Embed Size (px)
Citation preview
49 fiche
pharmacothérapeutique pratique
Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008
Les
quin
olon
es e
t fluo
roqu
inol
ones
Série infectiologie
Les tétracylinesLes quinolones et fluoroquinolonesLes sulfamides
Les quinolones sont des antibiotiques
obtenus par synthèse chimique
qui dérivent de la quinoléine.
Si les molécules les plus anciennes
n’étaient utilisées que dans
les infections urinaires basses car
actives uniquement sur les germes
Gram -, les composés plus récents
présentent une activité élargie vers
les Gram + et les anaérobies, ce qui
les rend irremplaçables dans de graves
infections. Pour autant, leur emploi
doit être réservé aux situations sans
alternative afin de ne pas favoriser
le développement de résistances.
Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesLes quinolones (tableau 1), obtenues par synthèse chimique, dérivent d’acides carboxyliques hétérocycli-ques diversement substitués. Toutes les quinolones actuelles présentent une structure bicyclique, avec un azote en position 1, un carboxylate en position 3 et un carbonyle en position 4 (Figure 1). Les quinolones com-portant un atome de fluor en position 6 sont appelées fluoroquinolones.
Mécanisme d’actionPénétration dans la bactérie
Les fluoroquinolones pénètrent très bien dans les bac-téries Gram -, dont la membrane externe est riche en porines (figure 2).
La clofazimine, dérivé de la phénazine, est un antibiotique actif
contre le bacille de la lèpre.
À savoir
Les quinolones et fluoroquinolones
Tableau 1 : Classification des quinolones
Quinolones non fluorées
Première molécule synthétisée (acide pipémidique...)
Fluoroquinolones Le fluor greffé permettant un effet systémique :
– 1re génération : ofloxacine, ciprofloxacine, norfloxacine... ;
– 2e génération : lévofloxacine, isomère lévogyre actif de l’ofloxacine
présentant donc le même spectre d’activité, mais des concentrations
minimales inhibitrices (CMI) deux fois plus basses ;
– 3e génération : moxifloxacine qui possède un spectre plus large,
avec une activité intrinsèque améliorée envers les bactéries Gram+
et les anaérobies
Figure 1 : Structure de base des quinolones et de la ciprofloxacine.
Les mécanismes d’enroulement de l’ADN : rôle des topoisomérasesPour être contenu dans la cellule, l’ADN doit être condensé dans une
forme très compacte (état super-enroulé), contrôlée en grande partie
par des enzymes particulières, les topoisomérases. Ces enzymes jouent
également un rôle important dans la réplication et la transcription
de l’ADN. Le déroulement de l’ADN par les topoisomérases facilite l’accès
des différentes enzymes de transcription ou de réplication.
Les topoisomérases de type I ne coupent qu’un seul des deux brins de la
double hélice d’ADN et permettent la relaxation de super-enroulements négatifs.
Les topoisomérases de type II (gyrase et topoisomérase IV) interfèrent
au niveau des deux brins de la double hélice. Si l’ADN-gyrase est l’enzyme
responsable du super-enroulement de la molécule d’ADN, inversement,
la topoisomérase IV est nécessaire au déroulement local s’opérant lors de la
traduction en ARNm. Chacune de ces enzymes est constituée de quatre sous-
unités organisées en deux paires identiques, responsables respectivement
de la liaison de l’ADN (GyrB/ParE) et de l’action catalytique (GyrA/ParC).
La topoisomérase IV contribue à la décaténation des deux chromatides filles
et à leur répartition dans les deux cellules filles.
NNH
N
FHO
O O
Figure 2 : Mécanisme d’action des fluoroquinolones.
50fiche
pharmacothérapeutique pratique
Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008
Les
quin
olon
es e
t fluo
roqu
inol
ones Action intracellulaire
Alors que les topoisomérases de type II déroulent l’ADN, les fluoroquinolones s’auto-associent, inhibent leur activité enzy-matique et stabilisent le complexe ADN-gyrase. Elles empê-chent la soudure des brins d’ADN dans un état sur-enroulé et la formation de chromosomes à l’état compact, ce qui peut mener à la mort cellulaire par des mécanismes encore mal définis. Les fluoroquinolones ciblent généralement l’ADN-gyrase chez les germes Gram - et principalement la topoiso-mérase IV chez les Gram +. Elles sont ainsi rapidement bac-téricides et douées d’un effet post-antibiotique.
Spectre d’activité
Les fluoroquinolones sont des antibiotiques à large spec-tre. Les molécules de troisième génération (moxifloxacine) ont un spectre d’activité plus large que les précédentes, couvrant les germes Gram + et les anaérobies.
:– germes responsables d’infections digestives (Salmo-nella, Shigella, Campylobacter, Helicobacter, Yersinia) ;
– N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influenzae ;– germes responsables d’infections respiratoires ;– Pseudomonas aeruginosa, surtout sensible à la ciprofloxacine.
: si les molécules de première génération ne sont guère actives sur les germes Gram +, les fluoro-quinolones de dernière génération (moxifloxacine) pré-sentent une activité intrinsèque beaucoup plus élevée vis-à-vis de ces germes et peuvent donc être utilisés dans la plupart des infections.
génération) : entérobactéries, y compris Klebsiella, Ente-robacter, Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter.
Résistance bactérienne
La résistance aux fluoroquinolones est de nature chro-mosomique, ce qui lui confère une propagation lente et évite la transmission du gène entre espèces bactériennes différentes. Il existe trois mécanismes de résistance :– une imperméabilité de la paroi bactérienne par réduction de l’expression du gène codant pour les porines ;
Les différences qui existent entre les chromosomes bactériens
et humains sont susceptibles d’expliquer l’absence habituelle
d’effet des quinolones, dans les conditions thérapeutiques,
sur le fonctionnement de l’ADN humain.
À savoir
Les quinolones de troisième génération ont une activité accrue
sur le streptocoque et le pneumocoque.
À noter
Tableau 2 : Indications des fluoroquinolones de 1re et 2e générations
Nature de l’infection 1er choix Alternative CommentairesInfections urinairesInfections non compliquées x À n’utiliser qu’en cas de résistance du pathogène à d’autres antibiotiques
Infections compliquées x Indication majeure en raison de l’activité des fluoroquinolones contre les germes Gram- et les taux élevés atteints dans les urines
Durée : 1-2 semaines
Prostatite x Bonne pénétration dans le tissu prostatique
Durée : 4-6 semaines (3-6 mois pour les infections chroniques)
Infections génitalesGonocoque (uréthrite, cervicite) x Dose unique
Chlamydia x Ofloxacine pendant 7 jours (alternative aux tétracyclines)
Infections gastro-intestinalesDiarrhée du voyageur x Ciprofloxacine et norfloxacine (5 jours) efficaces si > 3-5 selles aqueuses/jour et si débuté dès les premiers symptômes
(attention à l’effet photosensibilisant)
Fièvre (para)typhoïde xShigellose xSalmonellose x Traitement de 5-7 jours, efficace pour diminuer la durée et la sévérité des symptômes
Neutropénie (prévention) xInfections respiratoiresExacerbation aiguë BPCO xExacerbation mucoviscidose x Exacerbations dues à P. aeruginosa (attention à l’émergence de résistances)
Pneumopathie nosocomiale x Meilleurs résultats avec les molécules de 3e génération (moxifloxacine)
Tuberculose x Ofloxacine (et ciprofloxacine) utile dans le traitement des tuberculoses multirésistantes, en combinaison avec d’autres antibiotiques
Infections ostéo-articulairesInfections (ostéomyélites) par Gram- x Prise orale avantageuse
Infections oculairesConjonctivite, kératite, ulcère cornéen x Ofloxacine, norfloxacine ou ciprofloxacine en collyre
Infections auriculairesOtite chronique ou à tympan ouvert x Ofloxacine en traitement local
Autres indicationsMéningites à Gram- : alternative en cas de contre-indication ou d’échec avec d’autres antibiotiques
Chimioprophylaxie des infections à méningocoque : dose unique de ciprofloxacine ou d’ofloxacine ; éradique le portage nasopharyngé dans 95 % des cas
Chimioprophylaxie chez les patients neutropéniques : un traitement par voie orale diminue le risque de bactériémie à Gram-, mais l’apparition de souches d’E. coli résistantes et d’infections à
Gram+ doivent être prises en considération
Fièvre chez des patients neutropéniques : alternative à la combinaison bêtalactamine + aminoglycoside
AttentionL’usage clinique important auquel le large spectre d’action prédestine
les fluoroquinolones favorise la sélection de souches résistantes. Ce problème,
spécialement aigu pour Staphylococcus aureus (surtout pour les souches
résistantes à la pénicilline) et Pseudomonas aeruginosa, devrait conduire
les cliniciens à rationaliser (doses suffisantes pour être rapidement efficaces)
et limiter l’usage de ces antibiotiques. L’exposition à des doses faibles paraît
particulièrement dangereuse de ce point de vue.
51 fiche
pharmacothérapeutique pratique
Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008
Les
quin
olon
es e
t fluo
roqu
inol
ones
– une mutation du gène codant pour la sous-unité GyrA de l’ADN-gyrase ou pour la sous-unité ParC de la topoisomé-rase IV, qui réduit l’affinité de l’antibiotique pour sa cible ;– l’acquisition ou la surexpression d’une pompe à efflux, fonctionnant par échange contre des protons, qui dimi-nue la concentration des quinolones dans la bactérie.
Cinétique
L’absorption orale des fluoroquinolones est très bonne, sauf pour la norfloxacine (50 %). Elle est toutefois ralentie par l’ali-mentation et diminuée par la présence de cations divalents tels les antiacides. Leur distribution est large, en raison de leur bonne diffusibilité tissulaire. L’élimination se fait par voie principalement rénale pour l’ofloxacine, principalement hépatique pour la péfloxacine.
IndicationsLes premiers représentants des quinolones, comme l’acide pipémidique, sont exclusivement utilisés pour les infections urinaires basses, en traitement de 10 jours (envisageable chez la femme enceinte).Le large spectre d’action des fluoroquinolones et leur bonne distribution tissulaire en font des antibiotiques de choix dans le traitement de nombreuses infections. Tou-tefois, dans la mesure où c’est leur usage qui favorise le développement de résistances, elles devraient être réservées au contrôle des infections ne répondant pas à d’autres antibiotiques ou celles ayant des propriétés pharmacocinétiques essentielles (tableau 2).Les fluoroquinolones de 3e génération (moxifloxacine) sont efficaces dans les mêmes indications que les molé-cules précédentes, en ce qui concerne les infections à Gram -, mais il n’y a pas de justification à les préférer. En revanche, elles pourraient être fort utiles dans le trai-tement des infections à Gram +. Néanmoins, pour éviter l’usage abusif qui conduirait à une rapide émergence de
résistance, elles ne doivent pas constituer un premier choix et il faut donc les réserver à des indications parti-culières. Leur utilisation dans le traitement des infections respiratoires doit être limitée au maximum.
Contre-indications
fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les enfants. Leur usage peut toutefois se justifier dans le traitement d’infections pulmonaires chez les enfants atteints de mucoviscidose et souffrant d’infections récidivantes à germes Gram -, en raison du bénéfice thérapeutique qu’ils peuvent en retirer.
chez les patients épileptiques en raison de l’abaissement du seuil épileptogène.
par voie urinaire, il convient de proscrire son usage chez les patients insuffisants rénaux.
Grossesse et allaitementSi les premières quinolones non fluorées sont utilisables au cours de la grossesse, l’usage des fluoroquinolones est formellement contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitante compte tenu du risque d’interaction avec le cartilage de conjugaison (responsable de la croissance osseuse) chez l’enfant.
Effets indésirablesEn général, les fluoroquinolones sont bien tolérées. La sévérité et l’incidence des effets secondaires dépen-dent de la durée du traitement et de la quantité de médi-cament administré (tableau 3). La plupart des effets secondaires sont des effets de classe, mais leur inci-dence peut varier suivant les composés.
Le risque de survenue d’effets indésirables hépatiques a rendu
nécessaire une restriction des indications de la moxifloxacine,
qui doit désormais être réservée au traitement des pneumonies
communautaires au seul cas où un autre antibiotique ne peut
pas être utilisé.
À noter
Tableau 3 : Principaux effets secondaires des fluoroquinolonesSystème ManifestationsDigestif Nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée
Nerveux central Vertiges, céphalées, hallucinations, convulsions
Cutané Rash, prurit, photosensibilité
Musculosquelettique Myalgies, arthropathies, tendinopathies
Rénal Crystallurie, hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë
Cardiaque Prolongation de l’espace QT, torsades de pointe
Les fluoroquinolones indiquées dans les infections générales (septicémie) ou
à localisations diverses (méningée, respiratoire, ostéo-articulaire, urogénitale)
sont la péfloxacine, la ciprofloxacine et l’ofloxacine.
À retenir
La photosensibilité est un effet de classe et est essentiellement
importante avec les composés bifluorés. Elle est liée à la
photodégradation des molécules et à la libération subséquente
de radicaux libres.
À retenir
52fiche
pharmacothérapeutique pratique
Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008
Les
quin
olon
es e
t fluo
roqu
inol
ones Interactions médicamenteuses
Interactions diminuant l’absorption
Les fluoroquinolones, comportant une fonction carboxy-lique, sont plus facilement résorbées à pH acide. Leur absorption est dès lors retardée par la coadministration de médicaments neutralisant l’acidité gastrique (anti-H2, inhibi-teurs de la pompe à protons). Par ailleurs, les préparations d’anti-acides contenant des sels d’aluminium ou de magné-sium (Maalox®), ou le sucralfate, entraînent la précipitation de l’antibiotique sous forme de sels insolubles, empêchant toute absorption. Il convient donc de décaler la prise de ces médicaments, tout comme l’ingestion de produits laitiers riches en calcium, de celle des quinolones.
Interactions modifiant le métabolisme
Les quinolones sont des inhibiteurs de cytochrome P450 (plus précisément du CYP1A2) et peuvent, en consé-quence, augmenter le taux sérique de médicaments métabolisés par ces isoenzymes, tels que la théophylline, la ciclosporine et les anticoagulants oraux. Ces interac-tions sont nettement réduites avec la moxifloxacine.
Autres
La co-administration d’anti-inflammatoires non stéroï-diens (AINS) potentialise la toxicité des fluoroquinolones au niveau du système nerveux central.
AssociationsDans le traitement de la maladie de Hansen (lèpre), la clofazimine ne doit jamais être prescrite seule, mais en association à d’autres antilépreux.
Tableau 4 : Principales quinolones et fluoroquinolones
DCI Spécialités Présentations Posologie Demi-vie (heures)
Quinolones Fluméquine Apurone® Cp 400 mg Adulte et enfant > 15 ans : 400 mg 3 fois par jour 10
Acide pipémidique Pipram® fort Cp enr. 400 mg Adulte : 400 mg matin et soir 3 à 4
Fluo
roqu
inol
ones
- Gé
néra
tions
1 Péfloxacine Péflacine®
Péflacine® monodose
Cp enr. ou pell. séc. 400 mg, monodose Adulte normorénal : 800 mg en prise unique, ou 400 mg matin et soir
au milieu des repas
10 à 12
Péflacine® Sol. inj. pour perf. intraveineuse (IV)
400 mg/5 mL
Adulte normorénal : 400 mg matin et soir en perf. IV lente (1 heure)
dans 125 ou 250 mL de sérum glucosé 5 % (après une dose de charge
de 800 mg)
Ciprofloxacine Ciflox®
Unilox® + GCp pell. 250 et 750 mg (RSH)
Cp pell. séc. 500 mg
Granulés pour susp. buv. 500 mg/5 mL
Enfant : 20 mg/kg 2 fois par jour (14 jours maxi)
Adulte normorénal : 250 à 750 mg 2 fois par jour, ou 250 mg en prise
unique
3 à 6
Ciflox® + G (RSH) Sol. pour perf. en poche de 200 mg/
100 mL ou 400 mg/200 mL (RSH)
Enfant : 7,5 à 10 mg/kg 2 à 3 fois par jour (14 jours maxi)
Adulte normorénal : 200 à 400 mg 2 à 3 fois par jour en perf. IV
Ciloxan® Collyre et pommade ophtalmique 0,3 % 2 gouttes ou un ruban de 1,25 cm dans l’œil atteint toutes les 15 min
(6 heures), puis toutes les 30 minutes (18 heures), puis toutes les heures
(24 heures), puis toutes les 4 heures (12 jours)
Ofloxacine Oflocet®
Monoflocet® + GCp pell. séc. 200 mg Enfant : 10 à 15 mg/kg/jour en 2 prises
Adulte normorénal : 400 mg en une prise unique, ou 200 mg matin
et soir, jusqu’à 800 mg/jour (5 jours à 3 semaines)
5 à 8
Oflocet® + G (RSH) Sol. pour perf. 200 mg/40 mL 400 à 800 mg/jour en 2 perf. de 30 minutes espacées de 12 heures
Oflocet® Sol auriculaire 1,5 mg/0,5 mL
en unidoses
Instiller la totalité du récipient dans le conduit auditif matin et soir (7 jours)
Maintenir la tête penchée pendant 5 minutes
Exocine® Collyre 0,3 % 2 gouttes 4 fois par jour
Norfloxacine Noroxine® + G Cp enr. ou pell. 400 mg 800 mg/jour en 2 prises (3 jours minimum) 3 à 5
Chibroxine® Collyre 0,3 % 1 à 2 gouttes dans l’œil toutes les 2 à 6 heures
Enoxacine Enoxor® Cp pell. 200 mg Adulte normorénal : 200 à 400 mg en prise unique ou 400 à 800 mg/jour
en 2 prises ou 400 mg/jour en une prise (5 jours) pendant les repas
4 à 7
Loméfloxacine Décalogiflox®, Logiflox® Cp pell. séc. 400 mg 400 mg en une prise le soir (3 jours minimum) 8 à 10
2 Lévofloxacine Tavanic® Cp pell. séc. 500 mg Adulte normorénal : 500 mg 1 à 2 fois par jour 5 à 8
Sol pour perf. 5 mg/mL
3 Moxifloxacine Izilox® Cp pell. 400 mg 400 mg par jour en une prise (5 à 10 jours) 10 à 12
Clofazimine Lamprène® (RSH) Capsules molles 50 et 100 mg 100 à 300 mg une fois par mois + 50 mg/jour à 2 fois/semaine, au cours
des repas et avec du lait, en association avec rifampicine et dapsone
6 à 25
G : génériques RSH : réservé au secteur hospitalier
Risque de ruptures tendineusesLes tendinites parfois observées peuvent conduire à une
rupture tendineuse touchant plus particulièrement le tendon
d’Achille, et surviennent notamment chez le sujet âgé.
Ces tendinopathies peuvent apparaître dès les premières
48 heures et devenir bilatérales. La survenue de ruptures
tendineuses semble être favorisée par la prise de corticoïdes
au long cours.
Afin de limiter le risque de tendinites chez le sujet âgé,
il convient, si possible, de diminuer de moitié la posologie.
La caféine doit être évitée lors de la prise de ciprofloxacine ou
de norfloxacine. Ces derniers gênent l’élimination de la caféine,
ce qui peut conduire à son excès qui se traduit par une excitation,
des palpitations, des tremblements, des sueurs froides, voire
des hallucinations.
À noter
53 fiche
pharmacothérapeutique pratique
Actualités pharmaceutiques n° 480 Décembre 2008
Les
quin
olon
es e
t fluo
roqu
inol
ones
Pour l’adulte, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande le schéma posologique suivant :– clofazimine : 300 mg 1 fois par mois (J1) sous sur-veillance + 50 mg/jour (de J2 à J28) ;– rifampicine : 600 mg 1 fois par mois (J1) sous surveillance ;– dapsone : 100 mg/jour (de J1 à J28).Cependant, des rythmes d’administration autres que celui préconisé par l’OMS sont possibles. Ce triple trai-tement doit être administré pendant au moins 12 mois.
Modalités d’administrationVoie d’administration
En général, les fluoroquinolones sont administrées par voie orale. Dans les infections graves, on peut les utiliser par voie intraveineuse (IV), mais également per os en raison de leur excellente absorption intestinale (> 90 %). Il convient, dans tous les cas, de prévoir des dosages sériques en raison d’une variabilité interindividuelle importante (tableau 4).
Traitement monodose
Le traitement monodose par fluoroquinolones est limité aux cystites aiguës non compliquées de la femme de moins de 65 ans et aux urétrites gonococciques chez l’homme. Il faut rappeler aux patients de ne prendre ce traitement qu’après avoir effectué un éventuel examen cytobactério-logique des urines (ECBU) et un antibiogramme.
Mode d’administration
Il est recommandé de prendre les fluoroquinolones, en par-ticulier l’énoxacine ou la péfloxacine, au cours des repas, avec un grand verre d’eau afin d’éviter les troubles diges-
tifs. Elles ne doivent pas être prises avec du lait ou avec un produit laitier pour assurer une absorption maximale.
Solution buvableAprès reconstitution, les solutions buvables de ciprofloxa-cine doivent être utilisées dans les 15 jours et ne doivent pas être conservées au réfrigérateur, ni congelées.
CollyresIl est important de rappeler la durée maximale d’utilisation des collyres après ouverture (15 jours pour Exocine®, Chibroxine® ou Ciloxan®). La présence de chlorure de benzalkonium (conservateur) proscrit leur utilisation chez les porteurs de lentilles de contact souples (risque de coloration).
Gouttes auriculairesIl faut conseiller au patient d’instiller, tête penchée, les gout-tes dans l’oreille atteinte en tirant à plusieurs reprises sur le pavillon de l’oreille, et de maintenir la tête penchée sur le côté pendant environ 5 minutes, afin de faciliter la pénétra-tion des gouttes dans le conduit auditif externe. Il convient, après usage, de jeter le récipient unidose et de ne pas réu-tiliser un récipient unidose déjà entamé. �
Les quinolones étant photosensibles, les solutions (collyre, gouttes
auriculaires) doivent être conservées dans leur conditionnement extérieur,
à l’abri de la lumière.
À noter
Les fluoroquinolones agissent au niveau de la synthèse de l’ADN
bactérien, en empêchant, de manière sélective, l’action de deux enzymes
de la classe des topoisomérases, l’ADN-gyrase et la topoisomérase IV.
Ce sont des antibiotiques à large spectre. Les fluoroquinolones
de première génération (norfloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine,
ofloxacine...) sont majoritairement actives contre les bactéries à Gram-.
Les molécules de troisième génération (moxifloxacine) ont un spectre
d’activité plus large, couvrant les germes Gram+ et les anaérobies.
L’absorption orale est très bonne, tout comme la diffusibilité
tissulaire. L’élimination se fait par voie rénale et/ou hépatique.
Nombreuses infections, notamment génitales, urinaires, gastro-
intestinales, ostéo-articulaires.
Dans la mesure où leur usage favorise le développement
de résistances, les quinolones doivent être réservées au contrôle
des infections ne répondant pas à d’autres antibiotiques ou celles
ayant des propriétés pharmacocinétiques essentielles.
En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les
fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les femmes
enceintes et les enfants.
Action sur cartilage de conjugaison, risque de tendinopathies,
de photosensibilisation, troubles neurologiques (myoclonies,
syndrome confusionnel).
Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs de cytochrome P450
(CYP1A2) et peuvent, en conséquence, augmenter le taux sérique
de médicaments métabolisés par cet enzyme. L’absorption
de ces antibiotiques est perturbée par la prise simultanée
de pansements digestifs à base de sels de métaux, alimentaires
ou médicamenteux. Ainsi, on recommandera aux patients
de prendre ces médicaments 2 heures avant ou 4 heures après
les fluoroquinolones.
Il convient d’avertir du risque confusionnel potentiel
les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machine.
Retenir l’essentiel pour la pratique
Sébastien Faure
Maître de conférences des Universités, Faculté de pharmacie, Angers (49)
