LLC : traitement 1ère ligne - OVHaihemato/AIH/documents/Cours...DES Hématologie 25 septembre 2015 21 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 12 24 36 48 60 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 12 24 36 48 60 Mois

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE DE REIMS

Leucémie lymphoïde chronique : traitement de 1ère ligne

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE DE REIMS

Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims

DES hémato 25 sept. 2015

La leucémie lymphoïde chronique en 2015 (2)

nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de progression tumorale : anomalies génétiques, sélection clonale, signalisation du BCR, rôle du microenvironnement, …

une maladie toujours incurable … mais faudra-t-il toujours chercher à l’éradiquer ? (si les nouveaux agents sont capables de la contrôler de façon durable)

une maladie du sujet âgé potentiellement fragile (comorbidités) traite-ments agressifs non réalisables stratégies moins toxiques éventuellement sans chimiothérapie (mais le « chemo-free » n’est pas obligatoirement synonyme de « toxicity-free »)

un standard de traitement de 1ère ligne pour les sujets « fit » (à la condition qu’il n’existe pas de caractéristiques génétiques défavorables)

moins de consensus pour les patients « unfit » mais maintenant un nouveau standard

de nouveaux agents interagissant avec la signalisation du BCR (inhibiteurs de BTK et de PI3K) ou inhibant BCL2 très prometteurs et dont il va falloir définir les meilleures modalités d’utilisation (timing, associations, …)

2 DES Hématologie □ 25 septembre 2015

LLC □ recommandations IWCLL

3

Hallek et al., Blood 2008

DES Hématologie □ 25 septembre 2015

LLC □ qui traiter ? (1ère ligne mais aussi lignes ultérieures)

stades C

immunologique (AHAI, thrombopénie immunologique)

AHAI « simple » et AHAI « complexe »

« infiltratif »

stades A et B avec critères de « maladie active »


LLC □ critères de maladie « active » □ IWCLL 2008

insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies : anémie et/ou thrombopénie)

splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique

adénopathies volumineuses (au moins 10 cm !) ou progressives ou symptomatiques

progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50% sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l)

cytopénie auto-immune (AHAI ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes

signes généraux

5


au moins un des critères suivants


LLC □ évaluation pré-thérapeutique □ IWCLL 2008

6


NGI : not generally indicated


recherche de comorbidités (fonction rénale, scores type CIRS)

signes d’hémolyse ? (rétic, LDH, bili, hapto et Coombs)

FISH : del(11q) et del(17p)

scanner TAP

sérologies HCV et HBV

congélation cellules recommandée

LLC □ bilan minimal avant traitement* (SFH)

7

* hors essai clinique

Hématologie 2012


âge et comorbidités des patients atteints de LLC


Paramètres liés au patient lui-même

âge

comorbidités telles qu’appréciées par le score CIRS (Cumulative Illness

Rating Scale) dans les essais du groupe allemand (et d’autres groupes en

Europe) ou autres échelles

critères UK de non éligibilité à l’association FCR : âge > 75 ans, perfor-

mance status ECOG 2 ou 3, maladie cardiaque (NYHA class II), maladie

pulmonaire, insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min), autre comorbidité

significative incompatible avec une chimiothérapie FCR

Caractéristiques biologiques de la LLC

un seul paramètre (lié à la LLC par elle-même) modifie l’attitude

thérapeutique aujourd’hui : la présence d’une anomalie de la voie p53

délétion 17p par FISH

mutation de TP53 (quand disponible)

Facteurs influençant le choix du traitement (1ère ligne et suivantes)


Différents cas de figure

Sujets « fit » capables de tolérer du FCR

Sujets « unfit » traitement avec fludarabine contre-indiqué

Patients avec délétion 17p

Nouvelles drogues en 1ère ligne ?


Traitement de 1ère ligne

LLC □ médicaments avec AMM (2015)

11

agent termes de l’AMM

chlorambucil (Chloraminophène*) LLC

fludarabine (Fludara*) LLC 1ère ligne et rechute

rituximab (Mabthéra*) LLC : en association avec chimiothérapie en 1ère ligne et en rechute

alemtuzumab (Campath*) LLC réfractaire à la fludarabine LLC en 1ère ligne si del(17p) utilisation SC mais AMM IV

bendamustine (Levact*) LLC 1ère ligne si inégilibité pour la fludarabine

ofatumumab (Arzerra*) LLC double réfractaire (à la fludarabine et au Campath)

ibrutinib (Imbruviva*) LLC dès 1ère rechute et 1ère ligne si del(17p)

idelalisib (Zydelig*) (avec ritux) LLC dès 1ère rechute et 1ère ligne si del(17p)


LLC □ évolution des traitements de 1ère ligne (avant 2010)

12

type d’approche

exemple réponse globale

réponse complète

MRD « négative »

durée rémission

agents

alkylants CLB 40-60% < 10%

non

attendue 1 à 2 ans

analogues

des purines fludarabine 60-80% 8-20% rare (< 15%) 1.5 à 3 ans

analogues

+ alkylants FC 80-90% 25-35%

quelques

(15-25%) 3 à 4 ans

Ac monocl. campath 80% 20-25% quelques

(7%) 1.5 ans

analogues

+ alkylants

+ anticorps

FCR 95% 50-70% majorité

(> 50%) > 4 ans

adapté de Tam & Keating, Best Pract Res Clin Haematol 2007


DES Hématologie □ 25 septembre 2015 13

sujets fit

14

N pts median

age OR CR

median PFS

OS

FR (1) 104 63 yrs 77% (s)

90% (c)

28% (s)

47% (c) 42 mo 85 mo

FCR (2) 300 57 yrs 95% 72% 80 mo 77% (all, 6 yrs)

88% (CR, 6 yrs)

R-FCM (3) 67 60 yrs 93% 82% ND ND

FCR-Lite (4) 50 58 yrs 100% 77% ND ND

PCR (5) 64 63 yrs 91% 41% 32.6 mo median NR

(1) Byrd et al. JCO 2011 ; (2) Tam et al., Blood 2008 ; (3) Bosch et al. JCO 2009 ;

(4) Foon et al., JCO 2009 ; (5) Kay et al., Blood 2007

études non randomisées

ND : non disponible ; NR :non atteinte ; (s): sequential and (c) concomitant

LLC □ 1ère ligne □ immunochimiothérapies (1)


15

N pts median

age OR CR

median PFS

OS

CLL8 GCLLSG (1)

FC 409 61 yrs 80% 22% 32.8 mo 83% (3 yrs)

FCR 409 61 yrs 90% 44% 51.8 mo 87% (3 yrs)

CLL 2007 FMP (GCFLLC-MW & GOELAMS) (2)

FCR 82 57 yrs 91% 34% NR

(82% at 3 yrs) 90% (3 yrs)

FCCam 83 57 yrs 90% 19% NR

(72% at 3 yrs) 86.5% (3 yrs)

(1) Hallek et al., Lancet 2010

(2) Lepretre et al., Blood 2012


études randomisées


16

N pts median

age OR CR

median PFS

OS

campath (1) 149 59 yrs 83% 24% 14.6 mo median NR

CFAR (2) 60 59 yrs 92% 70% (a)

57% (s)

38 mo (a)

15 mo (d) median NR

FCO (3) 61 56 yrs 77% (l) 73% (h)

32% (l) 50% (h)

ND 70% (2 yrs)

ND

BR (4) 117 64 yrs 91% 33% NR 76% (1.5 yr)

ND

(1) Hillmen et al., JCO 2007 ; (2) Parikh et al., Blood 2011 ; (3) Wierda et al., Blood 2011 ;

(4) Fischer et al., JCO 2012

ND : non disponible ; NR : non atteinte ; (a): ensemble de la cohorte and (d): del(17p) ; (l): O = 500 mg and (h): O = 1000 mg

études non randomisées



FCR □ le standard de 1ère ligne des sujets « fit »

17

MDACC (Houston)* (n = 300)

CLL8 (GCLLSG)** (n = 408)

Réponse complète (RC) 72 % 44 %

Réponse globale (ORR) 95 % 90 %

PFS (médiane) 80 mois 57 mois

Survie globale médiane non atteinte

77 % à 6 ans médiane non atteinte

69 % à 6 ans

*Keating M.D et al., J Clin Oncol, 2005. 23(18):4079-88 *Tam C.S et al., Blood, 2008. 112(4): 975-80

**Hallek M. et al., Lancet, 2010. 376(9747):1164-74


FCR □ toxicités retardées □ étude CLL8 (FC vs FCR)

18

neutropénies retardées FC FCR

après 2 mois 8.8% 16.6% p = 0.007

> 12 mois 3.7% 3.9% NS

seconds cancers 136

Tumeurs solides 74

LAM/SMD 24

Richter 38

incidence non différente entre les bras FC et FCR

sauf pour Richter (moins fréquents dans bras FCR)

Fischer, ASH 2012


CLL10 □ FCR vs. BR (1ère ligne - sujets fit) (1)


FCR

(n = 282)

BR

(n= 279) p value

Age médian (ans) 61.0 62.1 0.131

Age > 65 ans 30.5% 38.7% 0.042

IGVH non muté 55.3% 67.8% 0.003

Nbre médian de cycles 5.27 5.41 0.022

Réponse

Réponse globale 95.4% 95.7% 1.0

RC (RC + RCi) 39.7% 30.8% 0.034

RC 35.1% 30.4%

RP 55.7% 64.9%

MRD non détectable (fin de traitement)

Sang 48.6% (137/282)

38.4% (107/279)

Moelle osseuse 26.6% (75/282)

11.1% (31/279)

Délétions 17p exclues □ Essai de non infériorité □ Suivi médian 35.9 mois

Eichhorst et al., ASH 2014



FCR

(n = 282)

BR

(n= 279) p value

Survie sans progression

PFS médiane (mois) 55.2 41.7 < 0.001

PFS médiane (mois) après

appariement sur le statut IgVH

non atteinte

(n = 201)

43.1

(n = 197)

0.005

IGVH non muté 42.7 33.6 0.017

IGVH muté non atteinte 52.0 0.153

Patients ≤ 65 ans 53.6 38.5 < 0.001

Patients > 65 ans non atteinte 48.5 0.170

Survie globale

Survie globale à 3 ans 90.6% 92.2% 0.897

Délétions 17p exclues □ Essai de non infériorité □ Suivi médian 35.9 mois




0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60Mois


patients ≤ 65 ans

p < 0,001

patients > 65 ans

p = 0,17

53.6 mo

38.5 mo 48.5 mo

non atteinte


Pas de différence de survie globale



FCR

(n = 282)

BR

(n= 279) p value

Effets secondaires

Neutropénie grade 3/4 84.2% 59.0% < 0.001

Thrombopénie grade 3/4 21.5% 14.4% 0.03

Infections grade 3/4 39.1% 26.8% < 0.001

pendant traitement 22.6% 17.3% 0.1

après traitement (cinq 1ers mois)

11.8% 3.6% < 0.001

patients ≤ 65 ans * 35.2% 27.5% 0.1

patients > 65 ans* 47.7% 20.6% < 0.001

Cancers secondaires # 6.1% 3.6% 0.244

Mortalité liée au traitement

4.6% 2.1% 0.107

* pendant et après traitement (5 premiers mois) # LAM et SMD, FCR n = 6 et BR n = 1


MRD non détectable : l’objectif à atteindre (aujourd’hui)

étude maladie résiduelle par cytométrie en flux (sang et moelle) en cours de traitement et à 2 mois de la dernière cure de FC ou FCR

493 pts étudiés sur les 817 inclus

3 catégories de MRD : < 10-4 (faible), ≥ 10-4 à < 10-2 (intermédiaire), et ≥ 10-2 (élevée)

23

niveau MRD N pts % PFS

(mo) OS

(mo)

< 10-4 141 49% 68.7 NA

≥ 10-4 - < 10-2 104 36% 40.5 NA

≥ 10-2 45 16% 15.4 48.4

FC FCR

MRD < 10-4 35% 63%

Bottcher et al., JCO 2012


MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial

24

signification pronostique MRD « négative » (< 10-4) indépendante du bras de traitement

survie sans progression survie globale

Bottcher et al., JCO 2012


Qui est susceptible de répondre durablement au FCR ? (1)

25

survie sans progression (PFS)

Fischer et al., IWCLL 2013

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

Surv

ie c

um

ulé

e

Mois

0 12 24 48 50 96 36 84 72

PFS (médiane)

FCR IGHVmuté: non atteint

FC IGHVmuté : 42 mois

FCR IGHVnon muté : 42 mois

FC IGHVnon muté : 29 mois

étude CLL8 GCLLSG suivi médian 5.9 ans

PFS prolongée après FCR chez les patients IgVH mutés


Qui est susceptible de répondre durablement au FCR ? (2)

26

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

0 12 24 48 50 96 36 84 72

Survie globale (médiane)

FCR IGHVmuté: non atteint

FC IGHVmuté : non atteint

FCR IGHVnon muté : 86 mois

FC IGHVnon muté : 75 mois

Surv

ie c

um

ulé

e

Mois

survie globale (OS) Survie globale prolongée après FCR chez les patients IgVH mutés (plateau guérison ?)


Fischer et al., IWCLL 2013


PFS potentiellement très prolongée si IgVH muté

27

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

Pro

po

rtio

n s

ans

pro

gres

sio

n

Mois

0 12 24 48 50 96 36 84 72 108 120 132 144 156 168

p < 0,0001

N Evènements

IgVH muté 82 33

IgVH non muté 131 114

non connu 87 39

Wierda et al., IWCLL 2013

IgVH muté

statut IgVH non connu

IgVH non muté

données du MDACC Houston, TX


Progression rapide après FCR □ facteurs de risque

28

Pro

po

rtio

n s

ans

pro

gres

sio

n

0

0,4

0,6

0,8

1,0

0,2

0 6 12 24 30 48 18 42 36 60 66 72 79 54

HR = 6,4 p < 0,0001

Mois

69 mois 22 mois

Risque élevé de progression après FCR

MRD > 10-2

OU

MRD entre 10-4 et 10-2 ET del(17p) ou TP53 muté ou IgVH non muté

Fisher et al., IWCLL 2013 Fink et al., Leukemia 2013



LLC □ évaluation après traitement □ IWCLL 2008

29



utilité de l’imagerie dans la surveillance des patients ?

1372 pts (essais CLL4, CLL5 et CLL8 du GCLLSG)

2111 imageries dont 569 scanners réalisés durant le suivi

481 progressions

372 (77%) d’entre elles détectées par la clinique ou l’hémogramme

scanner ou échographie décisifs (PD) dans 44 (9%) et 29 (6%) cas

re-traitement basé sur l’imagerie (ggl > 5 cm) dans 2 sur 176 cas (1%)

masse tumorale initiale (ganglion > 5 cm) sans impact pronostique sur la survie

sans progression ou la survie globale

suivi des patients = examen clinique et hémogramme (IWCLL 2008)

30

Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia : results of a meta-analysis.

Eichhorst et al., Blood 2011



sujets fit mais plus âgés

Étude LLC 2007 SA (1/3) □ > 65 ans - 1ère ligne - entretien R

32

S0 S2 S4 S6 S8 S12

Evaluation

RC et RP

Progression ou maladie

stable

M0

Entretien

MabThera 500mg/m²

Toutes les 8 semaines pendant 2 ans

J75-J90

après C4

Observation

M0

Sortie d’étude

Suivi

3 ans

FCR R FCR R

C1 C2

FCR FCR

C3 C4 R

Bras A

Bras B

Progression de la

maladie

Sortie d’étude

M22

M22

12ème et dernière

adm. de

rituximabEvaluation

1ère adm. de

rituximab

M0 = J7 maximum après

randomisation

L’évaluation post-C2 repose sur l’examen clinique et l’hémogramme.

L’évaluation post-C4 est plus complète et repose sur les critères NCI-WG.

Entretien MabThera 500 mg/m²: Arrêt du traitement d’entretien si maladie progressive.

S0 S2 S4 S6 S8 S12

Evaluation

RC et RP

Progression ou maladie

stable

M0

Entretien

MabThera 500mg/m²

Toutes les 8 semaines pendant 2 ans

J75-J90

après C4

Observation

M0

Sortie d’étude

Suivi

3 ans

FCR R FCR R

C1 C2

FCR R FCR R

C1 C2

FCR FCR

C3 C4

FCR FCR

C3 C4 R

Bras A

Bras B

Progression de la

maladie

Sortie d’étude

M22

M22

12ème et dernière

adm. de

rituximabEvaluation

1ère adm. de

rituximab

M0 = J7 maximum après

randomisation

L’évaluation post-C2 repose sur l’examen clinique et l’hémogramme.

L’évaluation post-C4 est plus complète et repose sur les critères NCI-WG.

Entretien MabThera 500 mg/m²: Arrêt du traitement d’entretien si maladie progressive.

Stratification au moment de la randomisation : type de réponse (RC vs. PR) et statut IGVH

ORR CR nPR PR CRi

critères NCI 96.3% 19.7% 2.7% 73.9%

critères IWCLL 19.7% 63.3% 13.3%


33

200 pts 194 évaluables (6 exclus) □ stades B (65.5%) et C (34.5%)

RMH 4 ou 5 □ CIRS ≤ 6 □ DFG ≥ 60 ml/min □ del(17p) exclues

âge médian 71 ans (65-85) □ del(11q) 18% □ VH non muté 56%

induction reçue en intégralité (4 cycles de FCR) : 167 pts (86%)

randomisés : 158 pts (drop out 19%)

neutropénie grade 3/4 ≈ 50% (incidence stable de C1 à C4)

décès pendant l’induction (tous de nature infectieuse) : 6 pts (3.1%)

réponse à l’induction

Analyse des 200 premiers patients (i)

Dartigeas et al., Leukemia & Lymphoma 2015


34

cytométrie en flux 6 couleurs □ sang / moelle □ fin induction + 3 mois

peu d’échantillons manquants exhaustivité pour étude sang : 93.5% et moelle : 83.5% (pour les 156 pts randomisés)

réponse complète immunophénotypique

Analyse des 200 premiers patients (ii)

LLC 2007 SA (FCR x 4 + 2 R)

CLL 2007 FMP (bras FCR x 6)

sang 58.1% 67%

moelle 38.8% 42%

sang + moelle 36.3% 40%

Dartigeas et al., Leukemia & Lymphoma 2015

Etude OFOCIR/ALLG CLL5 □ FCR à doses réduites


R R

Inclusion et randomisation

Cohorte 1

FR5 cycles 1-3

Cohorte 2

FCR3 cycles 1-3

Cohorte 3

FCR5 cycles 1-3

Réponse clinique - post cycle 3

Cohorte 1

FR5 cycles 1-3

Cohorte 2

FCR3 cycles 1-3

Cohorte 3

FCR5 cycles 1-3

Evaluation de la réponse clinique - post cycle 6

0-1 mois

3-4 mois

6-7 mois

Evaluation de la réponse selon IwCLL - 2 mois post 6 8-9 mois

Suivi - 12 mois après staging final 20-21 mois

Traitement Fludarabine

p.o

Cyclophosphamide

p.o Rituximab i.v.

Cohorte 1

« FR5 »

24 mg/m²

J 1-5 _

Cycle 1: 375 mg/m² JO

Cycles 2-6 : 500 mg/m² J1

Cohorte 2

« FCR3 »

= réduction de dose de 40%

24 mg/m²

J 1-3

150 mg/m²

J 1-3



Cohort 3

« FCR5 »

= pleine dose

24 mg/m²

J 1-5

150 mg/m²

J 1-5



Mulligan et al., IWCLL 2015

Etude OFOCIR/ALLG CLL5 □ FCR à doses réduites


R R

PFS OS

0 3 6 9 12 15 18 0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 0

20

40

60

80

100

Su

rvie

glo

ba

le (

%)

Surv

ie s

ans p

rog

ressio

n (

%)

FR5

FCR3

FCR5

65 %

75 %

65 %

Mois après randomisation Mois après randomisation

FR5

FCR3

FCR5

97 %

90 % 83 %

Mulligan et al., IWCLL 2015

Traitement d’entretien par un anti-CD20


Entretien rituximab après immunochimiothérapie (1re et 2e ligne) Analyse intermédiaire (n = 263) PFS à 17 mois : 85,1% (entretien) versus 75,5% (bras observation) Plus d’infections dans le bras rituximab

Ofatumumab versus abstention après une 2e ou 3e ligne (essai PROLONG) Analyse intermédiaire (n = 474) PFS 28,6 mois pour OFA versus 15,2 mois (HR = 0,48 ; p < 0,0001) Pas d’excès de toxicité dans le bras OFA


0

0 10 20 30 40 50

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Mois

p = 0,007

rituximab

observation

rituximab

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 Temps depuis la randomisation (mois)

238

236

145

106

78

47

25

13

ofatumumab

observation

Patients

à risque

ofatumumab

Greil et al., ASH 2014 Van Oers et al., ASH 2014


sujets unfit

39

dose de CLB N pts ORR CR PFS (med)

1 40 mg/m² q4wks 181 37% 4% 14 mo

2 40 mg/m² q4wks 148 55% 2% 11.7 mo

3 10 mg/m² D1-D7 q 4 wks 366 72% 7% 20 mo

4 0.4 mg/kg q2wks (dose escalation up to 0.8 mg/kg)

105 59% 0% 17.8 mo

5 0.8 mg/kg q2wks (6 months) 125 41% 2% 9.3 mo

1 CLB vs F, Rai et al. NEJM 2000

2 CLB vs alemtuzumab, Hillmen et al. (UK), JCO 2007

3 CLB vs F vs FC, Catovsky et al. (UK CLL4 trial), Lancet 2007

4 CLB vs F (elderly pts), Eichhorst et al. (GCLLSG CLL3 trial), Blood 2009

5 CLB vs bendamustine; Knauf et al., JCO 2009

LLC □ 1ère ligne □ chlorambucil


40

100 pts (âge médian 70 ans, extrêmes : 43-86)

comparaison à cohorte historique (bras CLB de l’étude LRF CLL4)

appariement sur stade, statut VH, 11q et âge

CLB 10 mg/m²/j J1-J7 (toutes les 4 semaines) x 6 cycles

rituximab 375 mg/m² J1 C1 puis 500 mg/m² J1 C2 à C6

PFS médiane : 23.5 mois

RC OR stable/PD non évaluables

CLB + R (n = 100) 9 (9%) 82 (82%) 15(15%) 3 (3%)

CLB (CLL4) (n = 200) 12 (6%) 132 (66%) 60 (30%) 8(4%)

Hillmen et al., ASH 2010

LLC □ 1ère ligne □ sujets âgés □ chlorambucil + rituximab


CLL11 □ Clb vs Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab

41

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0

233 225 219 190 146 114 72 49 31 14 5 2 0 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

Time (months)

R-Clb:

Clb:

No. at risk

PFS - Clb + ritux vs Clb seul

Goede et al., ASH 2013 et NEJM 2014



42

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0

238 220 218 207 188 156 122 93 60 34 12 4 1 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

Time (months)

G-Clb:

Clb:

No. at risk

PFS - Clb + GA101 vs Clb seul




43

Survie globale - Clb + GA101 vs Clb seul

Total number of deaths:

G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

118 109 105 103 102 94 70 56 44 29 15 5 0 0

238 226 223 221 215 211 170 144 115 71 34 14 2 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Ove

rall

su

rviv

al

Time (months)

G-Clb:

Clb:

No. at risk



CLL11 □ Clb + rituximab vs Clb + obinutuzumab

44


GA101 + CLB (n = 333)

R + CLBa

(n = 329)

ORR (%) 78 65

CRb (%) 21 7

PRc (%) 58 58

SD (%) 5 15

PD (%) 4 11

not evaluabled (%) 13 9

a Assessment not reached by data cut-off in 1 patient in R-Clb arm; as assessed by iwCLL criteria 3 months after end of treatment b Confirmed by imaging and bone marrow, and includes incomplete CR c Includes nodular PR d Due to missing data or withdrawal from study treatment prior to response assessment ORR, overall response rate; CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease

Taux de réponse



45

As measured by central laboratory assessment (ASO-RQ-PCR) at 3 months after end of treatment; bone marrow samples were usually only taken from patients thought to be in CR

Maladie résiduelle (MRD) - Clb + ritux vs Clb + obinutuzumab




46

PFS - Clb + GA101 vs Clb + rituximab

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0

330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

Time (months)

G-Clb:

R-Clb:

No. at risk



CLL11 □ actualisation (+ 1 an de recul supplémentaire)


Goede et al., Leukemia 2015

COMPLEMENT 1 □ Clb vs Clb + ofatumumab


Hillmen et al., Lancet 2015

Clb + ofatumumab 221 pts □ Clb 226 pts □ âge médian 69 ans

ORR 82% vs. 69%, CR 14% vs. 1%, MRD(-) sang 8% vs. < 1%

PFS 22,4 mois vs. 13,1 mois

MaBle □ R + chlorambucil vs R + bendamustine

49

Michallet et al. IWCLL 2015

Patients non éligibles pour la fludarabine □ 1ère ligne ou rechute


R-benda R-chlorambucil

1ère ligne (n = 241) n = 121 n = 120

Réponse globale

Réponse complète (RC)

Survie sans progression (SSP)

91%

24%

39,6 mois

86%

9%

29,9 mois

2nde ligne (n = 116) n = 57 n = 59

Réponse globale

Réponse complète (RC)

88%

16%

86%

2%

Ensemble de la cohorte (n = 357) n = 178 n = 179

Réponse globale

Réponse complète

90%

21%

85%

7%

MaBle □ R + chlorambucil vs R + bendamustine

50

Michallet et al. IWCLL 2015



délétion 17p

Étude CLL2O (2/4) □ del(17p) et LLC F-réfractaires □ campath

52

135 pts inclus (janv. 2008 à déc. 2011) 131 éligibles (26 centres)

del(17p) 1ère ligne : 42 pts □ del(17p) rechutes : 28 pts □ F-réfractaires : 61 pts

entretien par alemtuzumab : 37% des pts, durée médiane 42 semaines (2 à 112)

greffe allogénique: 25% des pts (âge médian 57 ans)

del(17p) 1ère ligne (n = 42)

del(17p) rechute (n = 28)

F-réfractaires (n = 61)

Réponse globale 97% 79% 69%

Réponse complète 21% 4% 3%

PFS médiane 32.8 mo 10.3 mo 9.7 mo

Survie médiane > 60 mo 21.4 mo 17.3 mo

Stilgenbauer et al., ASH 2014

Résultats

NB : ORR 68% et PFS 11.3 mo après FCR dans étude CLL8 pour del(17p)


Étude CLL2O (3/4) □ del(17p) et LLC F-réfractaires

53

Stilgenbauer et al., ASH 2014

Survie sans progression : selon cohorte de patients

del(17p) 1ère ligne



Proposition algorithme

Algorithme de traitement □ 1ère ligne


Stilgenbauer et al. Education program

ASCO 2015



58

Allo-SCT is a reasonable treatment option for eligible patients with previously treated, poor-risk CLL.

Criteria for poor-risk disease:

- non-response or early relapse (within 12 months) after purine analogue-containing therapy;

- relapse (within 24 months) after purine analogue combination therapy or treatment of similar efficacy (i.e., autologous SCT);

- p53 deletion/mutation (del 17p13) requiring treatment.

These patients should be discussed with a transplant center as early as possible to avoid extensive cytotoxic pretreatment or disease transformation.

Dreger et al., Leukemia 2007

LLC □ indications greffe allogénique de CSH


Documents

LLC : traitement 1ère ligne - OVHaihemato/AIH/documents/Cours...DES Hématologie 25 septembre 2015 21 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 12 24 36 48 60 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 12 24 36 48 60 Mois