LYMPHOME DE HODGKIN NODULAIRE À

PRÉDOMINANCE LYMPHOCYTAIRE

DR JULIEN LAZAROVICI

DÉPARTEMENT D’HÉMATOLOGIE

GUSTAVE ROUSSY

LE 14 DÉCEMBRE 2018

Le lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance

lymphocytaire – qu’est-ce que c’est ?

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⚫ LHNPL : « paragranulome de Poppema et Lennert »

> Ne pas confondre avec la forme « riche en lymphocytes » du lymphome de

Hodgkin classique !

⚫ Un lymphome de Hodgkin ?

> Cellules LP (« lymphocyte predominant »), ou cellules « popcorn » ≠ cellules de

Reed-Sternberg/Hodgkin

> Expression marqueurs B (CD20++), pas d’association à l’EBV

> Présentation généralement peu agressive…

> Évolution indolente…

⚫ Mais étude GEP :

> Proximité LHC et LDGCB riche en T

> Origine cellulaire : lymphocytes B post-

GC, en transition vers LB mémoire

> Activité constitutive voie NFkB

Brune et al., J Exp Med 2008

EPIDEMIOLOGIE – HISTOLOGIE

– FACTEURS DE RISQUE

Epidémiologie

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⚫ 5-10% des lymphomes de Hodgkin de l’adulte

⚫ Incidence standardisée 0,08

⚫ Distribution bimodale

Shivarov et al., BJH 2018

Molin et al., BJH 2017

Lazarovici et al., Haematologica 2015

Morton et al., Blood 2006

Gerber et al., Int J Radiation

Oncol Biol Phys 2015

Nogová et al., JCO 2008

⚫ Prédominance masculine ++

⚫ Age médian : 48 ans, plus élevé que dans le LHC

Présentation clinique

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⚫ Etude rétrospective GHSG HD4 → HD12

⚫ 8298 pts : 394 LHNPL, 7904 LHC

LHNPL LHC

Symptômes B 9% 40%

Stades précoces sans FdR 63% 22%

Stades intermédiaires 16% 29%

Stades disséminés 21% 39%

Atteinte ≥ 3 aires ganglionnaires 28% 55%

VS normale 96% 55%

Atteinte médiastinale volumineuse 31% 55%

Atteinte extra-ganglionnaire 6% 14%

Nogová et al., JCO 2008

Histologie (1)

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Histologie (2) : IHC

CD20 CD5 EMA

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CD57CD20CD21 PD1

Histologie (3) : réseau cellules folliculaires

dendritiques et « rosettes »

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Formes histologiques

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Fan et al., Am J Surg Pathol 2003

Pronostic

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⚫ Pronostic > LHC

⚫ Analyse base de données SEER, 1988 – 2010 : 1162

LHNPL vs 29083 LHC

> OS à 5 ans 91% vs 81%

> OS à 10 ans 83% vs 74%

Gerber et al., Int J Radiation Oncol Biol Phys 2015

Facteurs de risque

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⚫ Age, stade avancé (Shivarov et al.,

BJH 2018)

⚫ Stade avancé, anémie, lymphopénie (Nogová et al., JCO 2008)

⚫ Variants histologiques → score

pronostique GHSG :

Hartmann et al., Blood 2013

TRAITEMENT

Recommandations internationales

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⚫ ESMO 2018 :

> Stade IA sans facteurs de risque : ISRT 30 Gy

> Tous autres stades : traitement à l’identique du lymphome de Hodgkin classique

⚫ NCCN 2018 :

> Stades IA/IIA non bulky : ISRT 30 Gy ou surveillance

> Stades IA/IIA bulky, IIA non contigus, IB/IIB : R-chimiothérapie + ISRT

> Stades IIIA, IVA : R-chimiothérapie +/- ISRT, ou rituximabseul, ou radiothérapie locale à visée symptomatique, ou surveillance…

> Stades IIIB, IVB : R-chimiothérapie +/- ISRT

Traitement des stades localisés : étude

rétrospective américaine, 1970 - 2005

⚫ 113 pts stades I-II

⚫ PFS à 10 ans : 85% (stades I)

vs 61% (stades II), p < 0,006

> Pas de différence en OS

⚫ Patients traités par

radiothérapie seule :

> PFS à 10 ans : 89% stades I,

72% stades II

⚫ Risque de progression

significativement augmenté

pour les patients traités sans

radiothérapie +++

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Chen et al., JCO 2010

Etude rétrospective GHSG 1988 – 2009

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⚫ 256 pts, LHNPL stades IA

⚫ Traitements :> EFRT, n = 49

> IFRT, n = 108

> Traitement combiné, n = 72

> Rituximab x4 injections hebdomadaires, n = 27

⚫ PFS à 8 ans :> EFRT : 84,3%

> IFRT : 91,9%

> Traitement combiné : 88,5%

> Rituximab seul : 81%

⚫ Survie globale : 95,7% - 100%

⚫ Cancers secondaires : 6,6% des pts

Eichenauer et al., JCO 2015

Importance de la radiothérapie : analyse

National Cancer Database, 2004-2012

⚫ Base de données prospective, American College of Surgeons

⚫ 1420 LHNPL stades I-II

⚫ Traitements :> 40% RT seule

> 22% chimiothérapie seule

> 25% traitement combiné

> 13% non traités

⚫ OS à 10 ans : > RT seule : 93%

> Chimiothérapie seule : 80%

> Traitement combiné : 92%

> Abstention : 87%

⚫ Facteurs prédictifs pour la survie : âge, traitement vs abstention

⚫ Bénéfice en survie globale de la radiothérapie vs abstention> (HR 0,298 pour RT seule ; 0,258 pour

traitement combiné, p < 0,001)

⚫ Bénéfice non démontré pour la chimiothérapie (vs abstention)

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Alonso et al., Cancer Medicine 2018

Stades localisés : les traitements combinés

ont-ils un intérêt ?

⚫ Etude rétrospective BCCA

⚫ 88 pts, LHNPL IA, IB, IIA non bulky

⚫ RT seule (n = 32, pts traités avant 1993)

⚫ ABVD ou « ABVD-like » x2 cycles + RT (n = 56)

⚫ PFS à 10 ans : 91% (traitement combiné) vs 65% (RT seule), p = 0,0024

⚫ Mais :> Comparaison historique

(durées de suivi différentes)

> Résultats non retrouvés par d’autres équipes (Chen et al., 2010, Wilder et al., 2002, Feugier et al, Nogova et al., 2005)

Savage et al., Blood 2011

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Prise en charge des stades disséminés :

intérêt des alkylants ?

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⚫ Etude rétrospective GHSG, HD7-HD15 (Eichenauer, EHA 2017) :

> 471 pts, dont 144 stades avancés

> Traitement par BEACOPP

> PFS à 8 ans : 76,2% (stades favorables : 83,2%; stades intermédiaires :

85,2%)

⚫ Étude rétrospective américaine (Fanale et al., Blood 2017) :

> 59 pts LHNPL, 38% stades III-IV

> 27 pts traités par R-CHOP

> PFS à 5 ans et 10 ans : 88,5% et 59,3%, respectivement

> Pas de transformation histologique chez les patients traités par R-CHOP

Place du rituximab ?

⚫ 2 études de phase II :> Eichenauer et al., Blood 2011 :

• 28 pts, 1ère ligne

• ORR 100% (RC 85,7%)

• PFS à 36 mois : 81,4%

> Advani et al., JCO 2014 :• 39 pts, 1ère ligne (n = 21) et rechutes

• Rituximab hebdomadaire x4 injections, n = 23

• Rituximab hebdomadaire + entretien (4 injections hebdomadaires tous les 6 mois pendant 2 ans)

• ORR 100% (RC 67%)

• PFS médiane : 3 ans (rituximab seul) ; 5,6 ans (R + entretien)

⚫ Pas d’intérêt en 1ère ligne (Eichenauer et al., JCO 2015, Lazarovici et al., Haematologica 2015)

⚫ Place en rechute ?

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Prise en charge des rechutes

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⚫ Pas de traitement standard

⚫ Intérêt du rituximab ?

⚫ Place de l’intensification thérapeutique ?

> Etude rétrospective EBMT : LHNPL en rechute/réfractaire autogreffés, en réponse

> 60 pts, médiane de 2 lignes de traitement antérieures (1-5)

> 62% greffés en RC, 38% en RP

> PFS à 5 ans : 66% (OS : 87%)

> Seul facteur identifié pour l’OS : RC au moment de l’autogreffe

⚫ Formes à rechutes multiples, peu symptomatiques → RT ?

Akhtar et al., Am J Hematol 2018

Formes transformées

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⚫ Risque de transformation en LDGCB (LDGCB riche en T +++)

⚫ Incidence cumulative : 7%, 15%, 31% à 10, 15 et 20 ans, respectivement (Al-Mansour et al., JCO 2010)

⚫ Facteurs de risque :> Atteinte splénique, stades avancés (Al-Mansour et al., JCO 2010)

> Atteinte sous-diaphragmatique (Advani et al., JCO 2014)

⚫ Traitement :> Pas de traitement standard

> Étude rétrospective Mayo Clinic (Kenderian et al., Blood 2016) :• 17 transformations sur 222 pts diagnostiqués entre 1970 et 2011 (7,6%,

suivi médian : 16 mois)

• 9 pts traités par R-CHOP, 4 par une chimiothérapie comportant des sels de platine, avec ou sans intensification thérapeutique

• PFS médiane (à partir de la transformation) : 7,25 ans ; OS : 8 ans

• OS à 5 ans : 76,4%

• Pas d’impact de la transformation sur la survie

Y a-t-il une place pour l’abstention

thérapeutique ?

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⚫ Etudes pédiatriques :> European Network PHL (Mauz-Körholz et al., Cancer 2007) :

• 58 pts, stade IA, dont 51 avec exérèse complète

• PFS à 50 mois : 57% (67% pour les pts avec exérèse complète)

• Rechutes : 100% des pts, sans impact sur l’OS

> Etude Children’s Oncology Group :• 52 pts, résection complète

• PFS à 5 ans : 77%

⚫ Etude rétrospective LYSA (Lazarovici et al., Haematologica2015) :> 314 pts, 82,5% stades précoces

> 36,3% abstention thérapeutique

> Risque de progression réduit par un traitement précoce (radiothérapie, chimiothérapie ou traitement combiné – mais pas le rituximab) : HR 0,388 (0,234 – 0,643)

Conclusion

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⚫ Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire : entité rare

⚫ Facteurs pronostiques bien établis (histologie ++)

⚫ Importance de la radiothérapie dans les formes localisées (stades I, stades II contigus) +++

⚫ Intérêt du traitement combiné (stades II non contigus)

⚫ Formes disséminées : place des alkylants ?

⚫ Reste-t-il une place pour l’abstention thérapeutique ?

> Survie prolongée → prendre en compte la toxicité à long terme des traitements…

> Patients pédiatriques ?

> Adultes : faible masse tumorale, patients asymptomatiques, absence de facteurs de risque de transformation