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Centres d’investigations
cliniques
Pr Xavier Duval (PU-PH)
Coordonnateur CIC
Dr Bettia CELESTIN (CCA)
Hôpital Bichat Claude Bernard
• Soutien logistique aux investigateurs (vs soutien
promoteur type DRCI, cellule recherche Clinique INSERM)
d’origine publique académique ou privée industrielle
• Conception, réalisation et analyse
• Projets de Recherche Clinique et en Santé (physiologie,
physiopathologie, génétique, diagnostique, thérapeutique,
épidémiologie, technologie…), dont leurs aspects
« translationnels »
• Chez l’Homme sain ou malade
• Animation et formation à la recherche Clinique
Missions des CIC
• Modules Plurithématiques (-P):
Axes thématiques (5 en moyenne) + plateforme
d’investigation…
• Modules Epidémiologie Clinique (-EC):
Cohortes, registres, « méthodologie »…
• Modules intégrés en BioThérapies (-BT):
Thérapie cellulaire et génique, vaccins…
• Modules innovations Technologiques (-IT):
dispositifs médicaux, biomatériaux, imagerie…
Il existe 4 types de
« modules » de CIC
Création des différents modules de CIC
à l’occasion de 6 AAP Inserm/DGOS conduits
entre 1992 et 2010
(2004)
Bichat
Henri Mondor (94 Créteil)
Pitié- Salpêtrière
Necker Enfants Malades HEGP
Robert Debré
Saint-Louis
Paris Est
HEGP
Les 15-20
Cochin Pasteur
IGR/Curie (Villejuif/Paris)
Garches
CIC-P (27)
CIC-EC (9)
CIC-IT (8)
CIC-BT (10)
Lille
Rennes
Nantes Tours
Nancy
Strasbourg
Lyon
Montpellier Marseille
Bordeaux
Toulouse
Grenoble
Rouen
Dijon
Brest
Clermont-Ferrand
Besançon
Poitiers
Limoges
Saint-Etienne
CIC plurimodumaires réunis en une entité
Modules de CIC
Saint-Pierre
Ile de la Réunion
Cayenne
Pointe-à-Pitre
Fort-de-France
Il existe 54 modules de CIC, regoupés dans 41
CIC « multimodulaires répartis dans 21 sites
hospitalo-universitaires
Financement (MERRI, INSERM, projets académiques
et industriels)
Projet scientifique organisé autour d’axes thématiques
regroupant des compétences pluridisciplinaires du site (partage d’expertise entre équipes de recherche labellisées –
EPST/Université- et services cliniques)
Fonctionnement des CIC
Organisation des CIC
Recettes annuelles moyennes /module d’environ 1,2 M€
=> Budget total pour les 54 modules de CIC d’environ
60 M€ / an
2/3 appel à projets (PHRC, protocoles industriels...)
30% financement « MERRI » et 50% « Industrie »
Quel est le budget d’un CIC ?
Localisation des CIC
• Spécificités de la structure
– Au milieu des pts hospitalisés
• Vivier de recrutement: pts hospitalisés
– Au milieu des médecins/investigateurs
– Ouvert sur l’extérieur:
• Patients ambulatoires
• Volontaires sains
– Bénéficiant du plateau technique hospitalier
• Biologie, imagerie, explorations fonctionnelles
• Réanimation
• Service d’urgence
– Possiblement ouverte 24/24 7/7
• Différents types de CIC
– Monomodulaires
– Plurimodulaires
• Différents modules
– Investigation
– Innovation technologique
– Biothérapie
– Epidémiologie clinique
• Différentes thématiques
– Monothématique
– Plurithématique
• Cœur du métier :
– En dehors de CIC-EC, INVESTIGATION
CAD en contact avec le volontaires
Les locaux
• Lits d’hospitalisation
• Pièces spécifiques d’explorations
• Fauteuils de prélèvement
• Matériel d’exploration
• Exploration au lit du malade en salle
Vaccination Phase II vaccin H5N1
Effet du NO sur réactivité bronchique
Descendants exposés au diabète de
leur mère pendant la grossesse
Le personnel Hors CIC-EC
• Médecins de la structure
• Investigateurs
• Pharmaciens
• Infirmières / cadre
• Aides soignantes
• Techniciens de laboratoire
• Secrétaires
Qui travaille dans un CIC?
1 Module de CIC déclare en moyenne: - 34 personnes (12 ETP)
- 2/3 « structure » (permanent)
- 1/3 « projet » (non permanent)
- 40% employés à >50% ETP
Modules -P et -IT: 15 ETP
-EC et –BT: 8 ETP
Modules -P: 26 « permanents » -
EC, -BT, -IT: 18 « permanents »
L’employeur est un CHU dans 60% des cas
1812 personnes référencées dans la liste de personnels
CIC
Tous les métiers de la recherche clinique
• Le personnel habituel d’un service de soin
– Externe
– Interne
– Chef de clinique
– Assistant
– Praticiens hospitaliers
– MCU-PH
– PU-PH
Qui travaille dans un CIC?
• Personnels spécifiques de recherche
– Chargés de projets
– Techniciens de recherche clinique
– Assistants de recherche clinique
Qui travaille dans un CIC?
• Du personnel d’un centre de méthodologie
et de gestions
– Chargés de projet
– ARC
– Data manager
– Statisticiens
Qui travaille dans un CIC?
Des particularités en fonction
des modules
• Robotique
• Informaticien
• Domotique
• ….
• Des métiers de la recherche extrêmement
variés
Investigation
• De la plus simple : prise de la TA
• A la plus compliquée : mesure radioactive
de la réserve fonctionnelle rénale
• De la recherche physiopathologique au
développement du médicament
Types de recherche
• Essais médicamenteux
– Preuve de concept
– Développement « industriel »de médicaments
• Phase 1
• Phase 2
• Phase 3
• Phase 4
Typologie des études cliniques
dans les CIC
2008 2009 2010 2011
Phase 1 125 178 178 199
Phase 2 289 389 431 499
Phase 3 481 590 740 837
Physiopathologie 511 635 843 851
Autre 430 514 580 682
24
• Tout type de médicaments
– Du classique à la biothérapie
– Comprimé oral, topique, perfusion continue
– Monodose au traitement chronique
– Vaccin / immunothérapie
• Biomatériaux
REALISATION ET SUIVI CONCEPTION TRAITEMENT
DES DONNEES
PU
BL
IC
AT
IO
N
Instruction technico-réglementaire
Contrôle de qualité et réglementaire
Saisie
Logistique de l’étude
Collection d’échantillons biologiques
Inclusion des patients
Investigation clinique
Collection de données
Datamanagement
Analyse statistique
Rédaction des rapports
statistiques
Conception
scientifique
Conception
méthodologique
Rédaction du
protocole
Recherche de
financements
BIOSTAT
CRB
CIC-P DEPIREC CIC-EC
BIOSTAT
DEPIREC CIC-EC
CIC-P
CIC-EC
Typologie des études de recherche
clinique menées dans les CIC 58% essais à finalité thérapeutique
25% Etudes physiopathologie
17% Etudes épidémiologie
Typologie des études de recherche
clinique menées dans les CIC 54% études« translationnelle » (physiopathologie +
phases précoces)
46% études épidémiologiques + Phases III-IV
Typologie des études de recherche
clinique menées dans les CIC 83% des essais «thérapeutiques» portent sur le médicament
50% des études sont multicentriques
1/3 des protocoles est coordonné par un CIC
CHU
INSERM
Institutionnel
(Autres)
Industrie
Industrie
PHRC
Institutionnel (Autres)
RT (INSERM-DGOS)
CHU
ANR Europe
Qui promeut les protocoles des CIC (2008-2012) ?
Qui finance les protocoles des CIC (2008-2012) ?
?
?
60% promotion
institutionnelle
(majorité CHU)
60% financements
institutionnels
(PHRC, CHU)
Tutelles
• Ministère de la santé (DGOS)
• Ministère de la recherche (Inserm)
• Ministère de l’enseignement supérieur
(Université)
Evaluation
• Sécurité des volontaires
– Structure soumise à autorisation de
fonctionnement (autorisation de lieu de
recherche valable 3 ans)
• Qualité des données produites
– Monitoring
– Audits promoteurs
– Audits des tutelles
– Inspections par les autorités de santé
nationales ou internationales
Evaluation scientifique
• Production scientifique (quantité, qualité)
• Recherche en lien avec les structures de
recherche locales
• Ouverture sur l’extérieur
• Brevets, start-up
Bilan d’activité scientifique des CIC Près de 5000 protocoles (2008-12)
20 projets par module et par an.
Neurosciences
Cardiovasculaire
-Métabolisme
Cancer
Répartition des
thématiques des protocoles
déclarés dans les CIC en
fonction des ITMO
4 033 publications scientifiques
Indicateurs bibliométriques et
brevets des CIC
Année Publications FI > 5 Top 1 % Top 10 %
2005-Août 2011 4033 1338 (33%) 198 (5 %) 719 (18 %)
2010 958 290 61 (6 %) 163 (17 %)
2009 750 222 35 (5 %) 128 (17 %)
81 brevets
Modules -BT (40%)
Modules -IT (40 %)
Modules -P 20 %
Un travail en réseau
• Référentiel qualité commun
– Manuel des bonnes pratiques cliniques
– Partage de procédures
– Audits croisés
• Un système de gestion des essais
cliniques commun (logic CIC)
• Des réunions nationales bi annuelles
• Une intégration dans le réseau F-CRIN et
E-CRIN
Réseau national et réseaux
thématiques des CIC
Réseau national des CIC (coordonnateur + bureau)
Animation (3 réunions annuelles)
Stratégie, groupes de travail …
Groupes de travail des CIC Objectifs : Améliorer l’efficacité et la valeur ajoutée des CIC en partageant
l’expérience et en accompagnant des projets collaboratifs.
Activité des 3 groupes actifs : • Harmonisation des procédures (HP CIC) (50 personnes + comité de
pilotage):
Enquête qualité dans les CIC
Manuel de bonnes pratiques professionnelles (2010)
Réseau de 33 auditeurs internes et grille d’auto-évaluation
audits internes croisés (2011-12)
Préparation audits externes des tutelles (2013-14)
• Ethique : publication 2010 sur les consentements
• SI : logiciel ETM
• Chargés de Mission réseaux : consolidation des réseaux
Principes des groupes : - Transversaux
- Volontariat
- Durée de vie du groupe = durée du projet
En pratique
Missions du CIC
• Conception des nouvelles recherches :
• Prestataire de service pour l’inclusion
dans des recherches biomédicale au CIC
investigation clinique :
– Promoteur institutionnel
– Promoteur industriel
Conception d’une nouvelle
recherche
• Idées scientifiques
– Un investigateur prend contact avec le médecin
délégué
– Rédaction du protocole
– Recherche d’un financement ou présentation à un appel d’offres institutionnel INSERM ou AP-HP
Présentation d’une recherche
biomédicale par un promoteur
industriel
• Le protocole est déjà écrit
• Cahier d’observation le plus souvent
électronique
• Matériel pour l’étude (Kit de prélèvements)
Le CIC inclut et suit les volontaires
Aide ponctuel du CIC
• Remplissage des cahiers d’observation
pour des recherches d’autres services,
• Gestion des prélèvements pour des
recherches biomédicales d’autres services
Prestation du CIC
• Inclusion et suivi des patients
– Quelque fois avec d’autres services
• Gestion des prélèvements de l’étude
• Remplissage du cahier d’observation suivi
des SAE s’il y en a
• Accompagnement du monitoring
Réalisation d’une recherche au
CIC
• Passage obligatoire de toutes les
recherches au comité technique :
– Présentation de la recherche aux membres
du comité technique
• Pertinence scientifique
• Ethique
• Faisabilité au CIC
Réalisation d’une recherche au
CIC
• Visite de mise en place par le promoteur
– Personnes en présence (CIC+ promoteur)
– Contenu de la réunion
• Diaporama design de l’étude
• Mise en place des circuits dans l’hôpital
• Présentation des documents de l’étude cahier
d’observation
• Présentation des médicaments de l’étude
Réalisation d’une recherche au
CIC
• Sélection et recrutement des volontaires-sains
– Sélection des volontaires sur un fichier déjà pré-établi
• Sélection et recrutement des volontaires-
patients
– Vérification sur dossiers des critères d’éligibilité du
patient sur dossier
– Proposition de l’étude au volontaire
– Prise d’un rendez vous au CIC
• Visite d’inclusion des volontaires
– Information sur la recherche
– Remise du consentement et signature du
recherche
– Examen médical
Réalisation d’une recherche
au CIC
• Visite de suivi des volontaires
– Observation médicale (tolérance efficacité
autres )
– Administration du Médicament expérimental
– Prélèvement sanguins
– …. En fonction de l’étude
Réalisation d’une recherche
au CIC
• Investigation clinique de l’étude
– Examens médicaux
– Questionnaire qualité de vie
– Réalisation des prélèvements
– Traitement des échantillons biologiques
– Remplissage du cahier d’observation par
l’équipe du CIC
Réalisation d’une recherche
au CIC
• Monitoring
– Venue de l’assistant de recherche clinique du
promoteur
– Contrôle de qualité des données du cahier
d’observation par rapport au document source
(dossier médical)
– Vérification du bon déroulement de la
recherche
Réalisation d’une recherche
au CIC
• Pharmacovigilance : déclaration d’un
événement indésirable grave • Constat d’un événement par l’investigateur
• Déclaration de l’EIG sur le formulaire du promoteur
• Suivi de l’EIG jusqu’à sa disparition (envoi du
complément d’information )
Réalisation d’une recherche
au CIC
• Fin d’étude –Fin des inclusions
–Visite de suivi du dernier patient inclus
Visite de clôture de l’étude
Archivage des documents de l’étude
Réalisation d’une recherche
au CIC
• >70 % des modules de CIC accueillent des médecins et des
pharmaciens en formation, (diplômes de 3ème cycle et/ou
internes -Santé Publique, Médecine Générale…)
• 50% modules de CIC « Pluri-thématiques » accueillent aussi
un pharmacien (interne).
• 30% des modules de CIC a accueilli des étudiants étrangers
(médecins, infirmiers pour des stages >3 mois)
Implication des CIC dans la
formation à la Recherche Clinique
• 30% des modules de CIC est affilié à une école doctorale
(130 étudiants 3ème cycle de Sciences, 59 en Master-2 et 68
en Doctorat).
• Stagiaires et étudiants de diplômes professionnels en
recherche clinique (formation ARC, TERC…)
• 100% CIC s’impliquent dans l’enseignement théorique de la
recherche clinique (en particulier lors du 1er et 2ème cycle des études
de Médecine, ainsi que dans de nombreux enseignements
professionnels paramédicaux)
Implication des CIC dans la
formation à la Recherche Clinique
Les Centres d’Investigation Clinique
en Innovation Technologique : CIC-IT
Historique
Les technologies pour la santé: quelques chiffres (étude PIPAME 2011):
Marché mondial : plus de 300 milliards d'euros dont 2/3 pour
les dispositifs médicaux, et 1/3 pour les technologies de l’e-
santé.
Le Dispositif Médical en Europe
- 40% du chiffre d’affaire mondial
- 7260 entreprises (plus de 80 % de PME)
- 326 000 emplois
Le Dispositif Médical en France (14% du marché européen)
- 11 milliards d’euros de chiffre d’affaire
- 1069 entreprises (95% de PME)
- 49 000 emplois
Historique
Début des années 2000 : une initiative pilote des Ministères de la
Recherche et de la Santé avec la création de six Centres
d’Innovation Technologique (CIT)
2005 : Reclassement des prothèses de hanche (classe IIb III)
2007: Renforcement du besoin d’études cliniques pour l’obtention
du marquage CE des dispositifs médicaux (Directive CE 2007/47)
2008 : Labellisation de 8 Centres d’Investigation Clinique en
Innovation Technologique (CIC-IT) par appel d’offre Inserm-DHOS
Une logique de continuité sur la base des CIT, d’implantation dans les
hôpitaux, de complémentarité thématique et de répartition sur le territoire
Historique
Les missions des CIC-IT
Favoriser la recherche translationnelle et l’émergence
d’innovation technologique
Réaliser les études de preuve de concept clinique et les
études démonstratives
Valoriser la recherche biomédicale par évaluation et transfert
d’innovation technologique
Mettre au service des industriels un environnement hospitalo-
universitaire de haute technologie
Aider à la création de start-up de produits innovants
Participer à la formation aux Technologies pour la santé
54 Modules de CIC dont 8 CIC-IT
CIC-P (26)
CIC-EC (9)
CIC-BT (11)
Lille
Rennes
Tours
Nancy
Bordeaux Grenoble
Besançon
CIC-IT (8)
Garches
Limoges
Bichat
Henri Mondor
(94 Créteil)
Pitié-
Salpêtrière
Necker Enfants
Malades/HEGP
Robert Debré
Saint-Louis
Saint-
Antoine
HEGP
Les
15-20
Cochin
Pasteur
IGR/Curie
(Villejuif/Paris)
Saint-Pierre
Ile de la
Réunion
Nantes
Strasbourg
Lyon
Montpellier Marseille
Toulouse
Rouen
Saint-Etienne
Dijon
Brest
Clermont-
Ferrand
Poitiers
Cayenne
Pointe-à-Pitre
Fort-de-France
46 CIC dans 23 des 29 CHU
CIC-IT de Tours
Techniques d’imagerie moléculaire par radiopharmaceutiques et
agents de contraste ultrasonores
Utilisation des techniques ultrasonores à des fins de diagnostic
et de guidage thérapeutique
Thérapie directe par microbulles et /ou ultrasons de puissance
Radiothérapie métabolique
CIC-IT RENNES
Dispositifs diagnostiques et thérapeutiques
Conception et Evaluation
de Dispositifs médicaux
Autonomes et Intelligents
Prothèses cardiaques
implantables
Insuffisance Cardiaque
Système de surveillance et
de traitement en pédiatrie
Une infrastructure
Des locaux dédiés à la recherche
et à l’évaluation
Un plateau technique
Un accès aux plate-formes de l'hôpital
et de l'Université
LTSI
Scientifique - Économique
• Biocapteurs, du
monitorage, de la
télémédecine, de la e-
santé…
• Évaluation technique et
clinique des prototypes
Innovation Usages
Valorisation
• Utilisabilité et Acceptabilité des nouvelles
technologies par le professionnel de
santé et le patient
• Intégration, dès la conception, des
contraintes d’usage
CIC-IT de Nancy
L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)
Validation et valorisation des nouveaux dispositifs
médicaux compatibles IRM.
Validation et valorisation de nouvelles techniques
d’acquisition et de traitement des images en IRM
(séquences, post-traitements).
Aide à la conception, à la mise en œuvre et au traitement
des données pour des protocoles de recherche clinique
utilisant l’imagerie.
CIC-IT GRENOBLE
MAXImisation de l'effet des THérapeutiques Expertes Ciblées
Précision du guidage à l’aide d’une
modélisation de l’expertise
Rapport Efficacité/Morbidité
Gestes Médico Chirurgicaux Assistés par
Ordinateur, Micro-Nano Médecine
Interventions Augmentées en Médecine
Inserm CIT 803, GRENOBLE
ViKY®
Assistant
robotique
maintien et
déplacement de
la caméra
endoscopique
commandé par
la voix du
chirurgien
CIC-IT GARCHES Evaluation des dispositifs médicaux pour le handicap
Aide à la mobilité (Fauteuils roulants, orthèses,
exosquelettes….)
Interface homme-machine (commandes vocales, claviers
virtuels, contacteurs…)
Assistance ventilatoire
(ventilateurs, canules, masques)
Handicap lié aux lésions médullaires, Handicap et prise en charge de la
douleur, Maladies neuro-musculaires, Handicap lié aux lésions cérébrales
Conséquences infectieuses du handicap moteur
Inserm CIT 805, GARCHES
Valve de phonation
Rendre la parole
aux patients
trachéotomisés ventilés
Solenoid
valve
CIC-IT Bordeaux
Biomatériaux et ingénierie tissulaire
Caractérisation physico-chimique
Biocompatibilité /
Biofonctionnalité In vivo Implantation petit ou gros animal
Etudes cliniques pilotes
Ingénierie tissulaire Cytotoxicité / compatibilité
In vitro
Inserm CIT 802, BORDEAUX
NASEPT
Reconstruire le septum
nasal avec un
biomatériau innovant
Insertions
APRES
Besoin +
Idée
Recherche Levée verrous scientifiques & techniques
Développement Pré-clinique
Essais & suivi clinique
Mise sur marché
Dispositif Médical innovant
Contrôle intégré de transfusion
sur biopuce à lecture optoélectronique
Mesure qualité
des ovocytes
MEDICALIP
microsystème embarqué
de détection du CMV
BESANCON
MicroTech-Santé
Des microtechniques au service de la santé…
Concept produit
Sonde à Mélanome
SODIATHEC
Substitut cutané
sous tension
MECASKIN
Une nouvelle technologie :
Biopuces à protéines Institut FEMTO-ST, UMR CNRS 6174
Le développement :
Système embarqué
SmarTTransfuseur
Dispositif Médical d’amélioration de la sécurité
transfusionnelle 2 brevets
en cours de valorisation
La recherche: Fixation des GR
sur biopuce
L’évaluation clinique: Inserm CIT808 & CBT506
Un besoin :
Accidents transfusionnels
+
D’autres projets translationnels :
Dépistage du CMV (Medicalip)
Suivi du BK virus (Bkscreen)
esançon
SmarTTransfuseur
Les Centres d’Investigation Clinique
Bichat Claude Bernard, Paris
CIC-PT (007)
• Création en 2001
• Renouvellement
2004 et 2008
• Quatre thématiques
prioritaires: pneumologie,
cardiologie, infectieux, maladies
métaboliques
CIC-EC (801)
• Création en 2008 • Cardio/neurovasculaire,
Infectieux, Inflammation,
Gériatrie, Périnatalité
• Comparative effectiveness
research
• Pharmaco épidémiologie
• Labellisation ENCePP
Centre d’investigation clinique
Centre de ressources biologiques
• Création 2001
• Accréditation NFS 96 900, AFNOR 2011
PR
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EN
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N G
EN
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AL
E C
IC
CIC-PT
• Unité d’investigation
(11ème étage Nord)
250 m2
– 4 lits d’hospitalisation
– Bureaux consultation
– Chambre d’exposition
– Poste biologique
– Bureaux personnel de
recherche
• Investigation au lit
des malades
CIC-EC
• Bichat secteur C. Bernard
200 m2
- Bureaux
- Plateforme Webex
• 3 pôles
– Conception de projet
– Gestion d’études
– Tt de l’information et
recherche
méthodologique
Locaux – Equipement - Mission P
RE
SE
NTA
TIO
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EN
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AL
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IC
CIC-PT
Ressources humaines
CIC-EC
PR
ES
EN
TA
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EN
ER
AL
E C
IC
Répartition du personnel
Qualiticien
6%
Autres…
13%
Coordonnateur
6%Délégué
6%
Médecin
6%
Cadre de santé
6%
Infirmière
20%
Attaché de Recherche
Clinique
19%
Technicien de
Recherche Clinique
6%
Technicien de
laboratoire
6%
Gestionnaire
6%
CIC-PT
CIC-EC
Ressources humaines P
RE
SE
NTA
TIO
N G
EN
ER
AL
E C
IC
86 % du personnel sur des contrats non permanents
Répartition du personnel
Médecin; 5
Ingénieur; 2
Biostatisticien; 4Technicien de
laboratoire; 1
Bio informaticien; 3
Gestionnaire; 1
Secrétaire; 1
Autres…; 7
Coordonnateur; 1
Délégué; 1Chef de projet; 8
Technicien de
Recherche Clinique;
22
Chefs de projet / CEC; 8
PR
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EN
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E C
IC
CIC-PT CIC-EC
- Essais de phases I, II, III
- Recherche translationnelle
- Physiopathologie
- Proof of concept
- Essais de phases III, IV
- Essais d’intervention
- Cohortes, registres,
- Etudes multicentriques
- Conception scientifique
- Lits d’investigation clinique
- Inclusion, Investigation, suivi
- Mise en œuvre de techniques
d’investigations complexes
- Interactions avec les plateaux
techniques du site (imagerie,
biologie, CRB, pharmacie)
- Conception méthodologique
- Coordination d’études
multicentriques
- Gestion des circuits
- Recueil des données
- Gestion et analyse des
données
Valorisation, publications
Compétences – Complémentarité des
2 modules du CIC
Centre de Ressources Biologiques (CRB – BCB)
• Service du pôle de Recherche Clinique et Santé Publique
du GH Le CRB participe à l’organisation et la structuration de la recherche
clinique • Activité transversale
• Interaction et synergie avec les autres structures du pôle
• Rôle de soutien à la recherche clinique du site à différents niveaux :
- conception des projets
- logistique des collections biologiques
- aspects réglementaires et éthiques
- contrôle de qualité
- saisie et gestion base de données
PR
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E C
IC
CR
B
Missions et caractéristiques
du CRB - BCB
• Répondre aux besoins de projets de recherche s’appuyant sur l’utilisation de ressources biologiques d’origine humaine de qualité :
Assurer la collecte, la transformation et la conservation des échantillons biologiques
Suivi et gestion des échantillons pour les mettre à disposition des utilisateurs, selon des procédures respectant de la réglementation et la législation en cours.
• CRB - BCB crée en 2001 (AO structuraux MRT, INSERM, ANR, IBiSA, INCa..)
• Démarche qualité engagée depuis sa création :
Certification AFAQ (NFS 96-900) en 2009
Audits annuels et renouvellement de la certification en 2015 pour trois ans
• Structure pluri-thématique / constitution de cohortes à visée nationale : Quatre thématiques prioritaires : cardiologie, pneumologie, rhumatologie et
cancérologie
• CRB ouvert à toutes les équipes de recherche (GH, APHP et externes) : Selon des conditions spécifiques (qualité et règlementation)
PR
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CR
B
Fonctionnement du CRB – BCB
• Ressources humaines: – 1 PH
– 1 Responsable Qualité – ingénieur d’études
– 2 à 5 Techniciens de laboratoire : recrutement en CDD en fonction des projets
• Locaux mis à disposition à proximité du plateau technique : – Laboratoire de réception, enregistrement et traitement des échantillons (40 m2)
– Bureaux : Postes de travail des techniciens
– Locaux de stockage climatisés et sécurisés (100 m2)
• Equipements : – Enceintes de stockage à -80°C
• Cryothèque de 4800 L
• 18 congélateurs à – 80°C
– Enceintes de stockage à -20°C : 3 congélateurs
• Logiciel d’enregistrement des températures et de gestion des alarmes
• Base de données biologiques (Serveur sous la responsabilité du service informatique de l’hôpital) : traçabilité – sauvegarde – sécurité des données
PR
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CR
B
Positionnement du CRB – BCB
Réseaux
• Collaborations de recherche : – Projets académiques (68 % de promotions institutionnelles)
– Partenariats avec des sociétés savantes (32 %) :
SFC, SFR, SFD et SFPLF
• Origine des projets : – 77 % issus du GH dont 65 % de Bichat
– 13 % hors GH sont internes à l’APHP
– 10 % issus de collaborations nationales
• Infrastructure BIOBANQUES – Inserm
• Equipe partenaire du DHU (FIRE – Paris VII)
PR
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CR
B
Activités du CRB-BCB
et sa progression
• 500 000 échantillons issus d’une cinquantaine de collections biologiques (dont 17 cohortes multicentriques d’envergure nationale)
• 94 publications scientifiques dans des revues internationales de haut niveau, obtenues à partir des échantillons gérés par le CRB depuis 2002
0
10
20
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40
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2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Collections gérées par le CRB - BCB
PR
ES
EN
TA
TIO
N G
EN
ER
AL
E C
IC
CR
B
Etude de Preuve de concept Fibrose
pulmonaire
Somatostatine • Polypeptide endogène
• Demi-vie : qq minutes
• Activité antisécrétoire
• 6 types de récepteurs: sst 1-5 – Transmembranaires couplés à
protéine G
– Transduction varie selon le sst : • adénylate cyclase
• MAP kinases (ERK1/2) Olias J Neurochem, 2004
Agonistes stables – Octréotide
• Demi-vie 2 h
• sst2A > 3, 5
– SOM230 (pasireotide)
• Demi-vie 23 h
• sst 1,2,3 et 5 > 4
Action anti-fibrosante
• In vitro – Prolifération fibroblaste
– Synthèse collagène
– Sécrétion de TGF, CTGF
• In vivo
– Foie, Rein, Tube digestif,
Fibrosand
Analogues de la
Somatostatine
AC
TIV
ITE
du
mo
du
le C
IC-P
T
Modèle animal
Bléomycine
TGF
Inflammation
Collagène Fibrose Mort
CTGF
- SOM230
sst2A
-
SOM230
-
SOM230
-
SOM230
Fibrosand A
CT
IVIT
E d
u m
od
ule
CIC
-PT
FPI Sujet Sain
récepteurs de
l’octréotide dans la
fibrose pulmonaire
idiopathique
Patients
V2 V3 4 sem
V4 12 sem
V5 24sem
V6 36 sem
V7 48 sem
V1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sandostatine LP30 IM
Étude multicentrique ouverte
Promotion Inserm
N=25 patients inclus
Fibrosand A
CT
IVIT
E d
u m
od
ule
CIC
-PT
Résultats: Réduction de la pente de décroissance de la
fonction respiratoire
B. Crestani Euro Respiratory Journal 2012
COFRASA - GENERAC
Cohorte française de rétrécissement aortique
3 Bras
• RAC asymptomatique de plus de 70 ans: N=227
• RAC asymptomatique de moins de 70 ans: N=90
• RAC symptomatiques quel que soit l’age: N=680
Objectifs : recherche des déterminants de l’apparition et de la progression de la sténose aortique (Lien lipides, remodelage osseux, facteurs pronostiques)
AC
TIV
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mo
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IC-P
T
Inclusion
(2005)
3 ans Suivi: tous les 12 mois
AC
TIV
ITE
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mo
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le C
IC-P
T
COFRASA
Principaux résultats
• Amélioration de la méthodologie d’évaluation du RAC par échographie et par scanner
• Mise en évidence d’un lien entre remodelage osseux et progression du RAC (proof of concept)
• Rôle pronostic limité du BNP • 6 publications: Journal of American Society of
Echocardiography, European Heart Journal, European Heart Journal – Cardiovascular Imaging, Circulation Imaging, Heart
AC
TIV
ITE
du
mo
du
le C
IC-P
T
COFRASA
Modèle animal endocardite
infectieuse
• Lapin, rat, cobaye
• Lésion valvulaire provoquée par cathéter
• Inoculation bactérienne (staphylocoque, streptocoque)
• Exploration cérébrale par IRM petits
animaux :
AC
TIV
ITE
du
mo
du
le C
IC-P
T
Nombreuses lésions
cérébrales
« asymptomatiques
Unité mixte 698
IMAGE(S)
Cohorte monocentrique d’endocardite infectieuse
3 Bras
• Pré -IMAGE: Diagnostic Imagerie, biomarqueurs
• IMAGE: impact diagnostique et thérapeutique IRM systé.
• EchoIMAGE: cohorte de suivi 10 ans (IRM) N=380
Objectifs : Impact des lésions cérébrales asymptomatiques sur le diagnostic, et le pronostic vital et fonctionnel
AC
TIV
ITE
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mo
du
le C
IC-P
T
Inclusion
(2005)
10 ans Suivi: tous les 6 mois
• EI maladie rare (1400 cas / an)
– Inclusion 150 patients avec IRM cérébrale avant J7 ABie
– Evaluation neurologique standardisée
IMAGE A
CT
IVIT
E d
u m
od
ule
CIC
-PT
Duval X, Annals Intern Med 2010 152(8):497-504; Klein I, Stroke 2009,
• Modification diagnostique : 25% des patients
• Modification thérapeutique: 18% des patients
Impact de la détection des complications
cérébrales Asymptomatiques
79% des pts
asympotmatiques
ont des
lésions
cérébrales
• Évaluer le risque embolique
– ATCD embolique
– Taille de la végétation
Déterminants des lésions ischémiques (spot et large)
OR IC 95% p
Taille Végétation 1.1 par mm 1.03-1.16 p=0.003
EI Staph aureus 2.65 1.01-6.96 p=0.05
Duval X, Annals Intern Med 2010 152(8):497-504
Iung B Duval X Stroke 2013
Complications Neurologiques
(Etude Image)
AC
TIV
ITE
du
mo
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le C
IC-P
T Cut off 4 mm
Axe diabète
Faits scientifiques marquants
Thématiques
Diabète de type 1 et insulino sécrétion
Exploration fonctionnelle du rein et glucotoxicité
Grandes études de morbimortalité cardiovasculaire dans le diabète de type 2
AC
TIV
ITE
du
mo
du
le C
IC-P
T
Etudes physiopathologiques
Nouvelles thérapeutiques
(proof of concept; essais thérapeutiques)
Inserm U872 M. Marre, CIC-EC
Axe diabétologie
Faits scientifiques marquants
Programmation foetale
- Descendance (publié)
Glucodex (en cours)
Cohorte (à suivre)
AC
TIV
ITE
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mo
du
le C
IC-P
T
Glucose et Rein (radiotraceurs)
Nouvelles molécules
Dapagliphlozine et rein
Liraglutide et rein
Morbi-mortalité
- ORIGIN (publié)
TECOS (en cours)
METHOD PHRC (à suivre)
Diabète de type 1
Immadiab –insuline (en cours)
DT1 AGEvs durée (à suivre)
AC
TIV
ITE
du
mo
du
le C
IC-P
T
Modèles animaux: Diminution de la masse néphronique
Etude de preuve de concept: réserve fonctionnelle rénale chez des
descendants de mères vs de pères diabétiques de type 1
Hypothèse : l’exposition à l’hyperglycémie modérée pendant le
développement fœtal peut modifier l’angiogénèse et la néphrogénèse
Mesure indirecte , de la masse néphronique ( Charge N; 2 Radio
traceurs)
PHRC national
Supervision/encadrement: Docteur Charbel ABI-KHALIL (doctorant)
Fonction rénale des descendants de mères
diabétiques de type 1: Etude DESCENDANCE
AC
TIV
ITE
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mo
du
le C
IC-P
T
GF
R (
ml/m
in)
Basal Stimulated
50
75
100
125
150
Offspring of type 1 diabetic mothers
GF
R (
ml/m
in)
50
75
100
125
150
Basal Stimulated
Offspring of type 1 diabetic fathers
Fetal exposure to maternal type 1 diabetes is associated with renal
dysfunction at adult age; C Abi Khalil*, F Travert*, S Fetita*, F Rouzet, R
Porcher, JP Riveline, S Hadjadj, E Larger, R Roussel, P Vexiau, D Le
Guludec, JF Gautier and M Marre * Co- premiers auteurs Diabetes Metab. 2011 7
Filtration Glomérulaire
avant et après charge azotée
98
L’essai PRORATA (1) Dr Bouadma
Bila
n d
’Ac
tivit
é d
u C
IC-
EC
Objectif
Evaluer l’intérêt d’un algorithme basé sur le dosage quotidien de la
procalcitonine sérique pour guider la durée de l’antibiothérapie chez
des patients adultes hospitalisés en réanimation avec suspicion
d’infection bactérienne.
Réduire l’exposition aux antibiotiques et la pression de sélection de
souches résistantes, sans effets néfastes.
Méthode
Essai randomisé multicentrique vs
soins usuels
9 centres, 630 patients en 11 mois
- nb de jours vivants sans
antibiotiques (J28, supériorité)
- mortalité à J60 (équivalence)
Financement PHRC interrégional
99
Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients' exposure to antibiotics in intensive care units. Lancet 2010;375:463-474
100
L’essai PRORATA (3)
Bila
n d
’Ac
tivit
é d
u C
IC-
EC
Revue systématique et une méta-analyse sur données individuelles
d’essais cliniques évaluant des algorithmes basés sur la PCT pour la décision
d’antibiothérapie dans les infections respiratoire aiguës (IRA).
• Données individuelles de 4221 adultes avec IRA issus de 14 essais.
• Contexte de soins : soins primaires, service d’urgences, réanimation
• Type d’IRA : infections hautes, PAC, PAVM, exacerbations de BPCO,
bronchites
Pas d’augmentation de la mortalité : Ora=0.94 [0.71 - 1.23]
ni des échecs au traitement : Ora=0.82 [0.71 to 0.97]
Diminution significative de l’exposition aux antibiotiques :
Différence en jours ajustée =-3.47 [-3.78 to - 3.17]
Globalement et par type d’IRA et type de contexte de soins
Schuetz P, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Review
information. Cochrane Review 2011;9:1-61.
Schuetz P, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: a
systematic review and meta-analysis of individual patient data. Clinical Infectious Diseases2012 ;55 :651-62.
HE Autoradio. Fusion
LV wall
veget.
SPECT planar
L
B
Endocardite Coeur Gauche
aorta
Rouzet et al, Circulation 2008 PR
OJE
T d
u M
OD
UL
E C
IC-P
T
99mTc-Anx A5 et Endocardite
infectieuse
Unité Inserm U 698,
SPECT imaging with the 2 tracers shows
focal uptake on the vegetation and along the
catheter pathway
99mTc-Anx-128: SPECT/CT
60 min after injection 99mTc-HYNIC-Anx
SPECT/CT 60 min after injection
PR
OJE
T d
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OD
UL
E C
IC-P
T
Unité Inserm U 698,
PR
OJE
T d
u M
OD
UL
E C
IC-P
T
• Post Image (CRC 2012) Impact lésions
cérébrales asymptomatiques sur pronostic vital
et fonctionnel des pts à distance de l’épisode
C D
A B
Exemple Projet Infectiologie
• Exploration de 100 patients entre 1 et 10
ans après l’épisode d’EI
• Evaluation psychométrique
• Evaluation neurologique
• Qualité de vie
• Imagerie cérébrale IRM comparative
• Imagerie cardiaque
PR
OJE
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UL
E C
IC-P
T
Unité Inserm U 698, 738
Exemple Projet Infectiologie
Thématique infectiologie
• Protocole Foxicoli – Dissémination mondiale E.Coli producteurs de BLSE (CTXM)
Seul antibiotique actif: carbapenem
– Carbapénèmes
• Forte pression de sélection, favorise l’émergence de carbapénèmases
– Céfoxitine (Céphamycines)
• Bonne activité in vitro
• Données PK/PD anciennes, activité in vivo mal évaluée
• Données animales
PR
OJE
TS
CO
MM
UN
S
Pyélonéphrite expérimentale chez souris CBA femelles de 8 semaines.
J0: Inoculation transuréthrale, 108 CFU
J5: Traitement pendant 24h
J7: Numération des CFU dans la vessie et les reins, Recherche de mutants
Modèle expérimental P
RO
JE
TS
CO
MM
UN
S
Inserm U738, EA 3964
Thérapeutique : comptes
bactériens dans les reins
0
1
2
3
4
5
6
7
Lo
g U
FC
/gra
mm
e d
e r
ein
Souris infectées par CFT-RR
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6
7
Lo
g U
FC
/gra
mm
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e r
ein
Souris infectées par CFT-RR Tc (pblaCTX-M-15)
p<0,01 p<0,01
NS
PR
OJE
TS
CO
MM
UN
S
Inserm U738, EA 3964
Protocole Foxicoli
– Objectif : évaluer l’efficacité clinique et
microbiologique de la céfoxitine dans les
Pyélonéphrites aigües non compliquées à E.Coli
producteurs de BLSE
– Collaborations : Inserm U738, EA 3964 Pr A.
Andremont et B. Fantin (Pr Agnès Lefort)
– Projet de recherche Translationnelle DGOS-
Inserm 2012
PR
OJE
TS
CO
MM
UN
S
FOXICOLI
– Étude prospective multicentrique non comparative • 4 centres, 40 patientes; 2g/6h IV pendant 10j
• ECBU à H48, fin traitement et J40
• 6 dosages de céfoxitine durant le 2ème jour de traitement
– Rôle CIC • Conception protocole en amont de l’appel d’offre
• Aide technico-réglementaire
• Organisation des circuits et de la logistique entre les centres
• Élaboration et suivi du budget
• Inclusion, suivi des patients et réalisation des prélèvements sur le site Bichat
– Impact attendu • Evaluation d’une nouvelle stratégie de prise en charge des
pyélonéphrites à E.Coli BLSE afin de réserver la classe des carbapénèmes aux infections les plus graves
• Analyse pharmacocinétique et étude de la relation PK/PD proposition nouveau schéma d’administration compatible en ambulatoire
PR
OJE
TS
CO
MM
UN
S
Projet Pneumologie P
RO
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Unité Inserm U 700
• Asthmatherm
Principe :
Destruction du muscle lisse proximal
par radiofréquence
Chauffage direct/électrodes
bronches > 3 mm
Réduction effective du muscle lisse
Pas d’évolution fibrosante
(Castro et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 184: 116-24, 2010)
- 228 sujets (190 témoins et 98 asthmatiques sévères) - VEMS pré 2-mimétiques : 78% - Patients sous corticoïdes oraux : 3,7% - Patients sous anti-IgE (omalizumab) : 2% - Dose de corticoïdes inhalés : 1800 mg/j (+ LABA) - Suivi : 1 an
PR
OJE
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OD
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Protocole
40 asthmatiques GINA 4 non contrôlés Réfractaires à tout traitement médicamenteux Exacerbations sévères (corticoïdes oraux) ≥ 3/an Muscle lisse bronchique: ≥ 15% de la surface de la biopsie (critère primaire)
Fibroscopie bronchique (surface ML)
Nb exacerbations/an Qualité de vie (ACQ) EFR NO exhalé
Scanner
S1 S4 S7 S-1 S11
Fibroscopie bronchique (surface ML)
Scanner
Qualité de vie (ACQ) Nb exacerbations EFR NO exhalé
Scanner
Hypothèse (critère d’évaluation primaire) :
réduction de la surface du muscle lisse de ≥ 20%
S48
Thermoplastie
PR
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u M
OD
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T
Conclusions
113
• Des CIC et non UN CIC
• Des thématiques de recherche divers
• Multiples protocoles différents
• La recherche au contact du volontaire et de
l’investigateur
• Diversité des métiers de la recherche
• Un fonctionnement en Réseau
• Excellence
• Evaluation
Conclusions
114
CIC
Recherche
fondamentale
Recherche
translationnelle
Essais thérapeutiques
Mécanismes Idnetif.
cible
Préclinique
Phase I
Phase II
Recherche Découverte Développement préclinique Développement clinique Optimisation Transfert
Phase III
Recherche en
Santé Publique
Phase IV
Inserm
Hôpitaux
Industrie Validatio
n cible
• Rôle essentiel dans l'innovation thérapeutique
• Savoir-faire et professionnalisme, garantis par
une évaluation scientifique et un système
d'assurance-qualité, appréciés par les industriels
