Déficits immunitaires congénitaux : des enfants qui grandissent et deviennent adultesDr Anne Pagnier

17 septembre 2015

2° journée grenobloise de Médecine Interne

Etude CEREDIH 2011- Menée sur registre

CEREDIH 15-28 ans / 2011

- Quand aborder la transition : Dès le diagnostic ? Au début de l’adolescence ?

- Dans quel cadre : Consultation habituelle Hôpital de jour (HDJ) ? Consultation dédiée ?

- Âge du Transfert ?

+ de 200 DI ! Clinique et Pronostic variables !

Les enjeux à propos de 4 situations !

DI + indication allogreffe

DI + dysimmunité

DI sans traitement curatif connu

DICV

Enjeux : DI post allogreffe• Reconstitution immunitaire/GVH chronique

• Scolarité et insertion professionnelle

• Complications long terme

• Qui assure suivi ? MG formés ?Hématologiste adulte ?Spécialistes organes ? Internistes ?

• Sexualité/fertilité

• Equipes AJA coordination suivi et soins de support

• AJA DI ?

7

Antécédents familiaux:

Grand père paternel décédé à 58 ans LAM

Grand-mère paternelle cancer du sein à 72 ans

Une grand tante maternelle 75 ans LLC

Antécédents personnels:

Eczéma sévère à l’âge de 6 mois, souvent surinfecté

Retard langage « simple »

Varicelle surinfectée

Coqueluche documentée post vaccinale en 2005

Pneumopathie avril 2010

Suivi pour neuropathie périphérique sévère rapidement progressive CMT ?

Hydrosadénite axillaire G à staphylocoque doré en décembre 2012

Furoncle sous mentonnier excisé en février 2013

A vécu 4 ans en Chine

8

Adressé pour avis infectieux pédiatrique devant infections

cutanées récidivantes avec anomalies NFS : Hyperleucocytose avec

lymphocytose à 15 G/l, monocytose à 3 G/l , blastose périphérique entre 4 et

10% , anémie et thrombopénie modérée 80 à 100 G/l avec macrothrombocytes.

Examen clinique

Platre bilatéral /suites chirurgicales arthrodèse tibiotarsiennes

Pas de syndrome tumoral,

Mains et doigts long effilés,

Plages hypopigmentation, desquamation mains

Troubles de l’équilibre ( assez anciens/alors que la neuropathie

périphérique s’est installée assez brutalement en quelques mois en

2011)

Atrophie cérébelleuse ( vermis ) , aspect caractéristique

«en feuilles de fougère», atrophie des lobes cérébelleux

avec élargissement des sillons.

Hypersignaux T2, Flair, nodulaires, siégeant dans la

substance blanche péri-ventriculaire et au niveau des

coronas radiatas, Hypersignaux du plancher du V3 et de

l'infundibulum pituitaire

- Discret élargissement des sillons corticaux des régions

postérieures, faisant discuter une atrophie corticale

débutante.

-EMG : neuropathie périphérique démyélinisante

possiblement paranéoplasique

Diagnostic et prise en charge

• LMMJ avec monosomie 7 , 4 mutations (moelle) dont une CLB atypique

• Longueur telomères un peu courte pour âge

• Immuno : IgA limite basse et diminution prolifération mitogènes, pas de déficit humoral

• GATA 2 et fragilité chromosomique neg

• Tableau possiblement évocateur de forme atypique/atténuée dyskératose congénitale

• Allogreffe phénoidentique, conditionnement adapté, compliquée GVH cutanée

• Confirmation un an après la greffe mutation nouveau gène candidat DC

Critères diagnostiques

Clinical features of classic DC often appear in childhood. The

abnormal skin pigmentation and nail changes usually appear

first, often below the age of 10 years, and then BM failure

develops frequently below the age of 20 years, with up to 80%

of patients showing signs of BM failure by the age of 30 years.

However, there is considerable variation between patients

with respect to age of onset and disease severity even within

the same family and this causes difficulty in making a

diagnosis. It is also not uncommon for BM failure or an

abnormality in another system to present before the more

classic mucocutaneous features, and this is being recognized

increasingly since the advances in DC genetics.

The minimal clinical criteria for diagnosis of DC include the

presence of at least 2 of the 4 major features (abnormal skin

pigmentation, nail dystrophy, leukoplakia, and BM failure)

and 2 or more of the other somatic features (Table 1) known

to occur in DC.

Since 1998, 8 DC genes have been identified, and these

account for approximately 60% of DC cases (Table 2).

Dokal, Hematology, 2011

?

?cyphose

déficit

immunitaires/insuffisance

médullaire et dysfonctions

télomériques.

Cutané : hypo- ou hyperpigmentation surtout autour du cou, mais pouvant apparaitre à distance; leukoplakie

des muqueuses buccales (ressemblant à du muguet) ; cheveux gris prématurément ; alopécie

Phanères : dystrophie unguéale

Do

ka

l, H

em

ato

log

y, 2

01

1

Walne et al, 2008Salvage et al, GeneReviews

Pour ce jeune adulte ?• Problématique difficile reprise marche et réentrainement effort douleurs

réafférentation, équipe MPR et médecine du sport

• Problématique reprise scolarité : DI post greffe et consignes chez adolescent/observance thérapeutique, problématique neurocognitive (évolution des lésions encéphaliques et cérébelleuses en post allogreffe difficilement prévisible ?

• Information …Conseil génétique ?

• Soins de support : équipe mobile AJA, APA, psychologue ados

• Suivi séquelles orthopédiques et post greffe à moyen et long terme, suivi vaccinal

• Prise en charge problématique fertilité

• Donc beaucoup d’acteurs, coordination entre spécialistes, avec souvent en post allo un « refus » hôpital

C…, 6 ans, Syndrome de Di-George

• Née par césarienne en urgence pour anomalies ECRF avec intubation + VA

• Dysmorphie, retard staturopondéral, troubles alimentaires, laryngomalacie

• Lymphopénie T profonde, hypogammaglobulinémie.

• Pas d’atteinte cardiaque ni hypocalcémie. coll JLStephan

déletion 22 q 11

• Instauration BACTRIM prophylactique et IgIV 0,4 g/21 j et discussion greffe thymique Great Ormond Street Londres : récusée car cellules thymiques résiduelles, peu symptomatique et T CD4 naïfs en augmentation

C…Di GeorgeAvant l’âge de 2 ans, développe

Atteinte polyarticulaire inflammatoire sévère genoux et hanches, sèche, avec flessum rapidement irréductible justifiant biotherapie par Enbrel + prise en charge rééducative et orthopédique intensive

Evolution• Peu d’infections sévères sous Ig S/c à domicile avec IDE

et mère formée : beaucoup d’autonomie sur ce plan mais investissement maternel lourd

• Evolution actuelle favorable sur le plan articulaire au prix d’une hospitalisation de semaine d’un an avec tractions et rééducation intensive, mais malrotationMIDt justifiant à terme correction chirurgicale

• Hypocalcémie sous un alfa/Ca

• Troubles cognitifs attentionnels justifiant scolarité aménagée

• Dysmorphie caractéristique

Perspectives ?• Autonomie ?

• Education thérapeutique : programmes encore peu développés dans déficits immunitaires, et à adapter en fonction des atteintes cognitives

• Comment préparer au mieux adolescence,perception de la différence et de l’image corporelle, sexualitédépendance aux soins maternelsInconnus sur avenir de la pathologie dysimmunitaire ?

• Parler aux parents dans les périodes peu symptomatiques de la transition ? des modalités de suivi à l’âge adulte ? Problématiques parfois difficilement prévisibles, anxiogène ?

DI avec prise en charge palliative de longue durée ….• Pas d’antecédents familiaux

• 10 ans , boiterie d’installation progressive puis paraparésie

• IRM Atteinte SNC sustentorielle et médullaire : immuno ?

• Lymphoprolifération T EBV induite abdo + SNC + SAM

• Forme rare de lymphohistiocytose constitutionnelle double hétérozygotie protéine munc 13.4

• Pas de donneur géno/phéno et comorbidités : allogreffe récusée

• Traitement selon proto HLH corticoides/VP16/ciclo

• Plusieurs poussées neurologiques mais qualité de vie correcte malgré handicap , scolarisé, projets …

• Traitement expérimental pilote TYSABRI centre de référence LHF neuro

Evolution et discussion

• Complications infectieuses itératives sévères

• Lymphoprolifération stabilisée

• Pas de poussées de SAM

• Problématique de moyens SSR hématoimmuno prenant en charge enfants et adolescents, avec expertise médicale sur DI et besoins réadaptatifs et/ou soins de support pour accompagnement de longue durée, quasi inexistants

• Pas de projet curatif MAIS potentiel évolutif de cette forme DI peu connue

• Transition dans ces situations ?

• Quelles modalités ?

Dans tous ces cas anticiper et planifier, développer outils info ?

Un cas plus fréquent et particulier le DICV ?• Moyenne âge diagnostic série 2007 JCI : 26,6 ans

• Moyenne âge premiers symptômes 16,9 ans !

• 75 patients /224 moins de 14 ans

• Donc âge lui-même de transition au moment du diagnostic, « trou » bien connu secteur cancérologie de suivi médical et de compliance, acceptation du diagnostic/déni, contraintes IgIV/SC, risque de perte de vue/suivi

• Nécessité moyens ETP spécifiques ?

Déficit Ig• « Travailler avec un DIP »

• Benoit Grémillier, 23 ans, débute dans la vie professionnelle. Initialement, il voulait être infirmier, la loi s’est mise en travers de son chemin… Heureusement, il ne manque ni de ressource, ni de centres d’intérêts : le voici depuis peu, soigneur animateur en parc zoologique. Un métier et une passion.

Conclusions

• Vers une équipe mobile AJA DI constitutionnel : intérêt dans le circuit ville hôpital ? Infirmière coordination ++

• HDJ adolescents DI spécifique : expériences certaines équipes US

• Ateliers ETP

• Intérêt échanges pédiatres/ médecins adultes impliqués dans DI à la fois sur pratiques IgIV/SC), circuits patients, documents d’informations transversaux remis tôt au patient/famille . Enquête LFB.

• Présenter Fédération Locale en temps qu’entité clinique commune ?

• Avancer sur dossier SSR adaptés ARS !