M. Hanss

dys- et afibrinogénémies diagnostic et traitement

atelier déficits rares

M. Hanss, C. Négrier

M. Hanss

dys- et afibrinogénémies diagnostic et traitement

difficulté de la prise en charge thérapeutique : risques

hémorragique et thrombotique

M. Hanss, C. Négrier

M. Hanss

molécule centrale de l’hémostaseconcentration relative importantefonctions multiplesmesure limitée

le fibrinogène: à retenir

voie extrinsèquevoie intrinsèque

VIIa

Xa

XIIa, XIa, IXa

thrombine

fibrinefibrinogène

V, VIII

plaquettes autres...

VIII

V

M. Hanss

voie extrinsèquevoie intrinsèque

VIIa

Xa

XIIa, XIa, IXa

thrombine

fibrinefibrinogène

V, VIII

plaquettes autres...

antithrombinecofacteur II

1antitrypsine ...

protéines C et S

TFPI

VIII

V

M. Hanss

t-PAu-PAplasminogène

plasmine

fibrinePDF

cathepsine

élastase

M. Hanss

GPIIbIIIa

M Hanss

GPIb IX - vWFM. Hanss

physiologie

hémostasenidationdéfense immunitairecicatrisation…

souris -/-… hémorragies tarissables

hémorragies gestationnelles secondaires

M. Hanss

le fibrinogène: caractéristiques

E

D

D

M. Hanss

340 000 Da()2 ()2 2 synthèse 1,8 - 4,1 g/L10 mM/L3 - 4 jhétérogénéitéphylogénie

+ FPA

+ FPB

thrombine

thrombine

F XIII

mesures du fibrinogène

activité coagulante détection mécanique

détection optique

Claussdérivée du TQ

antigène

caractéristiques physicochimiquesM. Hanss

M. Hanss

les anomalies du fibrinogène

constitutionnelles : 583 anomalies répertoriées (www.geht.org)

acquises

molécule fig:C autre fig:Ag

afibrinogène absente ND ND

hypofibrinogène

réduite bas bas

dysfibrinogène anormale basnormal

+anormal

normalnormal

dysfibrinogènes

molécules anormales par trouble de synthèse hépatique

acquis ou constitutionnel

M. Hanss

< 500 anomalies répertoriées

JCI 1993

Mme B, 66 ans, cancer utérus

bilan préopératoireavulsions dent de sagesse2 accouchements

TCA = 40 sINR = 1,4fig = 0,8 g/Lplaquettes = 256 G/LHb = 113 g/LVGM = 77 fL

dysfibrinogènes

forme classique

fibrinogène abaissé (Clauss mécanique)temps de thrombine allongétemps de Reptilase allongéTCA, TQ …caractérisation

M. Hanss

libération des fibrinopeptides A et Btrouble de polymérisation

capacité antithrombinefixation du plasminogènefixation du t-PAsensibilité à la plasmine

plaquettes ?

M. Hanss

dysfibrinogènes

formes rares

fibrinogène normalanomalie physicochimique autre …

M. Hanss

fibrinogène Denver

S Walter Haemophilia 2006

fibrinogen Angers with a new deletion (c GVYYQ 346-350)causes hypofibrinogenemia with hepatic storage

Dib JTH 2007

(amylose rénale, inclusions hépatiques)

hémorragies

thromboses

asymptomatique

M. Hansshétérogénéité

biais de recrutement

majoration d’un risque préexistant gamma 275 Arg > Cys (Cedars Rapid)

existence d’un risque élevé Aalpha 544 Arg > Cys (Dusart = Paris V)Bbéta 14 Arg > Cys (Ijmuiden)

dysfibrinogènes et maladie thrombotique

M. Hanss

M. Hanss

associations rares mais parfois très sévères

enquête familiale nécessairenature moléculaire de l’anomalie

mesures classiques : fibrinogène coagulant, TT, …d’introduction récente : électrophorèse

(HPLC)

conséquences cf. infrarisque associépas de substitution systématiqueINR…traitement spécifique parfois ?

fibrinogène immunologique (rapport C/Ag)temps de thrombine, temps de Reptilaseanomalies associées : Willebrand,

AT, PC, S, V R506Q, …

antécédentsenquête familiale

anomalie protéiqueanomalie génique

M. Hanss

Afibrinogénémie

fibrinogène coagulant < 0.2 g/LTCA, temps de Quickfibrinogène immunologique < 0.2 g/Ltemps de thrombine, temps de Reptilase

M. Hanss

M Neerman-ArbezHuman Mutation 2007

M. Hanss