Maladie de Parkinson. Physiopathologie et bases ... · La maladie de Parkinson se traduit par une dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostriés à cause de l'accumulation

SYSTEME NEUROSENSORIEL ET PSYCHIATRIE – Maladie de Parkinson. Physiopathologie et bases pharmacologiques

19/12/2014GUIGUES Sarah L3CR : Claire MARIESNPPr AZULAY12 pages

Maladie de Parkinson. Physiopathologie et bases pharmacologiques

A. Physiopathologie

I. Historique

1817 Parkinson décrit la paralysie agitante1912 Description des inclusions cytoplasmiques par Lewy1919 Trétiakoff découvre la lésion responsable située au niveau du locus niger1960-65 Mise en évidence d'un déficit en dopamine chez les parkinsoniens1960-70 Identification de la voie dopaminergique nigrostriée1970 1ère utilisation de la lévodopa1975 1ère utilisation d'un agoniste dopaminergique (Bromocriptine)1982 MPTP (développement modèle animaux)1986 Début de la stimulation cérébrale profonde

II. Epidémiologie

• 150 000 parkinsoniens en France

• Prévalence 2/1000

• Incidence 15/100000 soit 8000 nouveaux cas/an

• 2ème maladie neurodégénérative (après la maladie d'Alzheimer)

• Discrète prévalence masculine

• Incidence augmente avec l'âge

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Plan

A. Physiopathologie I. Historique II. Epidémiologie III. Les noyaux gris centraux IV. Le système dopaminergique V. Subdivision fonctionnelle des ganglions de la base VI. Mécanisme de mort neuronale VII. Physiopathologie VIII.Origine polyfactorielle

B. Bases pharmacologiques


- 65-75 ans : 0,4%- 75-85 : 4,7%- >85 : 2,9%

Ce n'est pas une maladie due au vieillissement comme la maladie d’Alzheimer. Il existe un pic d'incidence vers les 70 ans. Des sujets jeunes (>60 ans) peuvent être touchés mais la maladie est beaucoup plus rare et complètement différente que celle qui touche les personnes plus âgées.

• Peu d'impact sur l'espérance de vie (18ans) si la maladie débute > 60 ans

III. Les noyaux gris centraux

Les noyaux gris centraux contiennent le noyau caudé, le putamen, le pallidum (interne et externe), noyau subthalamique (et substansia nigra)

Striatum= noyau caudé + putamen + noyau accumbens + tubercule olfactif

Le noyau caudé et le putamen ont une partie dorsale qui est motrice et une autre partie ventrale qui fait partie du système limbique. Le reste des noyaux du striatum fait aussi partie du système limbique.

La maladie de Parkinson va retentir sur 3 systèmes différents : sur le système moteur, le système limbique et sur le système cognitif (principalement du au noyau caudé)

Subdivisions anatomiques des Ganglions de la base

Ces noyaux gris centraux sont placés dans la partie profonde des deux hémisphères cérébraux de façon parfaitement symétrique.

Plus profondément dans le mésencéphale se trouve le locus niger qui est la base des neurones dopaminergiques.

Le locus niger est divisé en deux parties dont l'une s'appelle la pars compacta. C'est cette structure, qui se

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projette sur le striatum, qui va être à l'origine du début des signes dans la maladie de Parkinson.

IV. Système dopaminergique

La pars compacta du locus niger se projette sur le striatum et est principalement constituée de fibres motrices.

Il existe deux types de fibres motrices : des fibres directes et des fibres indirectes. Ces fibres vont créer une voie directe qui ne contient pas beaucoup de relais et la voie indirecte qui contient plus de relais avant d'arriver au niveau du thalamus qui est l'organe de sortie de ces deux voies.

Le thalamus va se projeter sur le cortex moteur par une voie excitatrice qui va permettre la motricité.

Ces deux voies vont fonctionner comme des balances entre excitation et inhibition au niveau du thalamus et donc du cortex moteur.

• La voie directe En partant du locus niger, cette voie va être inhibitrice au niveau du pallidum interne. Cependant le pallidum

interne lui, envoie des fibres inhibitrices au thalamus qui freine alors l'action motrice. Donc cette voie va permettre de lever l'inhibition du pallidum interne sur le thalamus ce qui va permettre au thalamus d'activer le cortex moteur (en gros ça donne une double négation qui permet donc un résultat positif)

La voie directe est donc une voie activatrice de la motricité

• La voie indirecte Cette voie passe par deux structures qui sont le pallidum externe et le noyau subthalamique en plus du

pallidum interne.Les fibres partant du locus niger provoque l'inhibition du pallidum externe et ce noyau inhibe le noyau

subthalamique. Ce dernier étant activateur pour le pallidum interne, l'inhibition du pallidum externe va provoquer la levée d'inhibition sur le noyau subthalamique et cela va alors activer le pallidum interne ce qui provoque l'inhibition du cortex moteur. (cette voie va diminuer l'inhibition sur le noyau subthalamique qui va lui permettre d'activer le pallidum interne qui va donc inhiber le thalamus)

On a donc un équilibre entre la voie directe qui active le système thalamo-cortical permettant la motricité et la voie indirecte qui inhibe cette voie motrice.

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Cet équilibre suit une boucle striato-pallido-thalamo-corticale.

Dans la maladie de Parkinson, on a une perte des neurones de la pars compacta (voie directe ++) ce qui va provoquer un déséquilibre menant à une réduction de l'activité excitatrice de la voie directe et au contraire une augmentation importante de l'action inhibitrice de la sortie pallidale.

Cela va créer un déséquilibre complet au profit de la voie indirecte ce qui provoque la dyskinésie.

Toute la symptomatologie des ganglions de la base va reposer sur un déséquilibre entre ces deux voies.

Les deux structures qui seront ciblées en chirurgie, sont le noyau subthalamique et le pallidum interne, car dans cette maladie ils sont désinhibés (hyperactifs) ce qui provoque une inhibition exagérée de la voie thalamo-corticale.

Le traitement par stimulation va consister à inhiber ces noyaux hyperactifs.

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V. Subdivision fonctionnelle des ganglions de la base

La boucle striato-pallido-thalamo-corticale est aussi utilisée par l'occulomotricité, par le système associatif avec le cortex préfrontal et orbitofrontale, et le système limbique avec le cortex associatif.

Les zones atteintes dans la maladie de Parkinson sont le striatum ventral et les différents cortex.

Rôle de cette boucle dans la motricité : La motricité peut être parfaitement volontaire et consciente (action ciblée par la volonté) ou alors

inconsciente. Cette dernière est la plus utilisée. Ce sont des actions apprises qui deviennent automatiques et se reproduisent de façon inconsciente (ex : la marche).

Dans les maladies touchant les ganglions de la base, c'est la motricité automatique qui sera touchée et entrainera une dyskinésie. Si l'on supprime l'automatisation (demander de marcher à grand pas ou d'écrire gros) la dyskinésie va disparaître.

Le rôle de cette boucle est donc l'automatisation des pensées.

L'utilisation de ces boucles par différents systèmes permet de comprendre l'hétérogénéité des symptômes de la maladie comme la désinhibition pour une atteinte du système associatif et l'apathie pour une atteinte du système limbique (centre de la motivation et du ressenti des émotions)

Souvent, les problèmes touchant les ganglions de la base au niveau du cortex associatif ressemble beaucoup aux atteintes des lobes frontaux.

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VI. Mécanismes de mort neuronale

Le mécanisme général de la mort neuronale est l'apoptose. Le stress oxydatif tient un rôle évident dans cette mort programmée. Les différents mécanismes de cette apoptose sont :

– à l'état normal SNpc est la plus exposée et la moins protégée contre les radicaux libres– déficit complexe protéasome– dysfonctionnement mitochondrial +++ – anomalies des transporteurs du fer entrainant une accumulation de fer dans la SNpc ?

VII. Physiopathologie

La maladie de Parkinson se traduit par une dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostriés à cause de l'accumulation de corps de Lewy dans les noyaux neuronaux

1. Constitution des corps de Lewy

Ce sont des amas protéiques insolubles qui vont précipiter la dégénérescence neuronale. Ils sont constitués de deux protéines : une ubiquitine et l'ɑ-synucléine.

L'ɑ-synucléine a été mise en évidence à partir d'une anomalie génétique où le gène codant pour cette protéine est mutée dans certaines formes génétiques rares de la maladie.

A partir de cette protéine on arrive à tracer l'histoire de la maladie grâce à une technique d'immunofluorescence.

Cette protéine est retrouvée majoritairement au niveau pré-synaptique.

L'ubiquitine a plusieurs gènes impliqués dans les formes familiales (notamment Parkine codant une E3 ligase)

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2. Histoire naturelle de la maladie

Des études ont montré que la maladie de Parkinson, avec les corps de Lewy dans le locus niger et la dégénérescence de ce noyau n'apparait qu'a un stade 4 de la maladie.

La lésion dans le locus niger qui franchit le seuil clinique est précédée pendant des années de corps de Lewy et de lésions neuronales dans d'autres structures du cerveau.

Cela explique que bien avant les signes moteurs chez certaines patients il y a l'existence de signes pré-moteurs. La maladie commence ailleurs que dans le cerveau et va progressivement toucher les zones des noyaux gris centraux.

Il faut au moins 4-5 ans de lésions dans le locus niger pour que les signes moteurs apparaissent.

Cette hypothèse est bien corrélée à la clinique car on retrouve chez beaucoup de patients avant l'apparition des signes moteurs, des pertes d'odorats, des insomnies et des troubles du comportements (trouble du comportement du sommeil paradoxal) qui montre bien que d'autres structures sont touchées avant le locus niger.

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Plusieurs stades cliniques :– stade pré-physiologique: sujets à risque qui n'ont pas d'atteintes mais qui ont une mutation génétique

prédisposante– stade pré-clinique : anomalies sur les examens d'imagerie (stade 4 non moteur)– Pré-moteur : symptôme non moteurs → hyposmie, sommeil, constipation...– Pré-diagnostique : symptômes moteurs discrets– Début de la maladie

Quand la maladie débute, il existe plusieurs phases :

• Phase pré motrice

• Début des signes moteurs

• Phase de lune de miel (maladie traitée)

• Période de complication : maladie/traitement – fluctuations motrices– fluctuations non motrices– dyskinésies

• phase tardive– signes axiaux : chutes, freezing– signes non moteurs : démence, apathie, dysautonomie, confusion, hallucinations …

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VIII. Origine polyfactorielle

• facteurs génétiques- 10-15% des maladies de Parkinson sont héréditaires- formes récessives début précoce (parkine...)- formes dominantes (alphasynucléine...)- gènes de susceptibilité

• facteurs environnementaux- MPTP- Insecticides, pesticides (Roténone...)- Tabac- Facteurs infectieux

1. Rôle des facteurs environnementaux

• MPTP (utilisation en laboratoire pour reproduire des modèles animaux de maladie de Parkinson)

1979 : 1er cas de syndrome Parkinsonien juvénile chez un étudient de Californie1983 : Identification de la cause : intoxication par l'utilisation de drogues proches des opiacés contenant un

sous-produit le MPTP (1-méthyl-4phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine), puissant neurotoxique sélectif des neurones dopaminergiques

Elle a une action toxique du MPTP au niveau du complexe I de la chaine respiratoire dans la mitochondrie

• Pesticides

OR 1,9 pour l'utilisation professionnelle et 1,4 pour le métier d'agriculteur.Il existe une relation dose-effet pour les insecticides organo-phosphorés.L'injection de roténone conduit à un modèle animal de la maladie de Parkinson.Il existe une forte susceptibilité génétique à l'exposition aux pesticides (interaction avec les gènes codants

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pour les protéines intervenant dans le métabolisme ou le transport des pesticides)Reconnue maladie professionnelle depuis 2005.

• tabagisme

Il a un facteur protecteur (durée+que intensité) modérée (car fumer libère entre autre de la dopamine.) mais son origine est controversée.

• Agent infectieux

Encéphalite léthargique de Von EconomoPas d'effet de l'injection de tissu cérébral de patients atteints de MPI à des animaux

• Rôle des traumatismes

Hypothèse d'une plus grande fréquence d'antécédent de TC chez les patients atteints …

2. Rôle des facteurs génétiques

• Concordance de jumeaux (mono et dizygotes) très faible, sauf pour les formes débutantes avant 50 ans (mais études transversales : problème des stades pré-cliniques, après Dat-scan : concordance de 45% pour les monozygotes, 29% pour les dizygotes)

• Au moins 13 loci et 9 gènes

• Maladies de Parkinson familiale (10%)

- autosomiques dominantes : (SNCA, LRRK2, EIF4G1,VP35) Park1 ɑ-synucléine (avec effet de dose du gène), LRRK2 système ubiquitine-protéasomeCe sont des formes « classiques » de la maladie.

- autosomiques récessives : (parkin/PARK2, PINK1, DJ1/PARK7) Park2 parkine (E3-ubiquitine Ligase)Ce sont des formes dites « Parkinson juvénile ». Elles commencent en générale avant 30 ans, elles sont extrêmement sensibles aux traitements. Dans ces maladies, le stade 4 peut être repoussé jusqu'à 30 ans après le début de la maladie contre 10 ans dans les formes plus classiques.

• Mutations hétérozygotes des gènes récessifs : facteurs de prédisposition (gène Parkin, PINK1, GBA) ou expansions de codons intermédiaires dans les SCA.

Ex : Mutation LRRK2

– forme classique de l'adulte : - rapide, + dystonie, + tremblement– autosomique dominante– Europe, USA : 2% forme sporadiques, 20% juifs askhenazes, 40% berbères Afrique du Nord– Pénétrance : 28%/59 ans, 51%/69 ans, 74%/79 ans– Histopathologie : CL, parfois absents avec dégénérescence nigrale pure, DNF …

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Hypothèse Prion

Les protéines ɑ-synucléine seraient absorbées à partir de l'environnement soit par le tube digestif soit par les fosses nasales. Cette hypothèse a été formulée car des corps de Lewi ont été retrouvés dans les plexus mésentériques. Les molécules d'ɑ-synucléine seraient alors transportées par le prion jusque dans le SNC pour pouvoir ensuite naviguer trans-synaptiquement grâce au prion.

B. Bases pharmacologiques

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Le but principal des traitements utilisés est de rétablir une bonne concentration de dopamine entre locus niger et srtiatum

Il existe 3 solutions thérapeutiques :

– recharge de neurones en précurseur de dopamine (lévodopa)

Prise par voie orale, passe dans la paroi digestive puis la BHE (la dopamine ne franchit pas la BHE d'où l'utilisation de son précurseur)

Cette thérapeutique est utilisée au début de la maladie quand il reste environ 60% de dopamine.Cependant, le précurseur a une demi-vie de 2h30. Quand la maladie évolue, le malade va perdre ses

capacités de stockage. Il sera alors beaucoup plus dépendant de la prise de lévodopa et le patient va devoir se caler sur la demi-vie de ce précurseur et donc augmenter considérablement la prise de ce médicament.

C'est un médicament de 2nde intention car il a une demi-vie courte et va donc agir de manière pulsative ce qui pourrait être à l'origine d'effets secondaires notamment sur les contractions musculaires.

– Inhiber les enzymes inhibitrices de la dopamine (MAOB-I)

Cela va agir soit sélectivement sur la périphérie, soit sur la périphérie et l'entourage synaptique.On peut utiliser ces médicaments en 1ère intention au début de la maladie. Mais ces médicaments donnent

plus d'effets secondaires comportementaux

– D2 agoniste

Ils vont aller stimuler les récepteurs post-synaptique à la place de la dopamine. Ils sont utilisés en particulier chez les sujets jeunes.

Traitement chirurgical

Ce traitement est basé sur le circuit striato-pallido-thalamo-cortical et plus particulièrement sur le noyau subthalamique et le pallidum interne (en France on cible plus le noyau subthalamique) qui sont hyperactivés dans la voie indirecte.

Le traitement consiste à freiner ces noyaux par stimulation cérébrale à haute fréquence (130Hz)Ce traitement peut être utilisé sur des patients présentant certaines conditions :– < 70 ans– dopasensible– sans troubles cognitifs– stade des complications motrices

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