Les outils de médecine nucléaire pour le développement de

Les outils de médecine nucléaire

pour le développement de la

médecine personnalisée en

oncologie

Dr C. Rousseau

ICO, Inserm U892, Nantes

Introduction : Médecine personnalisée (MP)

• Individus atteints d’un même type de cancer (organe

cible) avec des caractéristiques histologiques

comparables, présentent le plus souvent des

cancers «biologiquement» différents pronostics et

réponses thérapeutiques associés extrêmement

variables possibles

50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 2

• L’identification de la cible au niveau de la tumeur du

patient devient donc un pré-requis avant toute

décision de traitement concept de médecine

personnalisée

De la médecine de masse à la médecine

personnalisée


< 10% de la population

Introduction : Imagerie anatomique


• Différentes méthodes d’imageries conventionnelles

diagnostiques (US, TDM, IRM) pour explorer les

pathologies cancéreuses

• Utilisation de critères anatomiques principalement

• Staging initial: étendue de la maladie

• Suivi thérapeutique: réponse anatomique

• Spécificité insuffisante pour le staging initial: toutes

les images détectées ne sont pas tumorales

• Pas de prédiction du comportement tumoral car peu

de renseignements biologiques

• Pas de prédiction de la réponse aux traitements

• Dans les années 2000, nouvelle discipline, en plein

essor

• Ouvre de nombreuses perspectives, notamment en

cancérologie, pour la compréhension des

mécanismes de la maladie, la détection précoce

des tumeurs, le développement de nouvelles

thérapies moléculaires ou de nouveaux

médicaments


Introduction : Imagerie moléculaire

Imagerie moléculaire


• Récepteur: SMS • Antigène: ACE • Transporteur: GLUT1 •……

Cible moléculaire

90Y

90Y

90Y

• Peptide • Anticorps • Analogue NorA, • DésoxyGlucose •……

Radiopharmaceutique

Gamma: Scinti/SPECT-CT

Béta +: TEP/Petscan

Béta -: Thérapie

Un leader : 18FDG


• Développement clinique rapide de la TEP au 18FDG

• Place majeure d’une imagerie moléculaire tri-

dimensionnelle corps entier non invasive

• Staging, évaluation thérapeutique

• Données métaboliques sur la masse tumorale

• Absence de spécificité tumorale du 18F-FDG

Imagerie phénotypique


• Caractériser les processus malins pour

prédire leur comportement et adapter les

traitements

Intérêt de la caractérisation phénotypique pour

les types tumoraux avec des spectres

biologiques et des comportements cliniques

variables

Imagerie phénotypique: Imagerie

de biomarqueurs


Reconnaissance d’antigènes, de récepteurs,

de molécules d’adhésion, de protéases,

permettant d’appréhender le statut cellulaire


Diagnostic et thérapie seront

intégrés dans le cadre d’une

“approche Théranostique”

« Théranostique »

Alliance du diagnostic et de la thérapeutique


Outils de Médecine

Nucléaire pour MP

15 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française

Imagerie fonctionnelle

FDG, FLT, Choline

Angiogénèse

AnnexinV

Hypoxie


Imagerie

des

Récepteurs

Antigènes

On faisait de l’imagerie

phénotypique depuis

longtemps sans le savoir !...


Imagerie des récepteurs à la Somatostatine

17

• 1980: Scinti octréotide-111In : imagerie de référence • Résolution en TEMP/TDM 10-15 mm

• Foie avec BdF élevé

50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française

• Récemment: TEP/CT 68Ga-DOTATOC • Résolution image 6-7 mm

• Affinité 9 fois + élevée pour SST2

• Irradiation (/3): 3,4mSv

Stadification fiable des TNE

Essentiel pour choix du tt

Radiothérapie vectorisée

possible avec 90Y et/ou 177Lu

68Ga-DOTATATE

CT: Masse enveloppant

l’aorte et donnant une

hydronéphrose

Lésion ne fixant

pas l’octreo-111In

Fixation

intense, SMS+

Win et al. EJNM 2006;33:506


18

Traitement au 177Lu-DOTATATE

19


Chromogranine

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

j-04 m-04 s-04 j-05 m-05 s-05 j-06 m-06 s-06 j-07 m-07 s-07 j-08 m-08

1 7 7 Lu- DOTATATE a dmi ni st r a t i ons

r e c ur r e nc e

r e c ur r e nc e

r a di of r e que nc y

Relation entre la réponse tumorale et la

fixation à l’octréoscan-111In

20


Kwekkeboom DJ et al, Endocrine Rel Cancer 2010

Imagerie fonctionnelle

99mTc-MIBI, FDG, FLT, Hypoxie

21


MP dans le cancer du sein

99mTc-MIBI

22

50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue

Française

Modifications de fixations

prédisent réponse

thérapeutique

N = 62

DFS

OS

Fixation prédit le

devenir

Dunwald, Cancer, 2005

Evaluation de la réponse de la

chimiothérapie néoadjuvante par FDG

• Méta-analyse sur 19 articles, 786 patientes

• Sensibilité : 84%

• Spécificité : 66%

• VPP : 50%

• VPN : 91% 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française

23

Wang, Breast Cancer Res Treat, 2011

Non-responder

Baseline 1st course 2nd course 6th course

Responder

Rousseau, JCO, 2006

Evaluation de la réponse de la chimiothérapie

néoadjuvante par FLT

7 jours post tt

7 jours post tt


P = 0,022

Répondeur (J8) Non Répondeur (J8)

Kenny, Eur J Nucl

Med, 2007

24

Micro-environnement tumoral et FMISO

• FDG et FMISO avant

chimio néoadjuvante

• Evaluation au FDG à 10

semaines après fin du

traitement

25


• Histo : résidu tumoral

Mankoff DA, Breast Cancer Res, 2008


(+ spécifique)

26


MP dans le cancer sein

Imagerie phénotypique dans le cancer du sein

27


– Intérêt diagnostique

• Détection et caractérisation de la tumeur

– avant traitement

– caractérisation de masses résiduelles

• Stadification et restadification

• Intérêt pronostique de la cible

– Etude des marqueurs pronostiques à l’échelle du CE

– Orientation d’une biopsie

– Indication thérapeutique et la surveillance du traitement

• Sélectionner les patients pour des thérapies ciblées coûteuses → évaluer ou quantifier l’expression et l’accessibilité d’une cible avant une thérapie ciblée

• Quantification et dosimétrie avant RIT avec les paires béta+/béta- (64Cu/67Cu, 124I/131I, 86Y/90Y)


28


MP dans le cancer sein

Récepteurs hormonaux

ImmunoTEP (ITEP)

Her2

Autres cibles ? (cancer du sein triple

négatif)

Quelles cibles ?

Imagerie des récepteurs La présence ou l’absence de récepteurs cellulaires

peut prédire la réponse à l’hormonothérapie dans le

cancer du sein et de la prostate. L’hétérogénéité

tumorale et la réponse au traitement peuvent être

mesurées par imagerie


Dans le cancer du sein

• Facteur pronostique corrélé à la survie et à

l’intervalle libre sans maladie

• Important de déterminer la réponse au traitement

par oestrogènes car seulement 55-60% des

cancers ER+ répondent au traitement

16-[18F]-fluoroestradiol-17 (FES)

• Analogue des oestrogènes

• Supérieur aux études in vitro (biopsies) pour la

sélection des patients pour l’hormonothérapie

– Visualise toute la tumeur

– Disponibilité biologique des récepteurs in vivo

– Accessibilité de la tumeur et des métastases sans

biopsie : discordance importante possible entre status

ER tumeur primitive et métas (44% ER foie, 41% ER os)

• Peut prédire la réponse à l’hormonothérapie

Brunn, Pathol Res Pract, 1989

Kataja, Ann Oncol, 2008


Evaluation du statut hormonal

FES ER+

FDG

±

Cancer du sein 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française

31

ER- FDG FES

« Prédiction » efficacité hormonothérapie dans le cancer du sein

Linden, H. M. et al. J Clin Oncol; 24:2793-2799 2006


Lésion primitive ER+ Métas ER+

Lésion primitive ER+ Métas ER-

• Vecteur : Selon taille du vecteur, cinétique est très différente

Ig entière : cinétique longue

Diabodies, minibodies, affibodies : + rapide

• Radioélément : Compromis entre cinétique de distribution et demi-vie physique

L’immunoTEP: TEP avec un

radiopharmaceutique immunologique

• Identification et la validation de nouvelles cibles moléculaire à la surface des cellules

• Progrès de la technologie des anticorps

• Performance de la TEP (sensibilité, résolution, correction d’atténuation)

33

Radioéléments


Iode 124


• Période adaptée aux IgG

• Marquage aisé

• Intérêt si pas d’internalisation du complexe Ag/AcM

• Marquage à coût proche des AcM-111In

• Etudes de quantification disponibles

• Dosimétrie comparable à l’iode 131 (185 MBq autorisé par la FDA pour les essais cliniques)

23% β+

> 90%

Zirconium 89

36 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française 36

http://jnm.snmjournals.org/content/vol44/issue10/images/large/l71030921001.jpeg

http://jnm.snmjournals.org/content/vol44/issue10/images/large/l71030921007.jpeg

Imagerie Her2

• Her2 est exprimé dans 25-30% des cancers du sein

• Traitement dérivé : Herceptine® (IgG1) qui cible le

domaine extracellulaire de Her2

• Pronostic ++++

• Expression Her2 peut différer entre tumeur primitive

et métastases: imagerie → STATUT CE in vivo

• Vecteurs: Ac monoclonal (Ig entière, Fab fragment,

F(ab’)2, diabodies, minibodies, affibodies….)

• Résultats pré-cliniques sont abondants et

prometteurs


Imagerie Her2

100-200µCi 89Zr-trastuzumab

BT474 cells (human breast tumor cell line Her2+)

Dijkers, JNM, 2009

6h J1 J6


89Zr-trastuzumab Dijkers et al Clin Pharm

Therapeutics 2009

J5

Métas os et foie


Imagerie Her2

H+2

3.7-4.4 MBq 18F-FBEM-ZHEM:342 Affibody

BT474 cells (human breast tumor cell line Her2+)

Kramer-Marek, J Nucl Med, 2009


Baum, J Nucl Med. 2010 51:892-897

Molecular Imaging of Her2-Expressing Breast

Cancer Patients Using 68Ga-Affibody



Cancer du sein triple négatif

Rationnel

• ER, PR et Her2 négatif

• Cancer du sein à mauvais pronostic

• Traitement proposé: • Pas hormonothérapie

• Pas Herceptine®

• Poly-chimiothérapie (anthracyclines): peu efficace

• But imagerie: Identification d’une cible, prédire ou évaluer une réponse thérapeutique, développer un traitement


• VEGF : Vascular Endothelial Growth

Factor

• CD138


Exemples de cibles possibles

Imagerie VEGF

• Facteur le plus impliqué dans l’angiogénèse

• Dans le cancer du sein, Avastin®+Taxol®:

– taux de réponse au traitement

– DFS

• Intérêt de l’imagerie:

– Sélection des patients qui vont tirer bénéfice de la «VEGF thérapie»

– Suivre la modification ± rapide de la sécrétion de VEGF pendant la thérapie


89Zr-bevacizumab

J1 J3 J7

3.5±0.5 MBq

J7

Nagengast, J Nucl Med,

2007 46


MDA-MB-231 cells

Imagerie anti-CD138 • CD138 = syndecan-1

• Mise en évidence d’une expression du syndecan-1 et de l’absence de récepteurs et d’un index de prolifération Ki67 élevé

• Corrélation entre expression du syndecan-1 et une mauvaise réponse à la chimiothérapie

• Syndécan-1 est retrouvé soit à la surface des cellules épithéliales soit dans le stroma ou les deux

• Anti-CD138: IgG1 (B-B4)

• Intérêt de l’imagerie: – Sélection des patients qui pourrait tirer bénéfice d’une

RIT avec B-B4 – Suivre la réponse thérapeutique post-RIT


124I-B-B4 (anti-CD138)

BB4-124I J2 BB4-124I J3 BB4-124I J4 BB4-124I

J8

BB4-124I

J1

Rousseau, EIJNMI, 2011 4 MBq BB4-124I

MDA-MB-468 cells: triple négatives


→ RIT avec 131I-B-B4


• A la DMT (22,2 MBq) :

disparition des tumeurs

chez 37,5% des souris

et 2 réponses complètes

et 3 réponses partielles

•A 14,8 MBq, 37,5%

des animaux traités ont

répondu partiellement

au traitement

Rousseau, EIJNMI, 2011

L’imagerie et l’industrie pharmaceutique


Recherche et Développement en

cancérologie


• Les dix dernières années ont permis d’assister à des

découvertes majeures du fait de l’explosion des techniques

d’investigation dans le domaine de la génomique

• L’identification de cibles originales sur lesquelles sont testées

des centaines de milliers de composés permet de proposer de

nouvelles molécules actives

• La validation des cibles et la sélection de médicaments

candidats passent par des études in vivo utilisant des modèles

animaux Guilbaud N, Bull Cancer 2005, 92:45-57


En 10 ans croissance de 140 % Et augmentation de 55 % du coût

CT HT Ac TKI

Développement Pré-clinique

Développement Clinique

Phase I

Phase II

Phase III

Enregistrement

Détermination Dose recommandée Données de PK/PD Nb de sujet: 20 à 40

Détermination de l’Efficacité Données de PK/PD: +/- Nb de sujet: 60 à 100

Détermination Gain en Survie/toxicité Nb de sujet: Important

1 molécule sur 20

≈ 15 ans

L’imagerie du petit animal

• Les techniques d’imagerie ont considérablement

évolué et l’utilisation d’appareils adaptés à la souris et

au rat de laboratoire ont un impact considérable dans

le processus de sélection


• Les techniques d’imagerie non invasives permettent

d’accéder avec rapidité et précision à des informations

morphologiques, fonctionnelles et moléculaires in vivo

Guilbaud N, Bull Cancer 2005, 92:45-57


L’imagerie du petit animal

A. microPET

B. microCT

C. microSPECT

D. Image de fluorescence

E. microMRI (T2)

F. Bioluminescence

54

Intérêt de l’imagerie

• L’imagerie joue un rôle important :

– en définissant les mécanismes d’action d’une molécule ainsi

que son potentiel in vivo, en réalisant des études de PK/PD

et en proposant des biomarqueurs

– Vérifier la stabilité après I.V., son interaction avec la cible et

les modifications secondaires éventuelles de celle-ci, sa

cinétique d’incorporation et d’élimination dans la tumeur et

dans le tissu sain, rechercher un effet-dose


55


• L’activité pharmacologique des nouvelles molécules ne sera

plus évaluée simplement par la mesure de la croissance

tumorale à l’aide d’un pied à coulisse ou par la mesure de la

survie de souris greffées mais aussi par des informations

émanant de l’imagerie


56

• La réponse aux traitements pourra être étudiée précocement

sans prélèvements répétés ni traumatisme tissulaire, voire

sacrifice, pour une étude en histologie

• Chaque animal sera considéré comme son propre contrôle,

renforçant la valeur statistique des données de l’expérience et

atténuant ainsi les problèmes de variabilité interindividuelle

Intérêt de l’imagerie

En résumé



L’imagerie du petit animal manne

pour l’industrie pharmaceutique ???

• Permet de gagner du temps (2-4 ans) en simplifiant l’évaluation de l’efficacité thérapeutique

• Permet d’évaluer sur un petit nombre d’animaux VIVANTS l’action de la nouvelle molécule

• AVANT: pour savoir si molécule efficace: vérifier son action par tests pré-cliniques sur un grand nombre d’animaux sacrifiés


Apport au stade clinique

• Détermination de marqueurs précoces d’activité des nouveaux composés pour lesquels les modes d’évaluation classiques ne sont pas adaptés

• L’idée est de proposer aux cliniciens des agents dont le potentiel d’activité chez les patients pourra être établi plus précocement et plus efficacement


La TEP a des atouts ++++

• Infos quantitatives:

– nbre de molécules thérapeutiques qui se fixent sur les cellules néoplasiques

• Suivre le déplacement de la molécule à travers tout le CE et répondre aux questions comme:

– Le candidat-médicament atteint-il sa cible ?

– Quelle est sa rapidité d’action?

• On peut éliminer rapidement les candidats-médicaments inefficaces ou rechercher des dérivés ou des dosages efficaces


Les outils de médecine nucléaire pour

le développement de la médecine

personnalisée en oncologie


• Imagerie fonctionnelle

•Imagerie phénotypique

« Histologie in vivo » à l’échelle du CE non

invasive ( anapath → biopsie)

• Sélectionner les patients → thérapies ciblées ++

puis surveillance du traitement

• Recherche pharmaceutique : sélection de

candidats-médicaments ++++

62 50ème Colloque de Médecine Nucléaire de

Langue Française

Documents

Les outils de médecine nucléaire pour le développement de