L’OSTEOPOROSE A L’HEURE DES BIOTHERAPIES

Pr Yves MaugarsNantes

DEFINITION DE L’OSTEOPOROSE

Maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse

et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la

et du

Os normal Ostéoporose avéréeSILENCIEUSE

Ostéoporose compliquéeDOULOUREUSE

TRAITEMENTS et MARQUEURS DU REMODELAGE OSSEUX

OestrogènesApparentés

SERM

Bisphos-phonates

Dénosumab

PTHdiscontinue

Idéal?Strontium

formation

résorption

Niveau de base

BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE: LE PASSE PRESENT

A l’échelon HORMONAL

après résultats décevants de la Calcitonine

(mais possibles nouvelles formes plus efficaces à venir?)

après les conséquences systémiques négatives des gonadotropes

seule la PTH a été la bonne surprise

donnée non physiologiquement de manière séquentielle

dans sa forme 1-34

en sous-cutanée quotidienne 18 mois

PHYSIOLOGIE DE LA PTH

PTH

PTH

Réabsorption rénale du Ca++

Synthèse de 1,25 (0H)2 D3

Absorption Ca++ et PO4--

dans l’intestin grêle

Ajustement de la Calcémie

-COOH

H2N-

La PTH stimule le remodelage osseux les ostéoblastes (différenciation et activité)les ostéoclastes (action sur la voie RANK)

L’administration séquentielle favorise l’ostéoformation

*P <0.001 vs. placebo

TERIPARATIDE: Fracture Prevention Trial

Fractures Vertébrales

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Placebo(64 / 448)

PTH20(22 / 444)

PTH40(19 / 434)

RR 65%* RR 69%*% f

emm

es

>1

frac

ture

ver

téb

rale

Si 2 fractures vertébrales: -77%

*P <0.05 vs. placebo

TERIPARATIDEFracture Prevention Trial Fractures non vertébrales

mois

% f

em

mes

0

1

2 4 1086 12 14 16 180

2

3

4

5

6

7

8

Placebo

PTH20

PTH40

*

*

20

TERIPARATIDEFracture Prevention Trial

DMO lombaire

Mois0 3 6 12 18 240

2

4

6

8

10

12

14

16

Fin d’étude

Placebo

TPTD20 TPTD40

% v

aria

tio

n ±

sem

*p<0.001 vs placebo

*

*

*

* *

*

**

*

*

Teriparatide et géométrie osseuse:Coupes du col fémoral de singes ovariectomisées

Ovx PTH5WPTH1W

Sham PTH 1 PTH 5

Augmentation de la taille des os

Diminution de la minéralisation

TERIPARATIDE EFFETS SECONDAIRES

Placebo PTH 20 PTH 40Arrêt du traitement 5,6% 7,1% 9%

nausées 7.5% 9.4% 17,8%*céphalées 8,3% 8,1% 13%*

hypercalcémie 1,1% 9,2%* 26%* (> 2,64mmol/l)(mais calcémie J+24h après l'injection SC non modifiée)

Augmentation moyenne de la calciurie: 30 mg/jourAugmentation moyenne de l’uricémie: 13 à 25%Rares hypotension orthostatique (doses > 20)

TERIPARATIDECONTRE-INDICATIONS

Du fait de la survenue à fortes doses d’ostéosarcomes chez la rate

Enfants

Métastase osseuse ou antécédent de tumeur maligne osseuse

Radiothérapie osseuse

Maladie osseuse métabolique autre que l’ostéoporose

Maladie de Paget

(ou phosphatases alcalines osseuses élevées et inexpliquées)

Du fait de l’effet hypercalcémiant

Hypercalcémie pré-existante

Lithiase urinaire calcique

Lactation et grossesse

EN PRATIQUE, le TERIPARATIDE

Indication dans l’ostéoporose post-ménopausique sévère et fracturaire,

Avantages: efficacité spectaculaire en 18 mois (DMO, fractures)bonne tolérance générale (hypercalcémie transitoire modérée)

Inconvénients: prise quotidienne en injections sous-cutanéescoûtperte osseuse après l’arrêt

(nécessité de « verrouiller » le traitement avec un anti-résorptif)

BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE: L’ACTUALITE AU PRESENT

A l’échelon LOCAL

connaissance des voies de signalisation des ostéoblastes et des ostéoclastes

90% du contrôle de la résorption passe par la voie RANK–RANK-L

fabrication d’anticorps neutralisant les molécules clef de manière très spécifique et humanisée

rapidité du passage aux essais animaux – phases 1 à 3 humaines

LA VOIE RANK – RANK-L

Ostéoblaste = cellule « maîtresse »

Pré-ostéoclaste = cellule « esclave » Ostéoclaste activé

différentiation

RANK-L

RANK

sRANK-L

M-CSF

+

OSTEOPROTEGERINE

--

-

Monocytes

Ac anti-RANK-L

DENOSUMABAc anti-RANK-L = même action

inhibitrice locale que l’ostéoprotégérine

• Anticoprs monoclonal complètement humanisé dirigé contre le RANK Ligand

• IgG2

• Très forte affinité

• Bonne spécificité, sans toucher aux TNFα, TNFß, TRAIL, ou CD40L

ETUDE FREEDOMPREVENTION DES FRACTURES

VERTEBRALESdenosumab(%) placebo(%) ARR NNT P

Nouvelle fracture vertébrale 86 (2.3) 264 (7.2) 4.9 20 <0.001

Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65.

ETUDE FREEDOMFRCATURES PERIPHERIQUES ET

FRACTURES DE HANCHE

Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756-65.

denosumab(%) placebo(%) ARR NNT P Fractures non vertébrales 238 (6.5) 293 (8.0) 1.5 67 0.01Fractures de hanche 26 (0.7) 43 (1.2) 0.5 200 0.04

DENOSUMAB: EFFETS SECONDAIRES

Effets secondaires usuels

FREEDOM Denosumab (%) Placebo (%)

Total 92,8 93,1

Arrêt du traitement 4,9 5,2

Hypocalcémie 0 0,1

Infection 52.9 54.4

Chute 4.5 5.7

Eczema 3.0 1.7

Flatulence 2.2 1.4

Cellulite 0.3 <0.1

Commotion cérébrale <0.1 0.3

DENOSUMAB: EFFETS SECONDAIRES

Effets secondaires sérieux Dénosumab (%) Placebo (%)

Décès 1,8 2,3

E II sérieux 25,8 25,1

Cancer 4.8 4.3

Osteonécrose mandibulaire 0 0

Infections sévères 4,1 3,4

Complication cardio-vasculaire 4,8 4,6

Infarctus du myocarde 1,2 1,0

Fibrillation auriculaire 0,7 0,7

AVC 1,4 1,4

DENOSUMAB EN PRATIQUE

Pas d’effet rénal +++

Pas d’interaction médicale connue

Injections sous-cutanées semestrielles

Coût d’environ 100€ par mois

BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSELE FUTUR

UTILISATION DES MOYENS TRES PUISSANTS ANTIRESORPTIFS ET OSTEOFORMATEURS A NOTRE DISPOSITION EN TRAITEMENTS SEQUENTIELS ET ALTERNES

Exemple: x mois de Tériparatide formation d’ostéoïde puis un antirésorptif préservation du résultatrepos minéralisation secondaire…

Les voies d’activation de l’ostéoformationniveau cellulaire membranaire

Activation de la voie Wnt Inactivation de la voie Wnt

Voie dite canonique

Les voies d’activation de l’ostéoformationniveau cellulaire membranaire

Facteurs influençant cette voie canoniqueLa Sclérostine est une Dan glycoprotéine sécrétée par les ostéocytesLa sFRP et la WIF1 sont sécrétées par les ostéoblastesToutes inhibent la liaison Wnt1-LRP5/6-Frizzled

Phase 2: Ac anti-sclérostine

SCLEROSTINE

Apoptose des ostéocytes

LES VOIES DE L’OSTEOCLASTE

Phase 3: Ac anti-Cathepsine= ODANACATIB

CATHEPSINE K

CONCLUSIONS

LES BIOTHERAPIES ARRIVENT EN FORCE DANS L’OSTEOPOROSE

AVANTAGES très bonne toléranceefficacité excellente

CRAINTES excès de résorption au long cours (os « gelé »)excès de formation (ostéosclérose)

AVENIR : ALTERNER CES PRODUITS POUR RECONSTRUIRE UN OS NOUVEAU TOUT EN PRESERVANT LE REMODELAGE

OSSEUX ASSOCIANT FORMATION ET RESORPTION

PLACE RESPECTIVE DES DIFFERENTS TRAITEMENTS

Question 1: Quels patients doivent faire l’objet d’un dépistage de l’ostéoporose?

3 conditions amènent à envisager une prévention potentielle de l’ostéoporose par Absorptiométrie

- facteurs de risque d’ostéoporose

- fracture à basse énergie

- dépistage systématique

Question 2: Est-ce bien une ostéoporose?

Eliminer d’autre causes de déminéralisation osseuse

Ostéomalacie

Myélome

Bilan minimal Calcémie Phosphorémie

Electrophorèse des protides

Question 3: Y a-t-il une carence en Vitamine D?

Dosage systématiquePosologie de Vitamine D3 en fonction du dosage (normale 75 – 150 nmol / l)

Valeur normale : pas de supplémentation (voire supplémentation hivernale de substitution, type 400-800 ui par jour, avec le calcium par exemple, ou 100 000 ui / 2-3 mois)

55 – 75 nmol / l 100-200 000 ui de Vitamine D3 en 1 prisepuis substitution (100 000 ui / 2-3 mois)

35 – 55 nmol / l : 200-400 000 ui de Vitamine D3 en 1 prisepuis substitution (100 000 ui / 2-3 mois)

< 35 nmol / l : 400-600 000 ui de Vitamine D3 en 2 prisespuis substitution (100 000 ui / 2-3 mois)

Question 4: Les apports calciques doivent-ils être supplémentés?

Auto-questionnaire calcique

HOMEOSTASIE phosphocalcique

ni trop de calcium (effets secondaires +)

ni pas assez de calcium (augmente la résorption)

Besoins revus à la baisse si correction de la carence en vitamine D

800 – 900 mg par jour suffisants

apports alimentaire ou en eau de boisson ou en supplémentation

Evaluation des besoins

> 900 mg par jour pas de supplémentation

400-900 mg par jour 500 mg par jour

< 400 mg / jour : 1000 mg par jour

Question 5: Est-ce une femme ménopausée et jeune à risque de cancer du sein

avec une ostéoporose modérée et à prédominance trabéculaire?

Envisager d’abord le Raloxifène

sauf si atcd de thrombophlébite ou d’embolie

Autres effets secondaires: crampes (début de traitement)

Question 6: Y a-t-il au moins 2 fractures vertébrales?

Envisager d’abord le Tériparatide

Contre-indications:

cancer ostéophile récent ou évolutif

maladie de Paget

hypercalciurie

calcul des voies urinaires calciques

Effets secondaires

rares nausées, céphalées, hypotension

hypercalciurie, hypercalcémie transitoire

hyperuricémie

Choix des Bisphosphonates ou du Strontium, ou du Dénosumab

Bisphosphonates Dénosumab R. Strontium

Contre-indications Cl créatinine < 30 Allergie au D. Cl créatinine < 30

thrombophlébite

Effets secondaires douleurs pseudo-grippales diarrhée

très rares œsophagite DRESS

uvéite

non établis nécrose mandibulaire nécrose mandibulairefractures atypiques

Arguments du choix entre un Bisphosphonate (BP), le Dénosumab (D)

et le Strontium (S)

Préférence du patient informé Observance général du patient

switch BP ou D vers Sou S ver BP ou D (mais pas BP vers D ou D vers BP)

plutôt BP ou D si élevés

éviter S

éviter BP per os

BPvo < BPiv < RS < Dsc

D ou BP parentéral

D ou BP parentéral ou BP per os ou S per os

Efficacité des traitements antérieurs Tolérance des traitements antérieursMarqueurs du remodelage osseux éventuellement (CTX)Antécédent de phlébiteTerrain atopiqueTerrain de diarrhéeTerrain de troubles digestifs hautsModalité d’administration: per os vs parentéral

quotidien vs séquentiel

Coût

COMPARAISON DES EFFETS ANTI-FRACTURAIRES

Fractures vertébrales

Fractures périphériques

Raloxifène ++ +/-

Zolédronate ++ +

Risédronate ++ +

Alendronate ++ +

Ibandronate ++ +

Dénosumab ++ +

Tériparatide +++ ++

Strontium ++ +

COUTS ET INDICATIONS

INDICATIONS COUT pour 3 ansRaloxifène Ostéoporose post-mén 960 €

Zolédronate Ostéoporose post-mén. homme, cortico

1230 € (IV)

Risédronate Ostéoporose post-mén

homme, cortico1110 €

Alendronate Ostéoporose post-mén

homme780 €

Ibandronate Ostéoporose post-mén VO:840€ IV:1110 €Dénosumab Ostéoporose post-mén SC: 1800 €?

PTH Ostéoporose post-mén

homme, cortico7800 € (1,5 ans)

Strontium Ostéoporose post-mén 1740 €

PLACE TEMPORELLE DES TRAITEMENTS

OSTEOPOROSEPREVENTION… …FRAGILITE… ...FRACTURES

50 60 70 80 ans

TERIPARATIDE

BISPHOSPHONATES

OESTROGENES

RALOXIFENESTRONTIUM

DENOSUMAB