Lymphome de Hodgkin : Stratégie thérapeutique en rechute

et place de l’allogreffe

Dr Bénédicte DEAU FISCHER

PH Hématologie-Hôpital Cochin

Cours DES 14/12/2018

Cas clinique : LH stade II Aa Bulky médiastinal

Diagnostic TEP6TEP 2 TEP4

Beacoppesc x 2 ABVD x 2 ABVD x 2

LH R/R en chiffre

LH Localisé5 à 15%

Beacopp : 5-10%ABVD : 10-15% Moskowitz, ASH 2016

Canellos, NEJM 1992Engert et al, Lancet 2012

Mounier et al, Annals of Oncology 2014

LH Avancé20 à 30%

Beacopp : 20%ABVD : 25-30%

USA (ABVD)

Cas clinique LH R/R : 2ème ligne

TEP postgreffe

Indication à intensification thérapeutique + autogreffe

SSP à 3 ans

55 %

34 %

Diehl, Lancet Oncol 2004 ; Schmitz, Lancet 2002

Avantage autogreffe quel que soit délai rechute

Différence perdure à 7 ans en SSPPas ≠ OS

TEP progression

Brockelmann, Annals of oncology 2017

Risque de rechute post autogreffe selon score pronostique : étude internationale

Réfractaire primaire et rechute précoce

Stade IVAtteinte extranodale

AnémieSymptômes BBulk > 5 cmPS > 1

TEP + pré auto

Survie post autogreffe selon score pronostique : étude internationale

Brockelmann, Annals of oncology 2017

LH R/R : Stratégie thérapeutique

Moskowitz, ASH 2016

Quelle chimiothérapie de rattrapage ?

Quand évaluer par TEP ?

Entretien post autogreffe ?

Rechute post autogreffe?

Problématique actuelle LH RR

• Place du TEP ?

• Brentuximab Vedotin en rattrapage ?

• Qui bénéficie de l’entretien post autogreffe ?

• Comment utiliser CPI ?

• « Fin » allogreffe ?

Quelle chimiothérapie de rattrapage ?

Stratégie adaptée sur le TEP

• Chimiothérapie conventionnelle : – ICE, DHAX, IVOX, GVD : 30-50% RC – BEGEV : 73% RC

• BV monothérapie : AMM à partir 3ème ligne, 35% RC

• BV + chimiothérapie : 70-80% RC – séquentiel ou association– BV DHAP (BRAVE), BV ICE, BV GVD

• BV + Checkpoint inhibiteur (Nivolumab) : 65% RC

Obtenir la rémission complète prégreffe

TEP après 2 cycles de rattrapage : 2ème ligne de chimiothérapie si pas de RC

TEP prégreffe : DS 1-2-3

BV AMM en 3ème ligne, discuté en 2ème ligne

Moskowitz, Blood 2010, 2012

Brentuximab Vedotin

BV rattrapage : impact sur RC prégreffe

Younes, Cancer J 2016Chen, 2015

Moskowitz, Lancet Oncol 2015Kalac, BJH 2016

Michallet, Haematologica 2015

Chimiothérapie de rattrapage en 2ème ligne

Shah, Blood 2018

Publications récentes chimiothérapie rattrapage

• BV + Nivolumab : 61% RC

• BV DHAP (BRAVE) : 79% RC

• Nivo ICE (NICE) : 81% RC

Herrera, Blood 2018Hagenbeek, ISHL 2018

Advani, ISHL 2018

Cas clinique : quelle consolidation post greffe ?

TEP post greffe

1. 1 ou 2 intensifications ?

1. Radiothérapie ?(Problème d’une insuffisance cardiaque post doxo)

3. Entretien par BV ?

Risque de rechute persistant après 1 autogreffe

Facteurs pronostiques du LYSA LH R/R

Van den Neste, Haematologica 2012

Facteurs pronostiques du LYSA LH R/R

Van den Neste, Haematologica 2012

Réfractaire primaire OU rechute < 1 an ET disséminée

Rechute < 1 an OU disséminée

Rechute > 1 an ET localisée

Recommandations du LYSA LH R/R

Van den Neste, Haematologica 2012

Recommandations du LYSA LH R/R

Van den Neste, Haematologica 2012

Réfractaire primaireRechute précoce et disséminée

RattrapageDouble intensification thérapeutique

+/- radiothérapie

Rechute précoce OU disséminée

Rattrapage1 intensification thérapeutique

+/- radiothérapie

Rechute > 1 an, localisée

Rattrapage + Radiothérapie

intensification thérapeutique siRechute territoire irradié, Bulk,

Signes B, échec rattrapage

Double greffe LH « high risk » H96 : étude prospective non randomisée

Morschhauser, JCO 2008Sibon, Haematologica, 2015

n = 150

Réfractaires primairesRechute avec 2 FR : Rechute précoce

Stade III-IVRechute en zone irradiée

105 (70%) tandem

5y PFS : 46% (95% CI 37 à 54); 10y : 41%5y OS : 57% (95% CI 48 à 65); 10y : 47%

Pas d’évaluation par TEP

Seconds cancers et complications cardiovasculaires

Sibon, Haematologica 2016

16 cancers : LNH (5), LA (4)K poumon, sein, rein, tumeur cérébrale

10/16 dcd

complications CV 6% à 10 ans

SM 10% à 10 ans

HR 2009 : Etude observationnelle LH haut risque

Deau, BJH 2018

HR 2009 : enseignements de la vie réelle

HR 2009 : enseignements de la vie réelle

Tandem : PFS 2y : 71% (95 CI : 49-84)Pas de différence auto vs allo en PFS

Différence toxicité

Pas de bénéfice évident à 2ème greffe si rémission Deau, BJH 2018

Entretien par BV post autogreffeAETHERA

Moskowitz, Lancet 2015, Blood 2018

Essai de phase 3 randomisé, 329 patientsInclusions : PRD / Rechute précoce / Rechutes extranodales

Bras BV : meilleure PFS, plus de neuropathie (73% régression complète), plus de neutropénie OS = pas de différence (80% dans les 2 bras); 87% patients placebo ont reçu BV

Chez les patients à risque de rechute post autogreffe intêret d’ajouter du Brentuximab en entretien ?

PFS 5y : 59 vs 41%

• Réfractaire primaire

• Rechute < 1 an

• Atteinte extranodale

• Présence de symptômes B, si associé à d’autres facteurs de risque

• Multiples lignes de rattrapage pour RC prégreffe

• Absence RC prégreffe (PR ou SD)

Qui bénéficie du BV en entretien ?

Rémission > 5 ans post-autogreffe en faveur d’une guérisonStandard post-autogreffe pour les patients « BV naïfs »

Moskowitz, Blood 2018

LH « HR » : Double intensification vs BV entretien

• Double intensification : attitude française (PFS 50-70%)– Risque de rechute persistant après 1 greffe – Pas d’essai randomisé simple vs double greffe– A qui bénéficie 2ème intensification ?

– Toxicité : • Seconds cancers• Toxicité cardiovasculaire

• BV entretien (PFS 65%) : toxicité modérée/double greffe

La pratique est en faveur du BV entretien

Même efficacité chez patients déjà exposés BV en prégreffe ?(Aethera critère d’exclusion)

• Seconde ligne, à considérer :

– Monothérapie

– Association avec chimiothérapie

• Post autogreffe en rémission :

– BV naif selon facteur de risque

– Exposition antérieure au BV et réponse

• Rechute post autogreffe :

– en monothérapie ou association si BV naif

– Inéligible CPI

BV dans stratégie LH RR

Pembrolizumab en entretien post greffe

• 32 patients

• 8 injections toutes les 3 semaines

• Plus de neutropénie

• Essai randomisé en cours BV vs Pembrolizumab

Abstract 1650 ASH 2018

Cas clinique : Rechute sous BV d’entretien

Rechute localisée après 10 cures de BV

Fonction cardiaque normale sous IEC(Insuffisance cardiaque CI RT en post auto)

Radiothérapie + NivolumabDiscussion allogreffe

Septembre 2017 : 24 cures de NivolumabPoursuite pour un an Rechute RC3TEP post greffe

Martinez, Ann Oncol 2013

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60 72

Months after ASCT failure

Pro

bab

ility

of

OS

32% (95% CI: 25-34)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60 72

Months after ASCT failure

Pro

bab

ility

of

OS

0 risk factors62% (95% CI: 48-75)

1 risk factors37% (95% CI: 25-49)

> 2 risk factors12% (95% CI: 6-18)

p<.0001

1. stage IV, bulky disease, 2. poor performance status, 3. age > 50 years at relapse

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Months after ASCT failure

CT/RT

alloRIC

Pro

bab

ility

of

OS

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

p=0.08

Quel est le pronostic d’une rechute post autogreffe ?

Survie médiane de 2 ans Allo améliore survie

Younes, JCO 2012Gopal, Blood 2015Chen, Blood 2016

BV rechute post autogreffe : phase II

16 cycles, 1 cycle 1,8 mg/kg/3 semaines

ORR : 75%RC : 34%

PFS médiane 5,6 moisDurée médiane de réponse si RC : 20 mois

A 5 ans :

PFS 52% si RC38% des patients en RC toujours en rémission (n= 13/34)9% de tous les inclus (n=9/13) en rémission sans allogreffe

En 2018 : La majorité des patients ont reçu BV

Quel est le pronostic d’une rechute post BV ?

Cheah, Ann Oncol 2016

PFS médiane : 3,5 mois

OS médiane : 2 ans

n = 100, 71% autogreffés

Pas de FP identifiésPas de bénéfice mis en évidence de l’allogreffe

LH R/R et immunothérapie anti-PD1

PD1-PDL1

Goodman, Nature Review 2016

Limiter réponse immunitaire physiologique pour éviter atteinte tissus hôtes : CTLA4, PD1, LAG3

Cibler immune checkpoint : Efficacité clinique exceptionnelleMécanisme d’action antitumorale enigmatique

Surexpression PDL1 RS : Amplification 9p24 (85% cHL)Up regulation par voie JakStat, IFNg, LMP1

Carey, Blood 2017

Quelle relation entre cellules tumorales PDL1+, les macrophages PDL1+ (TAM) et les cellules T PD1+ ?

Mécanisme d’action antiPD1 ? Activité cytotoxique directe des T CD4+, même sans MHC II ?

Activité antitumorale NK, NKT, Tγδ en l’absence MHC I ?

LH R/R et immunothérapie anti-PD1Niche des cellules de HRS

Mécanismes surexpression PDL1

• Anomalie cytogénétique : amplification 9p24

– Locus des PDL1 et 2 gènes : Amplification : augmentation de l’expression protéique (IHC)

– Locus Jak2, Amplification : augmentation expression et induit transcription PDL1

• Mécanisme lié à l’EBV : expression Promoteur PDL1 (LMP1)

• Activation constitutive AP1 (AP1 responsive enhancer sur gène PDL1)

Green, Blood 2010Steidl, Nature 2011

Green, ClinCancerRes 2012Ansell CCR 2016

Shipp, Blood 2017

Roemer, JCO 2016

Altérations génétiques PDL1 et PDL2 LH

Association altérations génétiques et expression protéique

Au diagnostic(1 seul cas absence altération génétique)

Expression dynamique PD1/PDL1

Glimelius, Plos One 2018

Confirme interet des anti PD1 en rechute

Essai phase I preuve de concept : Blocage voie PD1 est efficace LH

Ansell, NEJM 2015Armand, JCO 2016

Evaluations cliniques antiPD1 LH R/R : phase 2 ont confirmé l’efficacité

Chen, JCO 2017Armand, JCO 2018

Nivolumab (3 mg/kg/2s) : rechute post-autogreffe post-BVPembrolizumab (200mg/3s) : rechute post-BV non éligible à l’autogreffe

Temps médian réponse 2 mois, DOR 16 mois

Keynote-087

CheckMate205

Réponse aux antiPD1 identique en rechute post autogreffe et/ou post BV

Chen, JCO 2017Armand, JCO 2018

CheckMate 205 Cohort C: Nivolumab Demonstrated

Durable Efficacy in R/R cHL Regardless of the Timing of

BV Administration Relative to Prior Auto-HSCT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pati

en

ts (

%)

73% 70% 72% 88%

CR: 17%

PR: 56%

CR: 18%

PR: 52%

CR: 12%

PR: 60%

PR: 50%

CR: 38%

BV before and after auto-HSCT (n = 8)

Overall (N = 100)a BV before auto-HSCT (n = 33)

BV after auto-HSCT (n = 57)b

SD 17 (17) 7 (21) 9 (16) 1 (13)

PD 6 (6) 3 (9) 3 (5) 0

ORR:

aIncludes 2 patients for whom order of BV relative to auto-HSCT could not be determined: 1 had a CR and 1 had a PR bResponse unable to be determined in 4 patients who had no post-baseline tumor assessments before or on day of subsequent therapy

AutoSCT, autologous stem cell transplantation; BV, brentuximab vedotin; CR, complete response; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease. 1. Zinzani PL et al. Presentation at ISHL 2016. Abstract T022.

Essai Phase II Nivolumab Checkmate 205

Durée de réponse et PFS sous antiPD1 augmentent selon la profondeur de la réponse

Armand, JCO 2018Zinzani, ISHL 2018

Bénéfice à poursuivre antiPD1 en cas de progression

Armand, JCO 2018Rossi, AJH 2018

AntiPD1 dans stratégie LH RR

• Seconde ligne : – Pour améliorer taux TEP négatif préautogreffe– En cours d’évaluation (NICE)

• Post autogreffe en rémission : – Pour réduire taux rechute post autogreffe– Essai randomisé en cours

• Rechute post autogreffe : – Guérison possible ? :

• Taux de RC pas très élevé• Potentiel curatif en monothérapie ?

– Durée ?– Associations ? (chimio, RT, immunothérapie, CPI, immunomodulateurs)– « delay or bridge » to transplant ?

Comment améliorer la réponse aux anti PD1 ? Facteurs prédictifs ?

Prévalence altérations génétiques 9p24 et expression PDL1 LH R/R sous Nivolumab

Roemer, JCO 2018

Altérations génétiques 9p24 et expression PDL1 prédictifs PFS sous Nivolumab

Roemer, JCO 2018

Altérations 9p24 Expression PDL1

Polysomie et faible expression PDL1 à risque de progression sous nivolumab

Anomalies MHC et réponse antiPD1

Baumeister, Ann Rev Immunol 2016

Mutations/delB2M (MHC I)

Altérations CIITA (MHC II)

Pertes copie MHC I et II

Expression MHC classe II prédictif de la réponse sous antiPD1

Roemer, JCO 2018

Mécanisme d’action antiPD1 dépendant MHC cl II et T CD4

Allogreffe après antiPD1 : taux de GVH et risque de rechute

• GVH :

– Aigüe : 44%

– Chronique : 41%

• NRM 1 an : 11%

• Rechute à 1 an : 14% (plus faible que études sans antiPD1)

• PFS 1 an : taux de 76% encourageant

• OS 1 an : 89%

Merryman, Blood 2017Herbaux, Blood 2017

Armand, JCO 2018

TRM : 13%Progression : 7%

GVH

n=44

Doses de Nivo médiane 13

Suivi médian 5 mois

Résultats comparables études de greffe dans LH, à confirmer

Allogreffes dans essai phase II CheckMate 205

Recommandations allo et antiPD1

Herbaux, Blood 2018

AntiPD1 : « bridge or delay to transplant » ?

• RC :

– poursuivre antiPD1 puis arrêt, pas d’allo (rémission à long terme ?); possibilité retraitement

• RP :

– considérer allo

• SD :

– poursuivre jusqu’à progression

– + chimio si progression

Moskowitz, ISHL 2018

Recommandations antiPD1 post allo

Herbaux, Blood 2018

Stratégie thérapeutique rechute post autogreffe

Shah, Blood 2018

LH R/R - Standard : rattrapage + ASCTpatients éligibles à l’autogreffe

• Stratégie en 2018 :

– Améliorer la réponse pré-greffe

– Diminuer risque de rechute post-greffe

• Nouveaux traitements de rattrapage :

– Chimiothérapie + BV

– Association immunothérapies : BV + Anti-PD1

– Chimiothérapie + anti-PD1

• Entretien post-greffe

– BV : Aethera suivi à 5 ans

– Anti-PD1 : essai en cours randomisé Pembrolizumab

• Place allogreffe sous antiPD1 à définir