LESC de A à Z La Lettre du Cardiologue Coordonnateur Pr Jean-Yves Le Heuzey (Paris) Rédacteurs Dr Pierre Attali (Strasbourg) Dr Jean-Jacques Domerego (Nice)

L’ESC de A à ZLa Lettre du Cardiologue

Coordonnateur Pr Jean-Yves Le Heuzey (Paris)

Rédacteurs Dr Pierre Attali (Strasbourg)

Dr Jean-Jacques Domerego (Nice)

Pr Milou Drici (Nice)

Dr Eloi Marijon (Paris)

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue

Plan

La Lettre du Cardiologue

PLAN

I. ÉPIDÉMIOLOGIE n°1 et 2II. PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX n° 3 à 12III. SYMPTOMATOLOGIE - BILAN D’ÉVALUATION n° 13 à 24IV. COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALE n° 25 à 39V. TRAITEMENTS n° 40 à 83

I. HOTLINE n° 40 à 66- étude RE-LY® n° 40 à 62- étude RECORD-AF n° 63 à 66II. STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES n° 67 à 83


Chapitre I.

Épidémiologie


ÉPIDÉMIOLOGIE

Prévalence de la fibrillation atriale

La prévalence de la FA augmente régulièrement avec l’âge, à partir de 55 ans, avec une prédominance masculine à chaque tranche d’âge

ESC 2009 - D’après Go AS et al., 2001, cité par Raatikainen P et al., présentation 1942 actualisée

Influence de l’âge et du sexe

0,1 0,41

1,7

3,4

5,0

7,2

9,1

0,20,9

1,7

3,0

5,0

7,3

10,311,1

0

2

4

6

8

10

12

< 55 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 > 85

Femmes

Hommes

5301 259

310634

566934

8961 426

1 4981 907

1 5721 886

1 2911 374

1 132759

Âge

FemmesHommes

Pré

va

len

ce

(%

)

1


ÉPIDÉMIOLOGIE

Augmentation de la morbimortalité des patients avec FA

ESC 2009 - D’après Pappone C et al., présentation 296 actualisée

0

2

4

6

8

FraminghamFramingham

Framingham

Whitehall

Manitoba

Whitehall

Regional Heart Disease

7

5

2 2,52,11,9

1,6

AVC Mortalité

RR

2


Chapitre II.

Physiopathologie Facteurs environnementaux

La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Padeletti L et al., présentation 1136 actualisée

PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUXPhysiopathologie de la fibrillation atriale (1)

Mécanismes de thrombogenèse dans la FA (1)

La triade de Virchow revisitée…

1855 2009

Anomalies :

• de la paroi du vaisseau

• du flux sanguin

• des constituants sanguins

• atteinte ou dysfonction endothéliale ou endocardique

• stase anormale sanguine

• anomalie de l’hémostase, plaquettaire ou de fibrinolyse

3



Mécanismes de thrombogenèse dans la FA (2)

Oreillette Tissu atrial

Activation plaquettaire↑ ß-thromboglobuline

Hémoconcentration↑ hématocrite

Stase sanguine

Anomalies cinétiques de la paroi

Formation de thrombus

Thrombo-embolie et AVC

Activation coagulation

↑ D-dimères

↑ prothrombine 1 et 2

↑ complexe thrombine antithrombine Dysfonction/atteinteendothéliale

Inflammation ↑ FvW, IL-6

Modification du tissu atrial :

• hypertrophie myocytaire

• sclérose

• fibroélastose

• modification pathologique de la matrice extracellulaire

Formation deréentrées focales

Fibrillation atriale

La triade de Virchow revisitée…

4

ESC 2009 - D’après Padeletti L et al., présentation 1136 actualisée



Une activité électrique anormale des veines pulmonaires est à l’origine de la majorité des fibrillations atriales

ESC 2009 - D’après Kuck KH et al., présentation 299 actualisée

Foyer ectopique veineux pulmonaire

Foyer ectopique extraveineux

5

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Ehrlich JR et al., présentation 294 actualisée

PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX Physiopathologie de la fibrillation atriale (4)

Le remodelage atrial : une modification progressive de l’oreillette gauche

Électrique

Contractile

Structural

6


Liste des facteurs modifiables et non modifiables

PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUXFacteurs environnementaux (1)

Facteurs modulateurs dans la fibrillation atriale

Les facteurs modulateurs doivent être recherchés avec attention, en raison des implications pronostiques et thérapeutiques

ESC 2009 - D’après Wyse G, Circulation 2005, cité par Van Gelder IC, présentation 207 actualisée

Non modifiables Modifiables

• Facteurs génétiques

• Âge

• Hommes

• Système nerveux autonome

– vagal

– sympathique

• Divers

– obésité

– abus d’alcool

– synd. apnées du sommeil

• Hormones

– thyroïde

– diabète

• Dysfonction endothéliale

– maladie coronaire

• Étirement des veines pulmonaires et des oreillettes

– HTA

– dysfonction VG

– valvulopathie

– excès de sport

• Facteurs de coagulation

• Inflammation

– péricardite

– chirurgie card.

– interleukine 6

– CRP

7

La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Smith JG et al., abstract P4838 actualisé

PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUXFacteurs environnementaux (2)

Étude réalisée chez 10 951 hommes et 16 992 femmes sans antécédents de FA Âge moyen 58 ans (44-73) Pas de consommation d’alcool chez 12,4 % des hommes, 19,7 % des femmes Consommation médiane : homme = 11,4 g/j ; femme = 5,4 g/j Consommation d’alcool associée à une augmentation du risque de FA

chez les hommes (part de risque attribuable en population : 5,4 %)

Consommation d’alcool et risque de FA

Quartile Hommes Femmes

Intervalle (g/j) Cas, n (%) HR (IC95)

Intervalle (g/j) Cas, n (%) HR (IC95)

Q1 0-4 212 (7,7) 1,0 0-1 210 (4,9) 1,0

Q2 4-11 228 (8,3) 1,007 (0,834-1,215) 1-5 197 (4,7) 1,027 (0,844-1,248)

Q3 11-22 205 (7,5) 0,981 (0,809-1,190) 5-11 154 (3,6) 0,928 (0,752-1,145)

Q4 22-194 227 (8,3) 1,213 (1,004-1,465) 11-109 127 (3,0) 0,990 (0,790-1,240)

8


PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUXGénétique de la FA : évidence de l’hérédité familiale

FA chez les parents : facteur de risque pour les enfants (Fox CS et al. JAMA 2004)Si FA chez 1 parent : OR : 1,85 (1,12-3,06 ; p = 0,02) si parents ≤ 75 ans : OR : 3,23 (1,87-5,58 ; p < 0,001)

Regroupement familial en Islande (Arnar DO et al. Eur Heart J 2006)Si FA chez 1 parent proche : RR 1,77 (1,67-1,88 ; p < 0,001) si parents ≤ 60 ans : RR 4,67 (3,57-6,08 ; p < 0,001)

Registre danois de jumeaux (Christopherson et al. Circ EP 2009)

FA chez jumeaux monozygotes versus faux jumeaux : 22 % versus 12 %, p < 0,001Estimation de « l’héritabilité » : 62 %

AHA 2009 - D’après Kaab S et al., présentation 1733 actualisée

Étude chez 7 088 patients avec FA et 31 429 patients contrôles

Od

ds

Ra

tio

0

1

2

3

German AFstudy

Vanderbilt AFregistry

Rotterdam Study

FraminghamHeart Study

Suède Hong KongGeneral Hospital

Massachusetts

Islande

9


PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX Le gène candidat Pitx2 est un des gènes impliqués dans la FA héréditaire

Implication du gène Pitx2 dans le développement des veines pulmonaires

Prolifération rapide et expansion

>E12.5

Population myocardique

pulmonaireE11.5-12.5

Mésenchyme

pulmonaireE10.5

Myocarde pulmonaire

pvPitx2c

Myoc. atrialMésenchyme pulm.

pv

Pitx2c

Différentiation

pv

Gène Pitx2 (90 kb) dont une isoforme Pitx2c (figure A) :

– essentielle pour asymétrie cardiaque

– différencie l’OG et le myocarde pulmonaire

– réprime la formation d’un nœud sinusal gauche

A B

C

10

AHA 2009 - D’après Kaab S et al., présentation 1733 actualisée

La Lettre du Cardiologue AHA 2009 - (1) D’après Dorian P et al., abstract 809 actualisé (2) D’après Melduni RM et al., abstract 808 actualisé

PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX

5 604 patients du registre RECORD-AF ont complété le questionnaire EQ-5D (dont 2 551 patients, le questionnaire AFSS)– À l’inclusion, corrélation de 0,39 entre l’index d’utilité EQ-5D (0,78 + 0,23)

et le score AFSS (8,8 + 7,0) En modèle multivarié, la sévérité des symptômes (score AFSS ≤ 14), le score

CHADS2 (0 et 1) et le sexe féminin sont les facteurs les plus prédictifs de la qualité de vie ressentie

Qualité de vie ressentie et FA (1)

Élévation de la pression télédiastolique du VG (LVEDP) : un élément prédictif de survenue de FA post-chirurgie cardiaque (2)

Inclusion sur la période 2000-2005 (Olmsted County) de 216 patients ayant bénéficié d’une chirurgie cardiaque (pontage ou chirurgie valvulaire) avec apparition de 78 FA de novo dans les 30 jours (36,3 %)

Facteurs prédictifs de survenue :

– Âge (69,3 versus 61 ans ; p < 0,0001)

– LVEDP ≥ 20 : risque x 2,4 (p = 0,01)

11

La Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Enomoto K et al., abstract 2706 actualisé

PHYSIOPATHOLOGIE - FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX

Étude réalisée chez 133 patients ayant bénéficié d’une TDM avec mesure du volume graisseux péricardique (PFV - pericardial fat volume)

Comparaison de 24 patients avec FA paroxystique (15 hommes, âge moyen 65 ans) versus 109 patients contrôles sans FA (63 hommes, âge moyen 65 ans)

Résultats :

– PFV significativement + important dans le bras FA (figure) : 201,2 ± 86,5 versus 167,8 ± 76,3 cm3 (p = 0,008)

Graisse péricardique et FA

– Association significative en modèle multivarié entre l’augmentation du volume de graisse péricardique et la survenue de FA (OR = 1,00 ; IC95 = 0,998-1,007 pour 10 cm3 d’augmentation ; p = 0,044)

Volume de graisse

péricardique

PF

V (

cm3)

p = 0,008

Contrôle(n = 146)

FA(n = 55)

0

200

400

12


Chapitre III.

Symptomatologie Bilan d’évaluation

La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Jung W et al., présentation 1134 actualisée

SYMPTOMATOLOGIE - BILAN D’ÉVALUATIONFA et symptômes (1)

Corrélation entre la stratégie de suivi et le taux de détection d’une récidive de FA après ablation

Détection de la FA

100 %

Dé

tect

ion

de

s ré

cid

ive

s d

e F

A

ECG

Télétransmission ECG

Holter ECG 24 heures

ECG 7 jours

Télétransmission ECG quotidienne

Holter implantable

13



Étude réalisée chez 254 patients avec pacemaker double-chambre (PM DDD)– 79 % avec tachycardie atriale sur EGM asymptomatique– 60 % avec symptômes sans tachycardie atriale sur EGM

Comparaison de 2 types de méthodes d’évaluation : ECG-EGM (électrogramme de la sonde atriale)

0 90 180 270 360

0

20

40

60

80

100

Pa

tien

ts s

an

s ta

chyc

ard

ie a

tria

le (

%)

Jours

EGM

ECG

85 %

46 %

ESC 2009 - D’après Padeletti L et al., abstract 1136 actualisé

14

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Pratola C et al., présentation 301 actualisée


356 patients avec fibrillation atriale une semaine après cardioversion Seuls 38 patients avec FA ont ressenti ou identifié l’arythmie

Peu de corrélation entre résultats de la cardioversion et symptômes

Interprétation du rythme par le patient

Rythme sur ECGRS

(n = 160)FA

(n = 59)Doute

(n = 137)

Rythme sinusal

(n = 222)130 21 71

FA (n = 134) 30 38 66

15


SYMPTOMATOLOGIE - BILAN D’ÉVALUATIONRetentissement sur la fonction cardiaque (1)

La FA ne se limite pas à une anomalie de l’activité électrique du cœur mais comporte aussi des anomalies de la fonction contractile des oreillettes

De nouveaux outils technologiques développés sur les dernières générations d’échocardiographes permettent une évaluation de la fonction des oreillettes

– volumes et fractions d’éjection des oreillettes

– délai électromécanique

– longueur d’onde du cycle de la FA

– vitesse moyenne des ondes de FA

– Doppler tissulaire et strain rate de la paroi auriculaire (en RS ou FA)

en rythme sinusal

chez des patients en FA

Fibrillation atriale (FA) et fonction atriale (1)

ESC 2009 - Session de posters d’après abstracts P3891 à P3912 actualisés

16


SYMPTOMATOLOGIE - BILAN D’ÉVALUATIONRetentissement sur la fonction cardiaque (2)

Étude de faisabilité et de reproductibilité en échocardiographie 3D en temps réel chez 159 volontaires sains âgés de 29 à 79 ans

Fibrillation atriale (FA) et fonction atriale (2)

Valeurs « normales » des volumes et fractions d’éjection des oreillettes

ESC 2009 - D’après Aune E et al., abstract P3912 actualisé

Hommes(n = 75)

Femmes(n = 84)

Volume maximum de l’OG, ml/m² 15-42 15-39

Volume minimum de l’OG, ml/m² 6-20 5-18

F. éjection de l’OG, % 46-77 44-80

Volume maximum de l’OD, ml/m² 18-50 17-41

Volume minimum de l’OD, ml/m² 7-22 5-18

17

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Grimm R et al., abstract 508 actualisé

SYMPTOMATOLOGIE - BILAN D’ÉVALUATIONÉchocardiographie-Doppler dans la FA

1. Fonction longitudinale du VG comme mécanisme explicatif de l’amélioration de la fonction cardiaque après isolation des veines pulmonaires

2. Rigidité de l’OG et récidive de FA après une isolation des veines pulmonaires

3. Ratio E/e’ dans la FA prédictif des évènements cardiaques

4. Volume de l’OG associé aux biomarqueurs cardiaques

5. Fonction (et volume) de l’OG prédictive du 1er épisode de FA

Les paramètres de demain ?

18



L’amélioration de la fonction cardiaque observée après isolation des veines pulmonaires provient de celle du strain longitudinal du VG

1. Fonction longitudinale du VG comme mécanisme explicatif de l’amélioration de la fonction cardiaque après isolation des veines pulmonaires

AHA 2009 - D’après Koyama J et al., abstract 507 actualisé

Corrélation du strain longitudinal avec la fonction pompe du VG

-1,25 -1 -0,75 -0,5 -0,25 0 0,25 0,5 0,75 1 1,25

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

% changement du strain longitudinal VG (J4)

% c

hang

emen

t de

la V

TI d

e la

cha

mbr

e ba

sse

VG

(J4

)

19



2. Rigidité de l’OG et récidive de FA après une isolation des veines pulmonaires

La rigidité de l’OG est un marqueur de récidive tardive de FA après une isolation des veines pulmonaires

AHA 2009 - D’après Seo Y et al., abstract 505 actualisé

Intérêt de la mesure de l’index de rigidité de l’OG

00

10 20 30 40 50

0,2

0,4

0,6

0,8

1 Index de rigidité de l’OG < 0,34 mmHg (n = 70)

Index de rigidité de l’OG > 0,34 mmHg (n = 84)

Mois

Su

rvie

sa

ns

réci

div

e d

e F

A

Index de rigidité = ratio du changement de la PO au strain circonférentiel de l’OG

20



3. Ratio E/e’ dans la FA prédictif des événements cardiaques

Le ratio E/e’ à l’anneau mitral, dans la FA, est prédictif d’événements cardiaques

AHA 2009 - D’après Park J et al., abstract 503 actualisé

Ratio E/e’ dans la FA

0

0 Suivi (j)

0,2

0,4

0,6

0,8

1

100 200 300 400 500 600 700 800 900

Su

rvie

cu

mu

lée p < 0,001

E/E’ > 15

E/E’ < 15

21



4. Volume de l’OG associé aux biomarqueurs cardiaques

Dans l’étude GISSI AF chez des patients en RS avec un antécédent de FA, il existe une association forte et spécifique entre les biomarqueurs circulants et des paramètres échographiques de l’OG (rôle dans le remodelage atrial ? )

AHA 2009 - D’après Staszewsky L et al., abstract 504 actualisé

Volume indexé de l’OG et MR-proANP, NT-proBNP, et hsTnT

< 124

20

40

60

80

VO

G/S

C

124-205 > 205 < 112 112-273 > 273 < 6,7 6,7-10,3 > 10,3

95

90

96

93

91

96

88

9592

20

40

60

80

20

40

60

80p < 0,0001p < 0,0001p < 0,0001

hsTnT (pg/ml)NT-proBNP (pg/ml)MR-proANP (pg/ml)

22



5. Fonction (et volume) de l’OG prédictive du premier épisode de FA

La FE de l’OG a été prédictive de la survenue du premier épisode de FA, chez les sujets âgés

Survie en fonction de la fraction de vidange de l’OG

0

60

1 2 3 4 5

70

80

90

100

Suivi (années)

Log rank p < 0,001Su

rvie

cu

mu

lée

sa

ns

FA

FVOG < 44 %

FVOG 44-54 %

FVOG > 54 %

AHA 2009 - D’après Blume G et al., abstract 506 actualisé

23



Prédiction du premier épisode de FA : fraction de vidange de l’OG versus volume indexé de l’OG

La fraction de vidange de l’OG est supérieure au volume indexé de l’OG pour la prédiction du 1er épisode de FA chez le sujet âgé

AHA 2009 - D’après Blume G et al., abstract 506 actualisé

Courbes ROC des 2 paramètres

0

0

1 2 3 4 5

0,4

0,6

0,8

1

Spécificité

Sen

sib

ilité Volume de l’OG indexé

(ASC = 0,5)

FV de l’OG(ASC = 0,59)

0,2

24


Chapitre IV.

Complications de la fibrillation atriale


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALE

Prévalence de la FA chez le patient insuffisant cardiaque

ESC 2009 - D’après Raatikainen P et al., abstract 1942 actualisé

Patients avec FA (%)

0 10 20 30 40 50 60

NYHA I-II

NYHA II-III

NYHA III-IV

NYHA IV

5 %

10-15 %

15-30 %

50 %

SOLVD Px

SOLVD Rx

OPTIMAAL

DIG

V-HeFT I&II

CHF STAT

COMET

CIBIS II

MERIT

CHARM

DIAMOND CHF

PRIME

GESCA

OPTIME CHF

Consensus

25

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Auricchio A et al., présentation 2786 actualisée


La CRT est-elle aussi efficace chez les patients en FA que chez les patients en rythme sinusal ?

Quel est le rôle de l’ablation du nœud auriculo-ventriculaire chez les patients en FA permanente ?

Existe-t-il une place pour un contrôle du rythme (isolation des veines pulmonaires par radiofréquence) chez les patients avec CRT ?

Resynchronisation cardiaque (CRT) dans le traitement de l’IC chez les patients en FA – Les questions non résolues

26

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Taborsky M et al., abstract 234 actualisé

Évolution clinique des patients IC après CRT en fonction du rythme sinusal (RS) ou non (FA)

[registre HOMOLKA, n = 1 721 implantations]


La FA est associée à une moindre amélioration (critère composite associant classification NYHA, score de qualité de vie et FEVG)

0RS FA

Aggravé

Pas de changement

Amélioré

20

40

60

80

p < 0,01

p < 0,01

p = 0,23

27


Survie des patients après CRT en fonction du rythme sinusal (RS) ou d’une fibrillation atriale (FA) + ablation

du nœud auriculo-ventriculaire (NAV)[registre HOMOLKA, n = 1 721 implantations]


Ce registre montre un pronostic moins bon de la FA versus RS ; l’association d’une CRT avec l’ablation du nœud auriculo-ventriculaire pourrait permettre d’améliorer le pronostic des patients en FA

ESC 2009 - D’après Taborsky M et al., abstract 234 actualisé

500

60

70

80

90

100

12 24 36 48

Su

rvie

(%

)

Mois après implantation

p = 0,56

p = 0,001

RS

FA + ablation NAV

FA sans ablation NAV

28


Synthèse des données actuelles et stratégies proposées concernant la CRT et l’ablation par radiofréquence (RFA) des veines pulmonaires

pour les patients IC en FA


ESC 2009 - D’après Auricchio A et al., présentation 2786 actualisée

IC et QRS < 120 ms IC et QRS > 120 ms

RFA CRT CRT + RFA RFA CRT CRT + RFA

FA paroxystique

R/F++-/+++ ?

Fréquence +-- ? +-- ?

FA persistanteR/F

++-/+++ ?Fréquence

+-- ? +-- ?

FA permanente

R/F++-/+++ ?

Fréquence +-- ? ++-

Fréquence+++

R/F : stratégie de contrôle du rythme et de la fréquenceFréquence : contrôle de fréquence

29


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALEPronostic de la fibrillation atriale (1)

Stratification du risque d’AVC

Comparaison des trois principales classifications

ESC 2009 - D’après Mant JW et al., présentation 3572 actualisée

CHADS2 ACC/AHA/ESC 06 ACCP 08

Insuffisance cardiaque - 1

Hypertension - 1

Âge > 75 - 1

Diabète - 1

AVC/AIT - 2

Bas = 0

Moyen = 1

Élevé = 2 ou plus

Élevé : AVC/AIT ou > 2 facteurs moyens

Moyen : âge > 75 ; IC ; hypertension ; diabète ; FEVG < 35 % ; fraction de raccourcissement < 25 %

Bas : pas de facteurs

Élevé : AVC/AIT ou > 2 facteurs moyens

Moyen : âge > 75 ; IC ; hypertension ; diabète ; fonction systolique VG altérée

Bas : pas de facteurs

30


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALEPronostic de la fibrillation atriale (2)

Calcul du score CHADS2 et risque de complications thromboemboliques

L’insuffisance cardiaque, l’HTA, l’âge, le diabète et l’antécédent d’AVC sont des facteurs de risque majeurs de complications thromboemboliques dans la FA

ESC 2009 - D’après Gage BF et al. 2001, cité par Le Heuzey JY, présentation 209 actualisée

Score CHADS2

Facteurs de risque Score

C = insuffisance cardiaque

1

H = hypertension 1

A = âge 1

D = diabète 1

S = stroke (AVC) 2

Complications thromboemboliques

0

4

8

12

16

20

0 1 2 3 4 5 6

Score CHADS2

Ta

ux

d’A

VC

(%

pa

r a

n)

1,9(1,2-3,0)

2,8(2,0-3,8)

4,0(3,1-5,1)

5,9(4,6-7,3)

8,5(6,3-11,1)

12,5(8,2-17,5)

18,2(10,5-27,4)

31


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALE Fibrillation atriale et accident vasculaire cérébral (1)

Traitement antithrombotique pour la fibrillation atriale

Niveau de risque Traitement recommandé

Pas de facteur de risque CHADS2 = 0 Aspirine, 81 à 325 mg/j

1 FDR modéré

CHADS2 = 1

Aspirine, 81 à 325 mg/j ou

warfarine (INR : 2 à 3, cible 2,5 )

1 facteur de haut risque

ou plus d’1 FDR modéré

CHADS2 > 2

Warfarine (INR : 2 à 3, cible 2,5 )

Valve prothétique Warfarine (INR : 2,5 à 3,5, cible 3 )

32

ACC/AHA/ESC Guidelines 2006, cité par Fuster V et al., Eur Heart J 2006;27:1999

AHA 2009 - D’après Smith MB et al., présentation 1116 actualisée


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALE Fibrillation atriale et accident vasculaire cérébral (2)

Choix de traitement antithrombotique

Score CHADS2

1 point pour = 75 ans, IC, HTA, diabète ; 2 points si antécédent AIT ou AVC

Score HEMORR2HAGES

1 point pour = 75 ans, alcool, insuffisance hépatique ou rénale, cancer, HTA non contrôlée, chutes à

répétition, thrombopathie ou thrombopénie, anémie, AVC ;

2 points si antécédent hémorragiqueCité par Gage BF et al. JAMA 2001;285(22):2864-70; et Gage BF et al. Am Heart J 2006;151(3):713-9

Scores de risque

AVC embolique Hémorragies

CHADS2 = 0 pt 1,9 % HEMORR2HAGES = 0 pt 1,9%

CHADS2 = 1 pt 2,8 % HEMORR2HAGES = 1 pt 2,5 %

CHADS2 = 2 pts 4 % HEMORR2HAGES = 2 pts 5,3%

CHADS2 = 3 pts 5,9 % HEMORR2HAGES = 3 pts 8,4 %



CHADS2 = 6 pts 18,2 %

33

AHA 2009 - D’après Smith MB et al., présentation 1116 actualisée


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALE Fibrillation atriale et accident vasculaire cérébral (3)Nouvelles options dans la prévention du risque d’AVC (1)

* NPT : 1 000 patients pendant 3 ans pour prévenir 28 AVC et 6 IDM

AHA 2009 - D’après Weitz J et al., présentation 2400 actualisée

0 1 2 3 4

0

0,1

0,2

0,3

0,4HR = 0,89 (0,81-0,98) ; p = 0,014

clopidogrel + aspirine

placebo + aspirine

HR

cu

mu

lé

Années

3 772

3 782

3 456

3 426

3 180

3 103

2 522

2 460

1 179

1 156

C + A

ASA

ACTIVE A : clopidogrel plus aspirine versus aspirine chez les patients non éligibles à la warfarine

34


COMPLICATIONS DE LA FIBRILLATION ATRIALE Fibrillation atriale et accident vasculaire cérébral (4) Nouvelles options dans la prévention du risque d’AVC (2)

La bithérapie antiagrégante

Qui pourrait bénéficier de l’association clopidogrel + aspirine ?

SCORE DE CHADS2 > 2

Refus ou incapacité de prendre un traitement par AVK

Stent actif et score de CHADS à 1 ou 2

Stent actif et saignement sous trithérapie ?

35




Les nouveaux antithrombotiques : inhibiteurs du facteur X ou de la thrombine

Rivaroxaban ApixabanDabigatran

etexilate

Cible Xa Xa IIa

Poids moléculaire 436 460 628

Prodrogue Non Non Oui

Biodisponibilité (%) 80 50 6

Délai-pic (h) 3 3 2

Demi-vie (h) 9 9-14 12-17

Excrétion rénale (%) 65 25 80

Antidote aucun aucun aucun

Comparaison des nouveaux anticoagulants par voie orale à un stade avancé de leur développement

AVC ou embolie systémique

Dabigatran 110 versus warfarine

Dabigatran 150

versus warfarine

pnon-infériorité

psupériorité

< 0,001

< 0,001 < 0,001

0,34

Marge = 1,46

0,50 0,75 1,00 1,25 1,50HR (IC95)

Dabigatran meilleur Warfarine meilleur

Connolly SJ et al., NEJM 2009

36


On peut noter une non-infériorité des 2 doses de dabigatran avec un IC loin de la limite de non-infériorité. La dose de 150 mg atteint la supériorité significative avec un p < 0,001



Méta-analyse des AVC ou des événements thromboemboliques

0,6 0,9 1,2

W* versus placebo

W versus W faible dose

W versus ASA**

W versus ASA + clopidogrel

W versus dabigatran 150

1,5 1,8 2,00,30

En faveur de la warfarine En faveur de l’autre traitement

* W = warfarine

** ASA = aspirine

37




FA et infarctus du myocarde

La FA dans l’IDM augmente le risque de décès à long terme

AHA 2009 - D’après Berton G et al., abstract 2488 actualisé

Résultats après un suivi à 10 ans - 502 patients évaluables

log test rank p < 0,0001Sur

vie

sans

évé

nem

ent (

%)

0 2 8 10

0

20

40

60

80

100

4 6Années

Rythme sinusal

FA / flutter auriculaire

81 %

48 %

38

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Danchin N et al., abstract 2454


Données de FAST-MI (Registre français mené en 2005 sur le management des syndromes coronariens aigus) :– 2 551 avec et 845 patients sans statines dans les 48 heures après l’admission – critère principal : survenue d’une fibrillation atriale symptomatique ou non au cours de l’hospitalisation

Effet des statines sur l’incidence de la fibrillation atriale au cours de l’infarctus du myocarde

Incidence de la FA en fonction du traitement par statine

0 5 10 15 20

0

2

4

6

8

p = 0,006

Avec statines

Sans statines

Jours

% a

ve

c F

A

Ces données démontrent une incidence moindre parmi les patients traités par statines au décours immédiat d’un syndrome coronarien aigu (SCA)

39


Chapitre V.

Traitements


Chapitre V.

V.I Hotline

La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Connolly SJ et al., présentation 181 actualisée

TRAITEMENTS

RE-LY® : Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapY

Étude internationale, multicentrique (951 centres, 44 pays), randomisée de non-infériorité évaluant un inhibiteur direct de la thrombine par voie orale (dabigatran) versus warfarine chez 18 113 patients en FA avec au moins un facteur de risque d’AVC (et sans facteur majeur de risque hémorragique)– Randomisation selon un schéma 1:1:1 = 2 dosages en aveugle

de dabigatran (110 mg x 2/j ou 150 mg x 2/j) versus warfarine (INR cible entre 2 et 3)

– 50 % des patients inclus ne recevaient pas de traitement AC

Critère principal composite d’efficacité (AVC + embolies systémiques)Durée de suivi : 2 ans (médiane)

Étude RE-LY® (1) : dabigatran versus AVK en prévention des AVC et des embolies de la FA non valvulaire

40


TRAITEMENTS

Étude RE-LY® (2)

41

D’après Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-26

*International Normalised Ratio (INR)

Une zone cible d’INR* très étroite pour les AVK

<1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,50

20

40

60

80

Évé

ne

me

nts

/1 0

00

pa

tien

ts.a

nn

ée

Hémorragie intracrânienne

AVC ischémique

L’activité anticoagulante des AVK est optimale pour une zone cible d’INR très étroite

INRcible

(2,0-3,0)


TRAITEMENTS

Objectif principal : établir la non-infériorité du dabigatran versus warfarine 1 an de suivi minimum, 3 ans au maximum (2 ans de suivi en moyenne) Critère principal : AVC (y compris AVC hémorragiques) et embolies

systémiques

Schéma de l’étude

Fibrillation atriale avec ≥ 1 facteur de risque*

Absence de contre-indications

R

Warfarine1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)n = 6 015

Dabigatran110 mg x 2/j

n = 6 076

Dabigatran150 mg x 2/j

n = 6 022

a) ATCD d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique

b) FEVG < 40 % c) IC symptomatique, ≥ classe II NYHA d) ≥ 75 anse) ≥ 65 ans et 1 facteur de risque parmi les

suivants : diabète, insuffisance coronaire ou hypertension

*

Étude RE-LY® (3)

42


TRAITEMENTS

Critère principal Critères secondaires Tolérance

Incidence des AVC (y compris les AVC hémorragiques) et des embolies systémiques

Incidence des AVC (y compris les AVC hémorragiques), des embolies systémiques, décès toutes causes

Saignements (majeurs et mineurs)

Incidence des AVC (y compris les AVC hémorragiques), des embolies systémiques, des embolies pulmonaires, des IDM aigus ou des décès d’origine vasculaire (y compris les décès à la suite d’une hémorragie)

Hémorragies intracrâniennesAutres effets secondaires

Élévation des enzymes hépatiques ou dysfonction hépatique

Étude RE-LY® (4)

43


TRAITEMENTS

Caractéristiques Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarine

Randomisés 6 015 6 076 6 022

Âge moyen (années) 71,4 71,5 71,6

Hommes (%) 64,3 63,2 63,3

Score CHADS2 (moyenne) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2,132,634,732,7

2,232,235,232,6

2,130,937,032,1

ATCD d’AVC/AIT (%) 19,9 20,3 19,8

ATCD d’IDM (%) 16,8 16,9 16,1

Ins. cardiaque (%) 32,3 31,8 31,9

Aspirine à l’inclusion (%) 40,0 38,7 40,6

Patients n’ayant jamais reçu de warfarine (%) 50,1 50,2 48,6

Caractéristiques des patients à l’inclusion

ESC 2009 - D’après Connolly SJ et al., présentation 181 actualisée

Étude RE-LY® (5)

44


TRAITEMENTS

Critère principal : AVC/embolies systémiques

RR = 0,91 (IC95 : 0,74-1,11)p < 0,001 (NI)

RR = 0,66 (IC95: 0,53-0,2)p < 0,001 (sup)

1,53

1,11

1,69

0

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

D110 mg x 2/jn = 182/6 015

D150 mg x 2/jn = 134/6 076

Warfarinen = 199/6 022

%

pa

r a

n

0,01

0,02

0,03

0,05

0,04

Ra

tio

de

ris

qu

e c

um

ulé

RR = 0,91(IC95 : 0,75-1,12)p < 0,001 (NI)p = 0,37 (Su)

RR = 0,66(IC95 : 0,53-0,82)p < 0,001 (NI)p < 0,001 (Sup)

Années0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

0,0

WarfarineDabigatran 110 mgDabigatran 150 mg

Délai jusqu’à survenue du critère principal

Étude RE-LY® (6)

45



TRAITEMENTS

Étude RE-LY® (7)

RR = 0,90 (IC95 : 0,77-1,06)

p = 0,21 (sup)

RR = 0,85 (IC95 : 0,72-0,99)

p = 0,04 (sup)

n = 289/6 015 n = 274/6 076 n = 317/6 022

2,432,28

2,69

1

2

3

D110 mg x 2/j D150 mg x 2/j Warfarine

% p

ar

an

Mortalité vasculaire

RR = 0,91(IC95 : 0,80-1,03)

p = 0,13 (sup)

RR = 0,88 (IC95 : 0,77-1,00)p = 0,051 (sup)

n = 446/6 015 n = 438/6 076 n = 487/6 022

3,75 3,64

4,13

0

1

2

3

4


% p

ar a

n

Mortalité toutes causes

0


46


TRAITEMENTS

RR = 0,31 (IC95 : 0,17-0,56)p < 0,001 (sup)

RR = 0,26 (IC95 : 0,14-0,49)p < 0,001 (sup)

n = 0,12 %/6 015 n = 0,10 %/6 076 n = 0,38 %/6 022

1412

45

0

10

20

30

40

50


No

mb

re d

‘évé

ne

me

nts

AVC hémorragiques

Étude RE-LY® (8)


47


TRAITEMENTS

Caractéristiques Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg Warfarine D 110

versus WD 150

versus WNombre de patients (n) 6 015 6 076 6 022

Saignements majeurs : 2,71 3,11 3,36 0,003 0,31

- menaçant le pronostic vital- ne menaçant pas le pronostic vital- gastro-intestinaux

1,221,661,12

1,451,881,51

1,801,761,02

< 0,0010,560,43

0,0370,47

< 0,001

Critère de tolérance : saignements majeurs

RR = 0,80 (IC95 : 0,69-0,93)p = 0,003 (sup) RR = 0,93 (IC95 : 0,81-1,07)

p = 0,31 (sup)

n = 322/6 015 n = 375/6 076 n = 397/6 022

2,713,11

3,36

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50


Incidence des saignements majeurs

% p

ar a

n

Les données représentent des pourcentages par an

Étude RE-LY® (9)

48



TRAITEMENTS

RR = 0,78 (IC95 : 0,74-0,83)p < 0,001 (sup)

RR = 0,91 (IC95 : 0,86-0,97)p = 0,002 (sup)

n = 1 740/6 015 n = 2 142/6 022n = 1 977/6 076

14,6216,42

18,15

0

5

10

15

20

25


% p

ar

an

Total saignements

RR = 0,68 (IC95 : 0,55-0,83)p < 0,001 (sup)

RR = 0,81 (IC95 : 0,66-0,99)p = 0,037 (sup)

n = 145/6 015 n = 212/6 022n = 175/6 076

1,22

1,45

1,80

0

0,5

1

1,5

2


% p

ar

an

Saignements menaçant le pronostic vital

RR = 0,31 (IC95 : 0,20-0,47)p < 0,001 (sup)

RR = 0,40 (IC95 : 0,27-0,60)p < 0,001 (sup)

0,23 % 0,74 %0,30 %

27

36

87

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90


Saignements intracrâniens

No

mb

re d

‘évé

ne

me

nts

Étude RE-LY® (10)

49



TRAITEMENTS

Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarine

Randomisés 6 015 6 076 6 022

IDM (n) 86 89 63

Incidence (%/an) 0,72 0,74 0,53

RR IC95 p

Dabigatran 110 versus warfarine 1,35 0,98- 1,87 0,07 (sup)

Dabigatran 150 versus warfarine 1,38 1,00- 1,91 0,048 (sup)

Survenue d’IDM

Étude RE-LY® (11)


50


TRAITEMENTS

Dabigatran 110 mg (%)%) Dabigatran 150 mg (%)%) Warfarine (%)(%)

Dyspepsie* 11,8 11,3 5,8

Dyspnée 9,3 9,5 9,7

Malaise 8,1 8,3 9,4

Œdèmes périphériques 7,9 7,9 7,8

Asthénie 6,6 6,6 6,2

Toux 5,7 5,7 6,0

Douleur thoracique 5,2 6,2 5,9

Arthralgies 4,5 5,5 5,7

Dorsalgies 5,3 5,2 5,6

Nasopharyngite 5,6 5,4 5,6

Diarrhée 6,3 6,5 5,7

Infections urinaires 4,5 4,8 5,6

Infections des voies respiratoires sup. 4,8 4,7 5,2

Tolérance : très peu d‘effets indésirables cliniques dans les bras dabigatran

*significativement plus fréquente sous dabigatran, p < 0,001

Étude RE-LY® (12)

51



TRAITEMENTS

Tolérance hépatique

Dabigatran 110 mg x 2 /j

Dabigatran 150 mg x 2/j

Warfarine

Nombre de patients (n) 6 015 6 076 6 022

ALAT ou ASAT

> 3 x VLN*121 111 126

% 2,0 1,8 2,1

ALAT ou ASAT > 3 x VLN et bilirubine > 2 x VLN

11 14 22

% 0,2 0,2 0,4

Étude RE-LY® (13)

52


* VLN = valeurs limites de la normale


TRAITEMENTS

Dose 150 mg versus warfarine– Diminution significative pour l’incidence des AVC/embolies systémiques– Diminution significative pour l’incidence des AVC hémorragiques– Diminution significative de la mortalité d’origine vasculaire– Taux comparables pour les saignements majeurs– Diminution significative pour les saignements, les saignements menaçant le pronostic vital

et les saignements intracrâniens

Résumé des résultats

p

non-inférioritép supériorité

< 0,001 0,34

< 0,001 < 0,001



1 1,25 1,50,750,5 HR (IC95)

Marge = 1,46

Critère principal

Étude RE-LY® (14)

Dose 110 mg versus warfarine– Résultats comparables pour l’incidence des AVC/embolies systémiques– Diminution significative pour les AVC hémorragiques– Diminution significative pour les saignements majeurs– Diminution significative pour les saignements en totalité, les saignements menaçant

le pronostic vital et les saignements intracrâniens

53


La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Wallentin L et al., Late Breaking session 2 actualisé

TRAITEMENTSAnalyse post hoc de l’étude RE-LY® (1)

Analyse post hoc de tous les patients de l’étude RE-LY® (n = 18 113)

Méthode : moyenne de la qualité du contrôle INR (TTR*) appliqué comme modèle (méthode de Rosendaal) pour l’ensemble des patients de chaque centre

Analyse statistique en fonction des différents quartiles TTR selon un modèle multivarié

Méthodologie de l’analyse post hoc de l’étude RE-LY®

* TTR = Time in Therapeutic Range = % de temps

durant lequel l’INR des patients se situait dans la zone thérapeutique

54



Quartiles d’INR (analyse individuelle et par centre) et taux d’événements dans le bras warfarine (n = 6 022)

ESC 2009 - D’après Wallentin L et al., Late Breaking session 2 actualisée

< 53,4 %

53,4-67,1 %

0

20

40

60

80

100%

7,3

11,9

5,4

3,4

7,5

Quartiles d’INR (individuels) dans le bras warfarine

5,2

2,12,7 3,4

4,6

2,8 2,61,82,2

1,3 1,3

67,1-78,3 %

> 78,3 %

0Composite*

20

40

60

80

100

Décès Saignements majeurs AVC + embolie

%

7,9

9,7

6,4

4,1

5,8

Quartiles d’INR (par centre) dans le bras warfarine

6,6

3,6 3,23,9

3,2 32,21,7 1,4 1,4

< 56,9 %

56,9-65,4 %

65,4-73,4 %

> 73,4 %

* Composite : AVC, embolie systémique, IDM, EP, décès et saignement majeur

Composite* Décès Saignements majeurs AVC + embolie

55


INR par centre < 56,9 % 56,9-65,4 % 65,4-72,4 % > 72,4 % p

INR bras warfarine 50,1 62,8 70,0 78,7

Tous patients randomisés (n) 4 511 4 522 4 497 4 494

Moyenne d’âge (ans) 70,0 71,3 72,2 72,6 < 0,001

% d’hommes 59,6 65,0 65,0 65,0 0,037

Score CHADS2 (moyenne)

0-1 (%)

2 (%)

3 + (%)

2,2

27,9

36,9

35,2

2,2

31,7

35,0

33,3

2,1

32,2

35,0

32,8

2,0

32,2

35,0

32,9

< 0,001

Antécédents d’AVC (%) 15,3 13,1 11,6 11,6 < 0,001

Antécédents d’IDM (%) 14,2 17,3 17,8 17,8 < 0,001

Insuffisants cardiaques (%) 38,5 33,5 29,1 29,1 < 0,001

Aspirine à l’inclusion (%) 43,0 42,2 37,9 37,9 < 0,001


Caractéristiques à l’inclusion en fonction de l’INR/centre


56


Dabigatran

WarfarineDabigatran 110 mg

vs warfarineDabigatran 150 mg

vs warfarine110 mg 150 mg

INR/centre Taux annuel Taux annuel Taux annuel RR IC95 p * RR IC95 p

Tous patients 1,5 % 1,1 % 1,7 % 0,91 (0,74-1,11) 0,34 0,66 (0,53-0,82) < 0,001

< 56,9 % 1,9 % 1,1 % 1,7 % 1,1 (0,73-1,6) 0,61 (0,39-0,96)

56,9 % - 65,4 % 1,6 % 1,1 % 2,2 % 0,74 (0,51-1,1) 0,48 (0,32-0,74)

65,4 % - 72,4 % 1,4 % 1,1 % 1,4 % 1,0 (0,65-1,5) 0,76 (0,48-1,21)

> 72,4 % 1,3 % 1,3 % 1,4 % 0,88 (0,57-1,4) 0,88 (0,57-1,37)

Int P 0,27 * 0,41 *


Critère principal : AVC ou embolie systémique

* p interaction évaluée en mode multivarié utilisant l’INR/centre en variable continue

Même les patients les mieux équilibrés (INR > 72,4 %) ont un taux annuel d’AVC ou d’accident thrombo-embolique systémique équivalent à celui des sujets sous dabigatran

57




Hémorragies intracrâniennes



Une tendance en défaveur du bras warfarine en ce qui concerne les saignements intracrâniens

Dabigatran





Tous patients 0,23 % 0,30 % 0,74 % 0,31 (0,20-0,47) < 0,001 0,40 (0,27-0,60) < 0,001

< 56,9 % 0,28 % 0,31 % 0,50 % 0,56 (0,23-1,3) 0,62 (0,27-1,4)

56,9 % - 65,4 % 0,27 % 0,40 % 1,0 % 0,25 (0,12-0,55) 0,38 (0,19-0,74)

65,4 % - 72,4 % 0,13 % 0,27 % 0,60 % 0,22 (0,07-0,65) 0,44 (0,19-1,0)

> 72,4 % 0,24 % 0,23 % 0,77 % 0,31 (0,13-0,73) 0,30 (0,13-0,71)

Int P 0,51 0,68

58



Saignements majeurs



La fréquence des saignements majeurs est globalement comparable entre les différents sous-groupes

Dabigatran





Tous patients 2,7 % 3,1 % 3,4 % 0,80 (0,69-0,93) 0,003 0,93 (0,81-1,07) 0,31

< 56,9 % 2,2 % 2,4 % 3,3 % 0,66 (0,48-0,91) 0,74 (0,54-1,0)

56,9 % - 65,4 % 3,1 % 3,2 % 3,9 % 0,79 (0,60-1,0) 0,84 (0,64-1,1)

65,4 % - 72,4 % 2,9 % 3,6 % 3,2 % 0,90 (0,67-1,2) 1,12 (0,85-1,5)

> 72,4 % 2,5 % 3,2 % 3 % 0,84 (0,62-1,1) 1,08 (0,81-1,4)

Int P 0,22* 0,10*

59



Mortalité globale



Concernant la mortalité globale, l’incidence est globalement comparable entre les différents sous groupes

Dabigatran





Tous patients 3,8 % 3,6 % 4,1 % 0,91 (0,80-1,03) 0,13 0,88 (0,77-1,0) 0,051

< 56,9 % 4,1 % 3,9 % 5,8 % 0,71 (0,56-0,90) 0,68 (0,54-0,86)

56,9 % - 65,4 % 3,9 % 3,7 % 4,1 % 0,96 (0,75-1,24) 0,91 (0,70-1,2)

65,4 % - 72,4 % 3,3 % 3,6 % 3,6 % 0,92 (0,70-1,21) 1,0 (0,78-1,3)

> 72,4 % 3,6 % 3,3 % 3,2 % 1,1 (0,87-1,5) 1,0 (0,78-1,4)

Int P 0,02* 0,02*

60



Tous événements cardio-vasculaires (événements cardio-vasculaires + décès + saignements majeurs)



Incidence globalement comparable entre les différents sous-groupes

Dabigatran





Tous patients 7,1 % 6,9 % 7,6 % 0,92 (0,84-1,02) 0,10 0,91 (0,82-1,0) 0,04

< 56,9 % 7,4 % 6,7 % 9,7 % 0,75 (0,62-0,89) 0,69 (0,57-0,82)

56,9 % - 65,4 % 7,4 % 7,0 % 7,9 % 0,93 (0,78-1,1) 0,88 (0,73-1,1)

65,4 % - 72,4 % 6,9 % 7,2 % 6,6 % 1,1 (0,87-1,3) 1,1 (0,92-1,4)

> 72,4 % 6,5 % 6,7 % 6,4 % 1,0 (0,83-1,2) 1,0 (0,85-1,3)

Int P 0,02* 0,002*

61



Conclusions


La non-infériorité du dabigatran par rapport à la warfarine mise en évidence par RE-LY® se vérifie même chez les sujets ayant un INR stable

62

Dabigatran 150 mg vs warfarine

Dabigatran 110 mg vs warfarine

AVC

Hémorragies intracrâniennes

Saignements majeurs

Mortalité

Efficacité > quel que soit l’INR


Identique quel que soit l’INR

Efficacité > si INR mal contrôlé

Identique si INR bien contrôlé

Identique quel que soit l’INR



Efficacité > si INR mal contrôlé

Identique si INR bien contrôlé

La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D’après Camm AJ et al., Late Breaking, abstract 107 actualisé

TRAITEMENTSÉtude RECORD-AF (1)

21 pays, 532 centres cardiologiques, 5 604 patients inclus de mai 2007 à avril 2008

92,3 % de patients suivis à 1 an (n = 5 171)

Registre international observationnel prospectif et longitudinal

France

30 Sites

Spain

20 Sites

Portugal

21 Sites

UK

20 Sites

Denmark

10 Sites

Greece

50 Sites

Austria

25 Sites

Poland

20 Sites

Hungary

30 Sites

Russia

50 SitesBelarus

50 Sites

Thailand

10 Sites

Italy

10 Sites

Korea

35 Sites

Philippines

5 Sites

Brazil

10 Sites

Colombia

15 Sites

Mexico

15 Sites

US

100 Sites

Germany

40 Sites

Sweden

22 Sites

Objectif principal : influencedu choix du médecin (contrôle

de la fréquence versus contrôle du rythme) dans les FA récentes

(moins d’un an)

63



Deux critères principaux d’évaluation à M12 Taux de succès thérapeutique Incidence des événements cardiaques majeurs

V0inclusion

V16 mois

V212 mois

Critères d’inclusion– Âge ≥ 18 ans – FA < 1 an– Rythme sinusal ou FA– Éligibles à un traitement pharmacologique de la FA

Critères d’exclusion – FA “permanente”– FA due à une cause transitoire– FA post-opératoire

n = 2 528

n = 3 076

Contrôle de la fréquence : 45,1 %

Contrôle du rythme : 54,9 %

0 20 40 60

64

ESC 2009 - D’après Camm AJ et al., Late Breaking, abstract 107 actualisé



Résultats : 1er critère principal (succès du traitement à 1 an)

Paramètres OR IC95 p

Stratégie (contrôle du rythme versus contrôle de la fréquence)

1,67 1,45-1,91 < 0,0001

Insuff. coronarienne 0,79 0,67-0,94 0,0068

Insuff. cardiaque

I + II versus pas d’IC 0,68 0,57-0,80 < 0,0001

III + IV versus pas d’IC 0,64 0,45-0,90 0,0100

Âge > 75 ans 0,82 0,70-0,96 0,0152

Antécédents d’AVC/AIT 0,74 0,58-0,93 0,0115

Succès thérapeutique

Contrôle du rythme

(n = 2 879)

%

Contrôle de la

fréquence(n = 2 292)

%

p

Succès thérapeutique

60 47 < 0,001

Absence de changement de stratégie thérapeutique entre l’inclusion et 1 an

78 77

Absence d’événement clinique entre l’inclusion et 1 an

83 82

65




Résultats : 2e critère principal (événements cliniques à 1 an)

Paramètres OR IC95 p

FC (pour une augmentation de 1 bpm) 1,009 1,004-1,01 0,0002

Insuff. coronarienne 1,69 1,37-2,08 < 0,0001

Insuff. rénale 2,11 1,54-2,89 < 0,0001

Durée de la FA ( 3 mois versus < 3 mois) 0,82 0,69-0,97 0,0239

FA symptomatique 1,68 1,27-2,24 0,0003

Insuff. cardiaque

I + II versus pas d’IC 1,49 1,20-1,85 0,0003

III + IV versus pas d’IC 2,03 1,38-2,99 0,0003

Âge > 75 ans 1,26 1,02-1,55 0,0359

Antécédents d’AVC/AIT 1,63 1,22-2,17 0,0009

Evénements cliniques

Contrôle du rythme

(n = 2 879)

%

Contrôle de la fréquence (n = 2 292)

%

Tous événements cliniques 17* 18*

Décès CV 1 3

AVC ou AIT 2 3

IDM 1 1

Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation pour complications arythmiques

11 7

Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation pour :

IC congestive

Angor instable

Autres

7

2

1

4

9

5

2

4

Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation pour complications liées à l’ablation

- 1

Hospitalisation pour évé. CV 17 17

* p = 0,35

66



Chapitre V.

V.II Stratégies thérapeutiques


TRAITEMENTS

Quel est le but ?

Les buts du traitement peuvent se résumer à ces quatre principaux objectifs

ESC 2009 - D’après Le Heuzey JY et al., présentation 1945 actualisée

Symptômes et qualité de vie

Insuffisance cardiaque

Espérance de vie

Accidentsthromboemboliques Traitement

67


TRAITEMENTS

Traitement préexistant chez des patients connus comme étant à risque de FA, admis à l’hôpital pour un premier épisode d’AVC ischémique

Malgré la connaissance du haut risque chez des patients en fibrillation atriale, une minorité de ces patients était sous traitement anti-thrombotique à dose efficace

ESC 2009 - D’après Gladstone DJ et al., 2009, cité par Mant JW et al., abstract 3572 actualisé

Répartition selon la nature du traitement antithrombotique

29 %

10 %

29 %

2 %

29 %

Warfarine à dose thérapeutique

Warfarine à dose infra-thérapeutique

Antiagrégant plaquettaire seul

Association de deuxantiagrégants plaquettaires

Pas d’antithrombotique

68


Taux des saignements hémorragiques majeurs en relation avec le score CHADS2

TRAITEMENTS

Risque de saignements chez des patients très âgés en FA sous traitement par AVK : relation entre l'âge et le score CHADS2

Le risque hémorragique, de même que le risque thromboembolique, augmente en fonction du score CHADS2 et de l'âge du patient

ESC 2009 - D’après Poli D et al., 2007, cité par Lip GY et al., présentation 208 actualisée

CHADS2 75-79 ans 80-84 ans 85-96 ans

n/pt.anTaux x 100 pt/ans

NNH* n/pt.anTaux x 100 pt/ans

NNH n/pt.anTaux x 100 pt/ans

NNH

1-3 5/308 1,6 62 3/195 1,5 65 1/80 1,2 80

4-6 1/126 0,8 126 4/177 2,2 44 3/30 10,0 10

Tous 6/433 1,4 72 7/271 2,6 39 4/110 3,6 27

69

*Number Needed to Harm


TRAITEMENTSFibrillation atriale : traitement antiarythmique ou ablation ? Résultats de l’étude 4A

112 patients avec FA (12 épisodes/mois, 5,5 heures de durée), résistants à au moins 1 antiarythmique (classe I ou III) randomisés en deux groupes : antiarythmiques ou ablation

Critère principal de jugement : récidive de la FA entre 3 et 12 mois Résultats

AHA 2009 - D’après Jaïs P et al., abstract 78 actualisé

L’ablation par radiofréquence est très largement supérieure au traitement médical non seulement en termes de prévention des récidives de FA mais aussi sur deux critères secondaires : la qualité de vie et la capacité d’exercice physique

Ab

sen

ce d

e r

éci

div

e d

e F

A (

%)

0 100 200 300 4000

20

40

60

80

100 RF

p < 0,0001 Suivi (jours)

Antiarythmiques

70


ANDROMEDA : – augmentation de la mortalité précoce sous dronédarone– due à la mortalité cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques

(suivi : 2 mois en moyenne) ATHENA :

– pas d’augmentation de la mortalité à 12 mois (suivi : 21 mois en moyenne)– réduction de la mortalité cardiovasculaire (HR = 0,71 ; IC95 = 0,51 à 0,98)

En fait, dans l’étude ANDROMEDA, les patients avaient une insuffisance cardiaque classe III/IV avec FE réduite, sans obligatoirement avoir une FA (40 % seulement)

Alors que, dans ATHENA, les patients avaient une FA et au moins un facteur de risque– insuffisance cardiaque hormis les patients en classe IV– seuls 4 % étaient en classe III ou avaient une FE < 35 %

TRAITEMENTSDronédarone : origine des résultats discordants des études Athena et Andromeda

AHA 2009 - D’après Albert C et al., présentation 67 actualisée

71

La Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Camm J et al., présentation 2596 actualisée

TRAITEMENTSTraitements antiarythmiques de la FA actuels et à venir

Bêta-bloquantsBêta-bloquants

Nouveaux Nouveaux Classe IIIClasse III

Nouveaux Nouveaux Médicaments Médicaments

Dofétilide*Dofétilide* Azimilide*Azimilide*

DronédaroneDronédaroneBloqueurBloqueur

IIKAChKACh

NTC-801NTC-801

Modulateur CxModulateur CxRotigapeptideRotigapeptide

BloqueursBloqueursNa+ tardifNa+ tardif

Ranolazine Ranolazine

BloqueursBloqueursSAC SAC

BloqueursBloqueursIIKurKur

Xen 0101Xen 0101

InhibiteursInhibiteursNa+/Ca2+Na+/Ca2+

InhibiteursInhibiteursNa+/H+ Na+/H+

TraitementsTraitementsd’amontd’amont

(« Upstream »)(« Upstream »)

AmiodaroneAmiodarone

SotalolSotalol

ClasseClasse III III

PropafénonePropafénone

FlécaïnideFlécaïnide

ClasseClasse Ic Ic

BloqueursBloqueursmulticanauxmulticanaux CélivaroneCélivarone

NextéroneNextéroneet et

budio-budio-daronedarone

Classe Ia : disopyramide, Classe Ia : disopyramide, quinidine quinidine

Vernakalant

Tedisamil*Tedisamil*

* abandonnés

72


Anticoagulants Anti-agrégantsplaquettaires

Nouveaux anticoagulants

Aspirine ±Clopidogrel

(Prasugrel ?)

Nouveaux AVK• Técarfarine

Antithrombine directs

• Ximélagatran• Dabigatran• AZD 0837

Anti-Xa Anti-IXa• Apixaban TTP889• Betrixaban• Edoxaban• Idraparinux• Rivaroxaban• YM150

Médicaments non antithrombotiques

Anti-HTA

Statines

Anti-arythmiques

AVK

Warfarine

TRAITEMENTSPrévention médicamenteuse des accidents thromboemboliques, traitements actuels et à venir

AHA 2009 - D’après Esekowitz MD et al., présentation 2594 actualisée

73


Comparaison de la morbimortalité des patients sous warfarine des études SPORTIF III et V

(en fonction du temps passé dans la zone thérapeutique de l’INR)

TRAITEMENTSIntérêt d’une couverture anticoagulante (TTR) correcte pour une prévention maximale des accidents thromboemboliques

AHA 2009 - D’après Hylek H et al., présentation 2592 actualisée

En % TTR < 60 TTR 60-75 TTR > 75

Mortalité 4,2 1,84 1,69

Saignements majeurs

3,85 1,96 1,58

AVC 2,10 1,34 1,07

74


TRAITEMENTSÉtude RE–LY® : évolution du critère principal de jugement selon que les patients sont naïfs de traitements anticoagulants ou non

Dabigatran 110versus warfarine

Patients non naïfs

Patients naïfs

Dabigatran 150versus warfarine

Patients non naïfs

Patients naïfs

Non-infériorité p

< 0,001

< 0,001

0,003

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Supérioritép

0,34

< 0,001

0,50 0,75 1,00 1,25 1,50M

arg

e =

1,4

6HR (IC95)

AHA 2009 - D’après Esekowitz MD et al., abstract 2594 actualisé

75

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Kamath GS et al., abstract 2316 actualisé

TRAITEMENTSAblation de la FA

Isolation des veines pulmonaires = traitement de choix de la fibrillation atriale paroxystique. On note cependant un certain nombre de récidives tardives, dont le mécanisme restait jusqu’à présent peu étudié

Étude new-yorkaise sur 341 patients n’ayant pas récidivé de FA dans l’année suivant l’ablation :– le taux de récidive de fibrillation atriale tardive (en moyenne 3 ans après

l’ablation) est de 9,7 %

Les auteurs confirment que :– la récidive est secondaire à une reconnexion des veines pulmonaires– une ablation « redux » permet chez ces patients un maintien du rythme

sinusal dans 100 % des cas à 1 an

Récidives tardives de fibrillation atriale après ablation

76

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Kamath GS. et al. et Martinek M et al., abstracts 2322 et 2323 actualisés

TRAITEMENTS Ablation de la FA

L’incidence de lésions œsophagiennes a été évaluée par une équipe autrichienne à 2,9 %2 principaux facteurs de risque :– énergie délivrée – réalisation de lignes complémentaires

Une autre équipe, allemande, souligne l’intérêt d’un monitoring continu de la température œsophagienne lors de l’ablation

Lésions œsophagiennes au cours de l’ablation de la fibrillation atriale

77


TRAITEMENTS Ablation de la FA

Intérêt du scanner et de l’IRMdans l’ablation de la fibrillation atriale

AHA 2009 - D’après Advances in Imaging for Ablation of Atrial Firbillation, abstracts 471 Tops et 472 Halperin

Scanner cardiaquePré-ablation

IRMPré-, per- et post-ablation

78

La Lettre du CardiologueLa Lettre du Cardiologue AHA 2009 - D’après Lim T et al., abstract 2315

TRAITEMENTSAblation de la FA

Étude monocentrique rétrospective de 711 patients ayant bénéficié d’une procédure d’ablation pour FA réfractaire :

– objectif principal : étude des complications en fonction des terciles d’âge (55 ans/75 ans)

– résultats : pas de différence en termes de taux de réussite ou de complications per- ou postopératoires

Ablation de la FA chez les patients âgés : même efficacité, pas plus de complications

Ces résultats soulignent que l’âge en soi ne doit pas constituer un obstacle à une stratégie invasive du contrôle du rythme

79


Amiodarone dans la fibrillation atriale : impact d’une éventuelle hypothyroïdie

TRAITEMENTS

L’hypothyroïdie peut altérer le pronostic cardio-vasculaire chez les patients traités par amiodarone en dépit du remplacement par une opothérapie substitutive

AHA 2009 - D’après Slee A et al., abstract 2754 actualisé

p < 0,0001

Traitement bradycardisant-hypothyroïdie Traitement bradycardisant-pas d’hypothyroïdieAmiodarone-hypothyroïdie Amiodarone-pas d’hypothyroïdie

Sur

vie

sans

évé

nem

ents

(%

)

0 1 4 5

0

20

40

60

80

100

2 3

Années

80


TRAITEMENTS


Digoxine : impact pronostique dans la FA

AHA 2009 - D’après Friberg L et al., abstract 2513 actualisé

Mortalité après ajustementMortalité non ajustée

Sur

vie

cum

ulée

0 1 4 50,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

2 3Années

Pas de digoxine

Digoxine

HR : 1,94 (1,71-2,20)p > 0,0001

8022022

6691815

4191452

1031

5731686

4891564

- avec (n)- sans (n)

Sur

vie

cum

ulée

0 1 4 50,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

2 3Années

Pas de digoxine

Digoxine

HR : 1,05 (0,90-1,23)p = 0,51

671671

568558

366381

87

493492

426427

Digoxine

Stockholm Study on Atrial Fibrillation : 2 824 patients – suivi : 4,6 ans

81


TRAITEMENTSTraitement antithrombotique de la FA

RE-LY® : taux d’hémorragies cérébrales

Même chez les patients habitués à leur traitement par AVK, le taux d’hémorragies intracrâniennes sous AVK reste plus élevé que sous dabigatran, même 150 mg

0 0,5 1 1,5 2 2,5

0 0,5 1 1,5 2 2,5

0

0,01

0,02

0,03

0

0,01

0,02

0,03

To

us

pa

tie

nts

NaïfsPrétraités

0 0,5 1 1,5 2 2,5

0

0,01

0,02

0,03

Warfarine

Dabigatran 150

Dabigatran 110

WarfarineWarfarine

Dabigatran 150Dabigatran 150

Dabigatran 110 Dabigatran 110Suivi (années)

Suivi (années)

Dabigatran 110 mg x 2/j versus warfarine RR : 0,29 ; p < 0,001

Dabigatran 150 mg x 2/j versus warfarine RR : 0,41 ; p < 0,001

ESC 2009 - D’après Ezekovitz MD et al., abstract 2787 actualisé

82


TRAITEMENTSTraitement antithrombotique de la FA

Étude RE-LY®

Chez les patients en FA, avec un score 0-1, l’ensemble des AVC et des embolies systémiques est moindre sous dabigatran 150 mg

Patients avec un score CHADS2 = 0-1T

aux

d’év

énem

ents

(%

/an)

1,05 1,06

0,65

0

1

2

3

4

Warfarine



ESC 2009 - D’après Wallentin L et al., abstract 2790 actualisé

83

Documents

LESC de A à Z La Lettre du Cardiologue Coordonnateur Pr Jean-Yves Le Heuzey (Paris) Rédacteurs Dr Pierre Attali (Strasbourg) Dr Jean-Jacques Domerego (Nice)