg,
les lymphocytes T à tropisme cutané
Mogamulizumab: un anticorps anti-CCR4
humanisé avec région Fc défucosylée
• Etude de Phase 1/2 chez 41 patients ayant un lymphome T cutané
en rechute
– Pas de toxicité dose-limitante (0,1, 0,3, et 1,0 mg/kg) 1 fois /sem
pendant 4 sem puis 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines
– Effets secondaires: nausées (31%), frissons (23,8%), céphalées
(21,4%)
– Taux de réponse: 36,8% chez 38 patients évaluables
• 47,1% dans le SS (n = 17)
• 28,6% dans le MF (n = 21)
• 94,7% des malades ayant au moins un stade sanguin B1 (n = 19) ont été
répondeurs dans le sang, incluant 11 RC
• Etude de Phase 3 en cours versus Vorinostat chez des patients
ayant un lymphome T cutané en rechute
ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity;
Fc, fragment crystallizable; Th, T helper cell.
Yamamoto K et al, J Clin Oncol. 2010;28:1591-8.
Duvic M, et al. Blood. 2015; 125:1883-9
Mogamulizumab est approuvé au Japon
• Etude japonaise multicentrique de phase 2
• Lymphomes T périphériques en rechute (n = 29) et lymphomes T
cutanés en rechute (n = 8)
• Administration de 1,0 mg/kg 1 fois/semaine pendant 8 semaines
• Réponses: 35% (13/37), incluant 5 (14%) réponses complètes
• Effets secondaires: lymphocytopénie (81%), neutropénie (38%),
thrombocytopénie (38%), fièvre (30%)
• Toxidermies (51%) incluant 11% de grades 3-4 en rapport avec la
déplétion en lymphocytes Tregs
• Mogamulizumab a été approuvé au Japon
– En 2012 pour ATLL
– En 2014 pour PTCL/CTCL
Ogura M, et al. J Clin Oncol. 2014;32:1157-63.
Le récepteur KIR3DL2/CD158k
KIR3DL2 est un marqueur diagnostique
des cellules de Sézary
Clonal leukemic Sézary cells, defined by a single V chain expression, are KIR3DL2+ in patient blood
Patient 1
Patient 2
CD
4
CD3
CD
4
CD3
V8
V1
KIR
3D
L2
K
IR3
DL
2
Moins-Teisserenc H, J Invest Dermatol 2014
0"
500"
1000"
1500"
2000"
2500"
3000"
3500"
12/14/10" 3/11/11" 3/25/11" 7/8/11" 2/2/12" 4/12/12"
BERP36
SCbs/mm3" CD158k+SC/mm3" Clone/mm3"
0"
200"
400"
600"
800"
1000"
1200"
12/16/10" 1/13/11" 2/10/11" 3/24/11" 6/9/11" 12/16/11"
CARE49
SCbs/mm3" CD158k+SC/mm3" Clone/mm3"
Longitudinal evolution over a period of 18 and 12 months
0
2000
4000
6000
8000
10000
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000Clone/mm3
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000
SS MF
R2 = 0.78 CD
15
8k+
T c
ells
/mm
3
Identification des cellules de Sézary par cytomorphologie,
cytométrie de flux ou répertoire du TCR
Moins-Tesserenc H, J Invest Dermatol 2014
Lymphomes T cutanés avancés
CTCL landscape
KIR3DL2 expression by WHO-EORTC subtype
KIR3DL2 is expressed in ~65% of all CTCL, irrespectively of disease subtype.
Expression is more prominent in Sézary syndrome, transformed mycosis
fungoides and CD30+ LPD (ALCL subtype)
Immunization of Balb/c mice with KIR3DL2-Fc chimeric protein
Selection of KIR3DL2 specific mAb (n = 12)
Chimerization
Humanization
Binding properties
Functional assays
Candidate mAb:
IPH4102
Stratégie pour la génération d’anticorps
thérapeutiques anti-KIR3DL2
Marie-Cardine A, et al. Cancer Res. 2014;74:6060-70.
5x106
Raji-KIR3DL2 IPH4102 or IC (i.p.)
2 x per week
Day 2
Clinical signs
and weight
IPH4102 or IC
2 x per week
Day 15–17 Tumour growth
(up to 100 mm3)
Tumour size
and weight
SCID
mice
Day 1
i.v
Day 1
5x106
Raji-KIR3DL2 s.c
SCID
mice
Efficacité d’IPH4102 in vivo chez la souris
i.p., intraperitoneal; i.v., intravenous; s.c., subcutaneous; SCID, severe combined immunodeficiency.
IPH4102 augmente la survie de souris ayant reçu
une greffe de cellules tumorales KIR3DL2+
IPH4102 improves survival
in a dose-dependent manner
Days (post cell injection)
Perc
en
t su
rviv
al
00
20
40
60
80
100
20 30 40 50 60
10 µg IC
0.01 µg IPH4102
0.1 µg IPH4102
1 µg IPH4102
10 µg IPH4102
Endof
Study
Mice: SCID (n = 8)
RAJI-KIR3DL2: 5 M IV at D0
IPH4102: single IV admin. at D1
Read-out: survival
Effcacité d’IPH4102 ex vivo: Cytotoxicité dépendante de l’anticorps autologue
mAb: 10 µg/mL
Incubation time: 4 – 6 hours
Read-out: 7AAD incorporation
KIR3DL2 sites per cell: 1,000 to 4,000
%KIR3DL2+ cells among CD4+ > 85%
Total n = 15 patients
Patient #10 Patient #11 Patient #17 Patient #7
%7A
AD
+C
D4
+
Sézary
cells
E/T ratio
0
20
40
60
80
100
IPH4102
rituximabalemtuzumab
0
20
40
60
80
100
0
10
20
30
0
10
20
30
40
50
IPH4102 as potent as alemtuzumab
in ex vivo autologous ADCC assays
Marie-Cardine A. et al, Cancer Res. 2014
% k
illin
g
Développement d’IPH4102-101
• Sept 2013-Sept 2014: Etudes précliniques
• Août 2014: Désignation médicament orphelin
pour le traitement des lymphomes T cutanés en
Europe
• Sept 2014-Sept 2015: Processus réglementaires
• 5 Août 2015: Autorisation ANSM pour une étude
de phase I/II
• 11 Sept 2015: Autorisation de la FDA
• 21 Sept 2015: Autorisation comité d’éthique
Etude de Phase I/II d’IPH4102-101 FIH
3 centres EU, 3 centres US
• Dose-escalation Part:
accelerated 3+3 design
pts with KIR3DL2+ tumors
all CTCL subtypes eligible
Recommended
Phase II Dose (RP2D)
• Cohort expansion Part:
same dose for all: RP2D
pts with KIR3DL2+ tumors
pre-selected CTCL subtypes
e.g. n = 10 tMF + 10 SS
Dose-level
1
Dose-level
3
Dose-level
4
Dose-level
10
1 (+2+3) pts
3 (+3) pts
The CTCL subtypes and number of
pts will be adjusted based on the
findings during the dose escalation
phase
Lymphomes B cutanés à grandes cellules,
type membre inférieur
• Patients âgés
• Infiltrat diffus
constitué de grands
centroblastes
• Rechutes
fréquentes
• Mauvais pronostic
CD20 CD3
Bcl2 Mum1
Lymphomes B cutanés à grandes cellules,
type membre inférieur CD20+, CD79a+, CD10-, Bcl2+, Mum1+, FoxP1+
MYD88 mutation is associated
with a poorer prognosis and death
• Univariate analysis – MYD88 mutation (p=0.03)
– T2-T3 stage (p=0.02)
– Multiple lesions (p=0.02)
– Leg (p=0.02)
• No impact of: – Age (p=0.92)
– Sex (p=0.56)
• Multivariate analysis: MYD88 is an independant adverse prognostic factor
Specific survival
Overall survival Pham-Ledard et al, JAMA Dermatol, 2014
Improvement of survival with Rituximab and
Polychemotherapy Grange F et al, JAMA Dermatol 2014
Specific Survival of 115 Patients with a Primary Cutaneous Diffuse
Large B-Cell Lymphoma, Leg Type
From Koens L. et al, Pham-Ledard et al
mutations
mutations
mutations
deletions
Lenalidomide
Ibrutininib
(BTK)
Inh NF-kB
Same pathways
as nodal ABC-like
DLBCL
New treatments
- BTK inhibitors
- NFkB inhibitors
- TLR signalling
pathway
Perspectives thérapeutiques
GFELC
• Groupe Français d’Etude des Lymphomes Cutanés – 25 centres français, 2 centres belges, 2 centres suisses
– Dermatologues, Pathologistes, Biologistes
• Centre National et réseau expert de référence lymphomes cutanés INCa – RCP nationale de recours à Saint-Louis tous les 2 mois
– Avis en dehors des RCP
• Participation active aux groupes internationaux – EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force
– International Society for Cutaneous Lymphomas
Cas difficiles de
lymphomes cutanés
• Présentation au Groupe Français d’Etude des
Lymphomes Cutanés
• Relecture anatomoclinique par experts
• Avis diagnostiques et thérapeutiques en RCP
régionales et nationale
• www.gfelc.org
