HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de lheure d administration Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de l’heure d ’administrationle choix crucial de l’heure d ’administration

Bruno TRIBOUTBruno TRIBOUT

Médecine VasculaireMédecine Vasculaire

CHU AmiensCHU Amiens

Echecs de la « meilleure prévention disponible » par HBPM Echecs de la « meilleure prévention disponible » par HBPM chez les patients à très haut risque de TEVchez les patients à très haut risque de TEV

Very High Risk PatientsVery High Risk Patients ou Risque Majeur ou Risque Majeur

dans classification des niveaux de risque du Consensus Nord-Américain 1998-2001dans classification des niveaux de risque du Consensus Nord-Américain 1998-2001

Résistance à la prophylaxie - Faillite de la prophylaxieRésistance à la prophylaxie - Faillite de la prophylaxie1) Chirurgie générale majeure chez patients d'âge > 40 ans et 1) Chirurgie générale majeure chez patients d'âge > 40 ans et MTEV antérieureMTEV antérieure

ou cancerou cancer

ou thrombophilieou thrombophilie

2) Chirurgie orthopédique majeure membres inférieurs : hanche, genou2) Chirurgie orthopédique majeure membres inférieurs : hanche, genou

3) Fracture de hanche3) Fracture de hanche

4) Traumatisme médullaire, paraplégie4) Traumatisme médullaire, paraplégie

5) Polytraumatisme5) Polytraumatisme

6) AVC avec paralysie Mb inf6) AVC avec paralysie Mb inf

7) Neurochirurgie intra-crânienne7) Neurochirurgie intra-crânienne Clagett GP Clagett GP ChestChest 1998;114:531S-560S 1998;114:531S-560S

Haas S. Haas S. Blood Coag FibrinolBlood Coag Fibrinol 1999;10,suppl 2:S11-S18 1999;10,suppl 2:S11-S18

Geerts WH Geerts WH ChestChest 2001;119:132S-175S 2001;119:132S-175S

Classification des Niveaux de Risque de TEV Classification des Niveaux de Risque de TEV en l'absence de prophylaxie en l'absence de prophylaxie

selon les Consensus Nord-Américains 1998-2000selon les Consensus Nord-Américains 1998-2000

RisqueRisque FaibleFaible ModéréModéré ElevéElevé MajeurMajeur

TVPsuralesTVPsurales 2%2% 10-20%10-20% 20-40%20-40% 40-80%40-80%

TVP proximalesTVP proximales 0,4%0,4% 2-4%2-4% 4-8%4-8% 10-20%10-20%

EP cliniquesEP cliniques 0,2%0,2% 1-2%1-2% 2-4%2-4% 4-10%4-10%

EP fatalesEP fatales 0,002% 0,002% 0,1-0,4%0,1-0,4% 0,4-1%0,4-1% 1-5%1-5%

Clagett GP Clagett GP ChestChest 1998;114:531S-560S 1998;114:531S-560S

Geerts WH Geerts WH ChestChest 2001;119:132S-175S 2001;119:132S-175S

Prévention des TVP (phlébographie) après prothèse de hanchePrévention des TVP (phlébographie) après prothèse de hanche

ProphylaxieProphylaxie Nb Nb Nb Nb TVP totales* TVP totales* RRRRRR TVP proximalesTVP proximales RRRRRR essais patientsessais patients IC 95%IC 95% IC 95% IC 95%

Contrôles/placeboContrôles/placebo 1212 626626 54%54% [50-58][50-58] —— 27%27% [23-31][23-31] — —

HNF dose fixeHNF dose fixe 1111 10161016 30% 30% [27-33][27-33] - 45%- 45% 19%19% [17-22][17-22] -27%-27%

HNF dose ajustéeHNF dose ajustée 44 293293 14%14% [10-19][10-19] -74%-74% 10%10% [7-14][7-14] -62%-62%

HBPMHBPM 3030 62166216 16%16% [15-17][15-17] -70%-70% 6% 6% [5-7][5-7] -78%-78%

DanaparoïdeDanaparoïde 33 441441 16%16% [12-19][12-19] -71%-71% 4%4% [2-6][2-6] -85%-85%

WarfarineWarfarine 1313 18281828 22%22% [20-24][20-24] -59%-59% 5%5% [4-6][4-6] -80%-80%

HirudineHirudine 33 11721172 16%16% [14-19][14-19] -70%-70% 4%4% [3-5][3-5] -85%-85%

AspirineAspirine 66 473473 40% 40% [35-45][35-45] -26%-26% 11%11% [8-16][8-16] -57%-57%

Comp pneu intComp pneu int 77 423423 20% 20% [17-24][17-24] -63%-63% 14%14% [11-17][11-17] -48%-48%

ContentionContention 44 290290 42% 42% [36-48][36-48] -23%-23% 25% 25% [21-31][21-31] -4%-4%

*TVP proximales et distales*TVP proximales et distales Geerts WH Geerts WH ChestChest 2001;119:132S-175S 2001;119:132S-175S

Horaire initiation de prophylaxieHoraire initiation de prophylaxiepar HBPM par HBPM

pré-opératoire pré-opératoire post-opératoire post-opératoire

Initiation de prophylaxie par HBPM pour PTH Initiation de prophylaxie par HBPM pour PTH pré-opératoire pré-opératoire versusversus post-opératoire : post-opératoire :

méta-analyse de Hull 99méta-analyse de Hull 99EnoxaparineEnoxaparine

préopératoire préopératoire postopératoire postopératoire postopératoirepostopératoire

40 mg/j 40 mg/j 40 mg/j40 mg/j 30 mg/12h30 mg/12h

TVP totalesTVP totales 33/32933/329 10,0%10,0% 69/43169/431 16,0%16,0% 32/22732/227 14,1%14,1%

p=0,02p=0,02 101/658101/658 15,3%15,3%

TVP proximalesTVP proximales 22/32922/329 6,7%6,7% 23/43123/431 5,4%5,4% 11/22711/227 4,8%4,8%

NSNS 34/65834/658 5,2%5,2%

Hémorragies majeuresHémorragies majeures 3/3443/344 0,9%0,9% 23/59123/591 3,9%3,9% 8/2848/284 2,8%2,8%

p=0,01p=0,01 31/87531/875 3,5%3,5%

6 essais 6 essais en double aveugle, prothèse totale de hanche, TVP phlébographiques, en double aveugle, prothèse totale de hanche, TVP phlébographiques,

initiation même HBPM -initiation même HBPM -EnoxaparineEnoxaparine- aux posologies reconnues efficaces- aux posologies reconnues efficaces

documentation objective des hémorragies majeuresdocumentation objective des hémorragies majeures

Hull RD Hull RD Arch Intern MedArch Intern Med 1999;159:137-141 1999;159:137-141

Dose HBPM Dose HBPM

Méta-analyse HBPM Méta-analyse HBPM versusversus contrôle en orthopédie contrôle en orthopédiehoraire initiation horaire initiation dose dose

13 essais ; 1925 patients13 essais ; 1925 patients

Initiation pré-opératoire versus post-opératoireInitiation pré-opératoire versus post-opératoire

pré-op pré-op non supérieurnon supérieur post-oppost-op

Corrélation risque TVP proximale Corrélation risque TVP proximale dose HBPM dose HBPM

méta-analyseméta-analyse TVP proximale phlébographiqueTVP proximale phlébographique

< 4000 UI anti-Xa/j< 4000 UI anti-Xa/j RR= 0,60RR= 0,60 [0,44 - 0,82][0,44 - 0,82]

> 4000 UI anti-Xa/j> 4000 UI anti-Xa/j RR= 0,14RR= 0,14 [0,07 - 0,29][0,07 - 0,29] p<0,01p<0,01

méta-régressionméta-régression TVP proximale phlébographiqueTVP proximale phlébographique

3000 UI anti-Xa/j3000 UI anti-Xa/j RR= 0,69RR= 0,69

6000 UI anti-Xa/j6000 UI anti-Xa/j RR= 0,19 RR= 0,19 p= 0,03p= 0,03

Difficulté pour séparer [effet horaire intiation] Difficulté pour séparer [effet horaire intiation] [effet dose] [effet dose]

Zufferey P Zufferey P Thromb HaemostThromb Haemost 2003;90:654-661 2003;90:654-661

Horaire initiation de prophylaxieHoraire initiation de prophylaxiepar HBPM par HBPM

péri-opératoirepéri-opératoire

Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (1)Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (1)Intervalle critique : 2h préopératoire Intervalle critique : 2h préopératoire 6-8h postopératoire 6-8h postopératoire

HoraireHoraire 12h préop12h préop 2h préop 2h préop 4-6h postop 4-6h postop 18-24h postop 18-24h postop

11èreère dose doseEssaiEssai Hamulyack 95 Hamulyack 95 Francis 97 Francis 97 Hull 00Hull 00 Hull 00Hull 00 Hull 93Hull 93

HBPMHBPM Nadroparine Nadroparine Daltéparine Daltéparine Daltéparine Daltéparine DaltéparineDaltéparine TinzaparineTinzaparine

Dose préopDose préop 3075 UI 3075 UI 25002500 25002500 -- --

postoppostop ajusté poids ajusté poids 25002500 25002500 25002500 75 UI/kg75 UI/kg

usuelleusuelle ajusté poids ajusté poids 50005000 50005000 50005000 75 UI/kg75 UI/kg

OR* TVPOR* TVP 11 0,50,5 0,40,4 0,50,5 0,90,9

NSNS [0,3-0,8][0,3-0,8] [0,25-0,6][0,25-0,6] [0,3 - 0,7][0,3 - 0,7] NSNS

OR* TVP ProxOR* TVP Prox 1,41,4 0,60,6 0,30,3 0,30,3 1,31,3

NSNS NSNS [0,08-0,99][0,08-0,99] [0,07-0,98][0,07-0,98] NSNS

OR*Hem MajOR*Hem Maj 0,450,45 1,61,6 2,12,1 1,51,5 1,851,85

NSNS NSNS [1,2-3,5][1,2-3,5] NSNS NSNS

*Odds Ratio : HBPM versus AVK *Odds Ratio : HBPM versus AVK Hull RD Hull RD Arch Intern MedArch Intern Med 2001;161:1952-1960 2001;161:1952-1960


Efficacité accrue de prophylaxie pour PTHEfficacité accrue de prophylaxie pour PTH

si initiation à proximité de la chirurgiesi initiation à proximité de la chirurgie

à ½ dose usuelle pour 1à ½ dose usuelle pour 1èreère (pré-op) et 2 (pré-op) et 2ème ème (post-op) administrations(post-op) administrations

HoraireHoraire HBPM HBPM versusversus AVK AVK 11èreère dose HBPM dose HBPM 2h préop ou 4-6h postop 2h préop ou 4-6h postop 12 h préop ou postop12 h préop ou postop

RR absolu TVP RR absolu TVP 11 à 13 % 11 à 13 % NPT : 8 à 10NPT : 8 à 10 NSNS

RR relatif TVPRR relatif TVP 43 à 55 %43 à 55 % NSNS

Intervalle critique Intervalle critique just-in-time concept just-in-time concept : efficacité maximale [-2h : efficacité maximale [-2h 6-8h] 6-8h]

Tolérance réduite prophylaxie pour PTHTolérance réduite prophylaxie pour PTH

si initiation si initiation 2h préop : risque accru d’hémorragies majeures 2h préop : risque accru d’hémorragies majeures

Choix : Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALRInitiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR



Choix : Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALRInitiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR

Protocole d’administrationProtocole d’administration

11èreère administration à ½ dose administration à ½ dose

Daltéparine 2500 UIDaltéparine 2500 UI

au moins 4 h après intervention au moins 4 h après intervention

moyenne ± ET = 6,6h ± 2,4h soit IC 75% [4h moyenne ± ET = 6,6h ± 2,4h soit IC 75% [4h 9 h] 9 h]

Administrations suivantes à pleine doseAdministrations suivantes à pleine dose

Daltéparine 5000 UI/jDaltéparine 5000 UI/j

chaque matinchaque matinHull RD Hull RD Arch Intern MedArch Intern Med 2000;160:2199-2207 2000;160:2199-2207


Début de prophylaxie par HBPM pour PTH Début de prophylaxie par HBPM pour PTH méta-analyse de méta-analyse de Strebel 02Strebel 02

TVP totales TVP totales TVP proximalesTVP proximales Hémorragies majeuresHémorragies majeures

PréopératoirePréopératoire (12 h avant) (12 h avant) 11 essais 11 essais Enoxaparine 40 mg/j : 9/11Enoxaparine 40 mg/j : 9/11

369/1926369/1926 147/1926147/1926 32/227532/2275

19,2 %19,2 % 7,6 %7,6 % 1,4 %1,4 %[17 - 21%][17 - 21%] [6 - 8%][6 - 8%] [1 - 2%][1 - 2%]

Péri-opératoirePéri-opératoire (-2h (-2h +4h) +4h) 4 essais4 essais Daltéparine 2500 Daltéparine 2500 5000 UI/j : 3/4 5000 UI/j : 3/4

115/925115/925 20/92520/925 83/131583/1315

12,4 %12,4 % 2,2 %2,2 % 6,3 %6,3 %[10 - 14%][10 - 14%] [1 - 3%][1 - 3%] [5 - 7%][5 - 7%]

Post-opératoirePost-opératoire (12 à 48 h après) (12 à 48 h après) 4 essais 4 essais Enoxaparine 40 mg/j : 4/4Enoxaparine 40 mg/j : 4/4

100/694100/694 33/69433/694 19/75119/751

14,4 %14,4 % 4,7 %4,7 % 2,5 %2,5 %[12 - 17%][12 - 17%] [4 - 7%][4 - 7%] [1 - 3%][1 - 3%]

Strebel N Strebel N Arch Intern MedArch Intern Med 2002;162:1451-1456 2002;162:1451-1456

HirulogHirulog

Thrombine

MélagatranMélagatran

HirudineHirudine

Les antithrombines directesLes antithrombines directes

Désirudine : phase III Désirudine : phase III prophylaxie lors PThancheprophylaxie lors PThanche

Essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugleEssai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle

Enoxaparine 40 mg 1x/jEnoxaparine 40 mg 1x/j Désirudine 15mg 2x/jDésirudine 15mg 2x/j12 h avant12 h avant 30 mn avant incision30 mn avant incision

ALR : 56%ALR : 56% durée Ttt :durée Ttt : 10 ± 1 j10 ± 1 j

TVP phlébographieTVP phlébographie 196/768196/768 25,5%25,5% p=0,001p=0,001 142/773142/773 18,4%18,4%

RRA = 7,1%RRA = 7,1% [3 - 11,3%][3 - 11,3%]

RRR= 28%RRR= 28% NPT = 14NPT = 14 [9 - 33][9 - 33]

TVP proximalesTVP proximales 59/78559/785 7,5%7,5% p=0,01p=0,01 36/80236/802 4,5%4,5%

RRA = 3 %RRA = 3 % [0,7 - 5,4%][0,7 - 5,4%]

RRR= 40%RRR= 40% NPT = 33NPT = 33 [18- 145][18- 145]

TVP prox, EP, décèsTVP prox, EP, décès 60/78560/785 7,6%7,6% p=0,02p=0,02 39/80239/802 4,9%4,9%

Hémorragies majeuresHémorragies majeures 20/102320/1023 2%2% NSNS 20/102820/1028 1,9%1,9%

Eriksson BI Eriksson BI N Engl J MedN Engl J Med 1997;337:1329-1335 1997;337:1329-1335

ThrombineThrombine


[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1)[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1)

prophylaxie lors PTH / PTG prophylaxie lors PTH / PTG [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1)[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1)

prophylaxie lors PTH / PTG prophylaxie lors PTH / PTG PTH (n=1270) ; PTG (n= 606)PTH (n=1270) ; PTG (n= 606) ALR : 68%ALR : 68%Étude de phase II multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugleÉtude de phase II multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle

suivi

®

op

phlébographie

8-11 jours

DaltéparineDaltéparine SC 5000 UI / j

1ère injection 12 h préopératoire

XimélagatranXimélagatranpo 2x/j

24 mg

18 mg

12 mg

8 mg

MélagatranMélagatranSC* 2x/j 1 à 3 j

3 mg

2.25mg

1.5 mg

1 mg*1ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau

PTHPTG

Eriksson BI Eriksson BI LancetLancet 2002;360:1441-1447 2002;360:1441-1447

n=290 n=300 n=285n=294 n=308

1,5mg/12mg 2,25mg/18mg 3mg/24mg3mg/24mg1mg/8mg Daltéparine

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Mélagatran Mélagatran sc Ximélagatran posc Ximélagatran po

TEV totalesTVP prox. et/ou EP

ChoixChoix


prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (2)[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (2)

prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG

Eriksson BI Eriksson BI LancetLancet 2002;360:1441-1447 2002;360:1441-1447


prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG [Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (3)[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (3)


TEV totalesTEV totales TVPprox/EPTVPprox/EP Hemo majeuresHemo majeures

(Xi)Mélagatran (Xi)Mélagatran (sc/po)(sc/po)1mg/8mg 1mg/8mg n=294 n=294 37,8%37,8% 9,2%9,2% n=379n=379 1,1%1,1%1,5mg/12mg 1,5mg/12mg n=290n=290 24,1%24,1% 6,6%6,6% n=375n=375 2,1% 2,1% 2,25mg/18mg 2,25mg/18mg n=300n=300 23,7%23,7% 4,7%4,7% n=377n=377 2,9%2,9%

3mg/24mg3mg/24mg n=285n=285 15,1%15,1% 2,5%2,5% n=364n=364 5,0%5,0% p=0,0001 p=0,03p=0,0001 p=0,03 NSNS

Daltéparine Daltéparine 5000 UI5000 UI n=308n=308 28,2%28,2% 6,5%6,5% n=381n=381 2,4%2,4%

RR absoluRR absolu 13,1%13,1% 4%4%RRRRRR 46%46% 38%38%

Eriksson BI Eriksson BI LancetLancet 2002;360:1441-1447 2002;360:1441-1447Eriksson BI Eriksson BI Thromb ResThromb Res 2003;109:S23-S29 2003;109:S23-S29

PTH (n= 1923) ; PTG (n= 865)PTH (n= 1923) ; PTG (n= 865) ALR : 71%ALR : 71%Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugleÉtude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle

®

op. 8-11Jours

phlébographie bilatérale

MélagatranMélagatranSC* 3mg

Ximélagatran Ximélagatran po 24 mg 2x/j

EnoxaparineEnoxaparine SC 40 mg / j

PTHPTG

*1ère injection 4-12h post-opératoire

1ère injection 12 h pré-opératoire

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1)[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1)

prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG [Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1)[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1)


Eriksson BI Eriksson BI Thromb HaemostThromb Haemost 2003;89:288-296 2003;89:288-296

0

2

4

6

8

10

12

14

TOTALTOTAL PTHPTH PTGPTG

5,7% 6,2% 6,1% 6,1%4,6%

6,5%

TVP prox et/ou EP %

NSNSNS

(Xi)(Xi)MélagatranMélagatran

EnoxaparineEnoxaparine

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2)[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2) prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2)[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2) prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG

Eriksson BI Eriksson BI Thromb HaemostThromb Haemost 2003;89:288-296 2003;89:288-296

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3)[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3) prophylaxie lors PTH / PTG prophylaxie lors PTH / PTG

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3)[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3) prophylaxie lors PTH / PTG prophylaxie lors PTH / PTG

TEV totalesTEV totales TVPprox/EPTVPprox/EP Hem majeuresHem majeures

(Xi)Mélagatran(Xi)Mélagatran3mg/24mg3mg/24mg n=1146n=1146 31,0%31,0% 5,7%5,7% n=1399n=1399 1,4%1,4%

p=0,05p=0,05 NSNS NSNS

EnoxaparineEnoxaparine n=1122n=1122 27,3%27,3% 6,2%6,2% n=1389n=1389 1,7%1,7%40mg40mg

RRA= RRA= 3,7%3,7% [0,0 - 7,4%] [0,0 - 7,4%]

11èreère injection Mélagatran 4-12 h post-opératoire injection Mélagatran 4-12 h post-opératoire :: post-hoc analysispost-hoc analysis< 8h post-op< 8h post-op 27,0%27,0%> 8h post-op> 8h post-op 35,4%35,4%

RRA= RRA= 8,4%8,4% [4,6 - 12,2%] [4,6 - 12,2%]

Eriksson BI Eriksson BI Thromb HaemostThromb Haemost 2003;89:288-296 2003;89:288-296 Eriksson BI Eriksson BI Thromb ResThromb Res 2003;109:S23-S29 2003;109:S23-S29just-in-time concept [-2h 6-8h]

J-1 J0 J1

METHRO II

HBPMHBPMHBPM


J-1 J0 J1

METHRO III

J-1 J0 J1

[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG

Horaire 1Horaire 1èreère injection de mélagatran : pré-op > post-op injection de mélagatran : pré-op > post-op

Optimisation balance efficacité/sécurité clinique Optimisation balance efficacité/sécurité clinique

PTH (n= 1856) ; PTG (n= 908)PTH (n= 1856) ; PTG (n= 908) ALR : 61%ALR : 61%Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugleÉtude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle

®®

opop. . 8-11Jours8-11Jours

phlébographie phlébographie bilatérale bilatérale

MélagatranMélagatranSC*2mg /3mgSC*2mg /3mg

Ximélagatran Ximélagatran po 24 mg 2x/jpo 24 mg 2x/j

EnoxaparineEnoxaparine SC 40 mg / j SC 40 mg / j

PTHPTHPTGPTG

**11èreère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau

11èreère injection 12 h pré-opératoire injection 12 h pré-opératoire

[Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (1)[Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (1) prophylaxie lors prophylaxie lors PTH / PTGPTH / PTG


Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7



TEV totalesTEV totales TVPprox/EPTVPprox/EP Hem majeuresHem majeures

(Xi)Mélagatran(Xi)Mélagatran2mg/3mg/24mg2mg/3mg/24mg n=1141n=1141 20,3%20,3% 2,3%2,3% n=1378n=1378 3,3%3,3%

p=0,0003 p=0,0003 p<0,00001p<0,00001

EnoxaparineEnoxaparine n=1184n=1184 26,6%26,6% 6,3%6,3% n=1387n=1387 1,2%1,2%40mg40mg

RRA= RRA= 6,46,4% % RRA= RRA= 4,04,0%% ARR= ARR= 2,22,2%%

[2,9 - 9,8%][2,9 - 9,8%] [2,4 - 5,6%][2,4 - 5,6%] [1,1 - 3,4%][1,1 - 3,4%]RRR= 63% RRR= 24%

Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

J-1 J0 J1

METHRO II

HBPMHBPM


EXPRESS

J-1 J0 J1J-1 J0 J1

[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG

Horaire 1Horaire 1èreère injection de Mélagatran 3mg : injection de Mélagatran 3mg : [4[48h]8h] post-op post-op

Optimisation balance Efficacité/Sécurité clinique Optimisation balance Efficacité/Sécurité clinique

METHRO III

J-1 J0 J1

3mg3mg 3mg3mg 3mg3mg 2mg2mg 3mg3mg

24mg24mg 24mg24mg 24mg24mg

4-8h4-8h

R. Carrell and J. Huntington, MRC, CambridgeR. Carrell and J. Huntington, MRC, Cambridge

AntithrombineAntithrombine

PentasaccharidePentasaccharide

Fondaparinux : Pentasaccharide de synthèseFondaparinux : Pentasaccharide de synthèse

ATAT AT XaAT Xa

FibrineThrombus

Fibrinogène

IIaII

FondaparinuxFondaparinux

Fondaparinux : phase III : PENTAMAKS Fondaparinux : phase III : PENTAMAKS prophylaxie lors prophylaxie lors PTGenouPTGenou

USA-CanadaUSA-Canada ALR : 26% ALR : 26%

FondaparinuxFondaparinux 2,5 mg/j 2,5 mg/j EnoxaparineEnoxaparine 30 mg 2x/j 30 mg 2x/j

post-op : 6±2 hpost-op : 6±2 h 12h 12h 24 h 24 h post-op : 12 à 24 hpost-op : 12 à 24 h

TEV J11TEV J11 45/361 45/361 12,5 %12,5 % p<0,001p<0,001 101/363101/363 27,8 %27,8 %TVP phlébo + TEV sympto TVP phlébo + TEV sympto RRA= 15,4 %RRA= 15,4 % [9,6 - 21%][9,6 - 21%]

NPT= 6NPT= 6 [5 - 10][5 - 10]RRR= 55%RRR= 55%

TVP proximalesTVP proximales 9/3689/368 2,4 %2,4 % NSNS 20/37220/372 5,4 %5,4 %

HémorragiesHémorragies 11/51711/517 2,1 %2,1 % p=0,006p=0,006 1/5171/517 0,2 %0,2 %majeuresmajeures

Bauer Bauer N Engl J MedN Engl J Med 2001;345:1305-1310 2001;345:1305-1310

Fondaparinux : phase III : PENTHIFRAFondaparinux : phase III : PENTHIFRA prophylaxie lors de fracture de hancheprophylaxie lors de fracture de hanche

ALR : 66%ALR : 66% FondaparinuxFondaparinux 2,5 mg/j 2,5 mg/j EnoxaparineEnoxaparine 40 mg /j 40 mg /j

ProtocoleProtocole post-op : 6±2 h > pré-op : 12 h post-op : 6±2 h > pré-op : 12 h pré-op : 12 h > post-op : 12h pré-op : 12 h > post-op : 12h

Respect protocoleRespect protocole post-op : 6±2 hpost-op : 6±2 h 89 %89 % pré-op : 12 hpré-op : 12 h 26 %26 %11èreère dose dose chir retardéechir retardée chir précoce et/ou ALRchir précoce et/ou ALR

TEV J11TEV J11 52/626 52/626 8,3 %8,3 % p<0,001p<0,001 119/624119/624 19,1 %19,1 %TVP phlébo + TEV sympto TVP phlébo + TEV sympto RRA= 10,8 %RRA= 10,8 % [7 - 14,5 %][7 - 14,5 %]

NPT= 9NPT= 9 [7 - 14][7 - 14]

RRR= 56%RRR= 56%TVP proximalesTVP proximales 6/6506/650 0,9 %0,9 % p<0,001 p<0,001 28/64628/646 4,3 %4,3 %

HémorragiesHémorragies 18/83118/831 2,2 %2,2 % NSNS 19/84219/842 2,2 %2,2 %majeuresmajeures

Eriksson BI Eriksson BI N Engl J MedN Engl J Med 2001;345:1298-1304 2001;345:1298-1304

ConclusionsConclusions

Supériorité en efficacitéSupériorité en efficacité : antithrombotique versus HBPM : antithrombotique versus HBPM

Désirudine, Ximélagatran, FondaparinuxDésirudine, Ximélagatran, Fondaparinux• HoraireHoraire initiation de prophylaxie à proximité de chirurgie : initiation de prophylaxie à proximité de chirurgie :

just-in-time conceptjust-in-time concept• DoseDose* *

et/ouet/ou• Efficacité intrinsèque spécifiqueEfficacité intrinsèque spécifique antithrombotique antithrombotique

Essais supplémentaires requisEssais supplémentaires requis : :

nouvel antithrombotique nouvel antithrombotique versusversus HBPM HBPM

avec initiation prophylaxie : avec initiation prophylaxie : 6 h6 h post-opératoire post-opératoireHull R Hull R N Engl J MedN Engl J Med 2001;345:291-292 2001;345:291-292

Eiksson BI METHRO III Eiksson BI METHRO III Thromb HaemostThromb Haemost 2003;89:288-296 2003;89:288-296

Documents

HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de lheure d administration Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens