Maladies Inflammatoires du SNC: Aspects médicaux et ...€¦ · Neurol, 2009; 3Siva et al., Mult Scler, 2009. Premiers signes cliniques: CIS/SCI. CIS/SCI: Syndrome Cliniquement Isolé

Maladies Inflammatoires du SNC: Aspects médicaux et

thérapeutiques

Dr B.BOURREService de NeurologieCHU de Rouen

Points abordés

• SEP: – RIS– CIS– SEP cliniquement définie

• NMO• NMOSD

SEP en résumé…

Seuil clinique

Atrophie et dégénérescence axonale

Charge lésionnelle

SEP en résumé…

SEP en résumé…

SEP en résumé…

SEP en résumé…

Phase précoce: RIS/SRI

RIS/SRI: Syndrome radiologiquement Isolé

• Okuda et al. Neurol, 2009:– Pas d’ATCD Neuro– Examen neuro normal– ¾ critères de Barkhof 2005:

• 1 lésion gado+ ou 9HT2 dont • ≥ 3 périventriculaires,• ≥ 1 juxtacorticaux• ≥1 sous tentoriel

Images de RIS

RIS

• Enjeux: – identifier les vrais RIS des hypersignaux

aspécifiques– Juger du risque d’évolution vers une SEP:

RIS à haut risque (HRIS)– Traiter à ce stade?

RIS/SRI

• Différencier les hypersignaux « inflammatoires » des autres causes:– DIR /PSIR:détection de lésions corticales– Exploration de la moelle:

• Intérêt de l’imagerie même sans symptomes– Apport des IRM de Haut Champ

Place des séquences récentes dans le Dg

• DIR: Double Inversion Récupération– → lésions corticales

Ceccarelli, Curr Opin Neurol , 2012


• DIR:– Détection de lésions corticales très spécifiques:

• Non retrouvées chez migraineux, vasculaires ou NMO

– Présentes dès le stade RIS et à tous les stades

– Détection 18% des lésions (1,6 x + que 3D Flair) mais spécifiques à 90%

– Détection des lésions de fosse postérieure+++

Filippi, Neurology, 2012; Absinta, Neurology, 2011/ J Neurol 2012; Seewan, Neurology, 2012; Wattjes, AJNR, 2007

Wattjes, AJNR, 2007

Calabrese et al, Arch Neurol 2009

Lésions corticales contribuent au handicap


• PSIR: Phase Sensitive Inversion Recovery– Plus sensible que le DIR avec temps

acquisition raisonnable– Détecte 3 x + de lésions

Sethi, JNNP, 2012

FLAIR DIR PSIR


Espaces de Virchow: SPMS(E), Contrôle(F) DIR PSIR

PSIR: Phase Sensitive Inversion Recovery

Sethi, JNNP, 2012

Place des IRM à hauts champs dans le Dg

• Lésions centrées veinules:– 28 SEP vs 17 non SEP– SEP: 901 lésions dont 80% péri-veine– Autres: 418 lésions dont 19% péri-veine

– OR=14 lésion peri-veine– OR=4.5 lésion sous-corticale– OR=2.4 lésion péri-ventriculaire

Thallantyre, Neurology, 2011

Pertinence de l’imagerie médullaire:

Neurology, 2011

71 RIS → 25 avec lésions médullaires

Pertinence de l’imagerie médullaire: RIS

71 RIS: 19 → CIS 2→PMSNeurology, 2011

Syndrome Radiologiquement Isoléα

3 études en population 1,2,3:– Survenue d’un Syndrome Cliniquement Isolé

chez 33% des patients dans les 2.5ans en moyenne

– FDR de faire un CIS1: • age jeune, • sexe F, • Synthèse intrathécale d’IgG, • nb et disposition des lésions

– Vrais RIS: rare :0.1% SEPαSellner et al., J Neurol, 2010; 1Okuda et al., Neurology, 2009; 2Lebrun et al., Arch Neurol, 2009; 3Siva et al., Mult Scler, 2009

Premiers signes cliniques: CIS/SCI

CIS/SCI: Syndrome Cliniquement Isoléα

• SC évocateurs d’une maladie inflammatoire du SNC 1 : – NORB, médullaire, cerebelleuse, TC

(monofocale) – ≠ atypique: atteinte cognitive, crise,

encéphalopathie

• Conversion en SEP:– NORB: 10 à 85% 2,3,4

– Moelle: 41 à 61%4,5,6

– TC: 53 à 60%4,5

– nb et localisation des lésions et LCRαMiller et al. Neurology, 2012; 1Miller et al., Mult Scler 2008; 2Compston, McAlpine, 2005; 3ONTT, Arch Neurol 2008; 4Fisniku et al., Brain 2008; 5Tintore et Al., Neurology, 2010; 6Young et al., Mult Scler 2009

Dissémination temporo-spatiale: SEP RR

SEP en résumé…

Traitements de la poussée

– Bolus de corticoïdes à fortes doses IV (1g/j pdt 3 j) ou PO (Medrol 100mg: 10 cp/jour)

COPOUSEP, ECTRIMS/ACTRIMS, Boston 2014

– Accélère la récupération de la poussée. Pas d'effet sur la prévention d'une autre poussée ni sur les séquelles de cette poussée

– Délai d’efficacité : 2 à 4 semaines

Traitements de fond• 1ere ligne:

– INF/ Copaxone*– Aubagio*– Tecfidera*– Laquinimod ?

• 2eme ligne:– Tysabri*– Gilenya*– Daclizumab?– Rituximab?/Ocrelizumab?

• 3e ligne:– Elsep*– Lemtrada*

SNCBHEPériphérie

Acide Fumarique

Nx Lymphatique

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Schéma d'après TRENDS in Pharmacological Sciences

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Schéma d'après TRENDS in Pharmacological SciencesSchéma d'après TRENDS in Pharmacological Sciences

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Immunomodulateurs

• SEP RR ou CIS à haut risque (AMM: nécessitant des bolus)

• Réduction 30% activité de la maladie, évolution sur IRM (nb nouvelles lésions ou lésions Gd+) ± handicap

• Teriflunomide: Aubagio®– Indication: patients adultes atteints de formes

rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).

– Inhibe la voie de synthese de novo de pyrimidine (lymphocytes activés*)

Cellules quiescentes

DEMANDE EN

PYRIMIDINE

Lymphocytes activés

SYNTHESE DE NOVO

VOIE D’EPARGNE

Autres traitements de 1ere ligne

• Teriflunomide: Aubagio®– PO1x/jour

– Réactions: • Effluvium télogene: M4-M6,• HTA

– Bio:• Lymphopenie• Cytolyse

– Grossesse Contre indiquée


RRR, relative relapse rate. 1. O’Connor et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-303 2. Confavreux et al. Lancet Neurol 2014 Jan 22 [Epub ahead of print]

Ann

ualis

ed re

laps

e ra

te

Ann

ualiz

ed re

laps

e ra

te

n=388 n=407 n=370

Placebo 7mg 14mgPlacebo 7mg 14mg

RRR: 31,2% p = 0,0002

n=365 n=358n=363

RRR: 31,5%

p = 0,0005

RRR: 36,3%

p = 0,0001

RRR: 22,3% p = 0,0183

TEMSO1 TOWER2

Taux

ann

ualis

éde

pou

ssée

s

Taux

ann

ualis

éde

pou

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s

Efficacité clinique : Réduction du taux de poussées

TEMSO, TOWER

O'Connor et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-303.

Evolution de la charge lésionnelle (T1 + T2) après 108 semaines de traitement

Activité IRM TEMSO

• Dimethyl Fumarate: tecfidera®– Indication: patients adultes atteints de

sclérose en plaques de forme rémittente récurrente


Effet Anti-inflammatoire

Effet antioxydant cytoprotecteur

Dimethyl fumarate

Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2.Linker RA et al. Brain. 2011;134:678-692; Schilling S et al. Clin Exp Immunol. 2006;145:101-107;Wipke et al. Presented at ECTRIMS; October 10–13, 2012; Lyon, France. P797; Arnold HM et al. Presented at ECTRIMS; Amsterdam, The Netherlands; October 19–22, 2011. Poster 958; Ellrichmann G et al. PLoS ONE. 2011;6:e16172; Scannevin RH et al. J Pharmacol Exp Ther. 2012;341:274-284.

Activation de la voie Nrf2

• Dimethyl Fumarate: tecfidera®– Administration:

• PO 2x/jour pendant le repas• 120mg x2 pdt 7 jours puis 240mg x2

– Effets Indésirables:• Flushs• Troubles digestifs• HTA

– Bio:• Lymphopénie• Cytolyse• Infections• LEMP

– Grossesse Contre indiquée


DEFINE : diminution de 53% du taux annualisé de poussées à 2 ans

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Placebo(n=408)

BG-12 BID(n=410)

BG-12 TID(n=416)

Adj

uste

d A

RR

(95%

CI)* 0.36

0.170.1

53%reductionP<0.001

vs placebo

Taux annualisés de poussées = critère secondaire

Gold R. et al. N Engl J Med. 2012

DMF x2/j

DEFINE: résultats IRM à 2 ansUne réduction significative pour tous les critères

Mea

n N

umbe

r of

New

T1

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Mea

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ions

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r of G

d+

Lesi

ons

at 9

6 W

eeks

Reductions90%*Reductions

85%*

*P<0.001 vs placebo; †secondary endpoint; ‡tertiary endpoint.

Lésions Gd+ †Lésions T2

nouvelles ou en expansion † Nouvelles lésions T1 ‡

Placebo (n=165)DMF 240 mg x2/j (n=152)

Reductions72%*

Gold R. et al. N Engl J Med. 2012

• Tysabri®:– Mécanisme: anticorps anti VLA-4 = bloque le passage

des LT* à travers la BHE

– Indications: formes très inflammatoires (≥2poussées+1 lésion Gd+ ou chg lésionnelle) de SEP ou echec de 1ere ligne.

– Réduction 70% activité clinique et IRM de la maladie

– 1x/mois

– Risque LEMP: • 566 dans le monde• stratifié selon utilisation immunosuppresseurs avt,• durée tt (2ans) et • serologie JC (index value 1/1000 à 1%)

Taux sérique d’Anticorps anti-JCV - INDEX VALUE -

et Risque de LEMP

56

Plavina T. et al. Annals of Neurology 2014

Risque estimé de LEMP pour 1000 patients JCV+ sans ATCD d’IS

en fonction du seuil d’index value

57

Index d’Ac anti-JCV

Risque de LEMP estimé pour 1000 patients JCV+ (sans ATCD d’IS)au cours du traitement par natalizumab1-24 Mois 25-48 Mois 49-72 Mois(IC 99%) (IC 99%) (IC 99%)

≤0.9 0.1 (0-0.15) 0.3 (0-1.28) 0.4 (0-1.25)≤1.1 0.1 (0-0.23) 0.7 (0-1.85) 0.7 (0-1.98)≤1.3 0.1 (0-0.28) 1.0 (0-2.38) 1.2 (0-2.56)≤1.5 0.1 (0-0.30) 1.2 (0.20-2.61) 1.3 (0.24-2.78)>1.5 1.0 (0.84-1.07) 8.1 (7.06-8.98) 8.5 (7.41-9.46)Pas d’index* 0.6 (0.42-0.88) 5.2 (4.28-6.19) 5.4 (4.03-7.14)

ATCD = antécédent ; IS = immunosuppresseur ; IC = intervalle de confiance ; JCV = virus JC ;LEMP = leucoencéphalopathie multifocale progressivePlavina T. et al. Annals of Neurology 2014

Suivi radiologique des patients

Wattjes M.P and Barkhof F., Curr Opin Neurol, 2014

• Gilenya*:– Meme indication

– 1cp/jour

– Reduction activité clinique (taux de poussées) de 61% vs INF, activité neuroprotectrice?

– LEMP: 8 dont 5 en post Tysabri*

Immunosuppresseurs• Mitoxantrone:Elsep®:

– Ind°: ≥2 pousséesen 1 an et 1 Gd+ ≤3mois OU progression 2 pts EDSS et et 1 Gd+ ≤3mois

– IV, 1x/mois, pdt 6 mois

– réduction de 70% de l'activité clinique et une diminution de 80% de l'activité IRM

– Surveillance: hemato (LAA), Cardiaque (ECG, Echographie pdt 5 ans)

Immunosuppresseurs• Alemtuzumab: Lemtrada®:

– Ind° EMA: SEP RR mais Avis défavorable de comité de transparence Novembre 2014 (ASMR insuff / risques)

– 2 perfusions à 1an d’intervalle

1. Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;259:1786-801; 2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28;

Taux annualisé de poussées(patients naïfs)

0,39

0,18

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

IFNB-1a SC 44 µgAlemtuzumab 12 mg

n=187 n=376

CARE-MS I2

0,36

0,11

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Taux

ann

ualis

és d

e po

ussé

es

CAMMS2231

n=111 n=112

- 69 % p<0,001

- 55 %p<0,0001

Taux

ann

ualis

és d

e po

ussé

esA 3 ans A 2 ans

CARE-MS II : résultats d’efficacité(patients en échec de traitement de fond)

- 42%p=0,0084

25

15

10

5

0

20

0 3 6 9 12 15 18 21 24Suivi (mois)

12,7%

21,1%

A 2 ans

0,52 0,26Alem 12 mg/j

(n=426)IFNB-1a SC

(n=202)

Taux annualisé de poussées Progression du handicap (% patients)

Cohen et al. Lancet 2012

La progression du handicap est définie comme une augmentation ≥1 point sur l’échelle EDSS durant ≥6 months (ou ≥1.5 point si l’ EDSS à l’inclusion =0)

- 49,4%p<0,0001

IFNB-1a SCAlem 12 mg/j

Evénements indésirables d’intérêt

1. Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;259:1786-801; 2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28; 3. Coles AJ et al. Lancet 2012;380(9856):1829-39; 4. Fox E et al. AAN 2013, S41.001; 5. Wynn D et al. ECTRIMS 2013, P597.

Evénements indésirables

Description

Réactions liées à la perfusion1-4

• Fréquentes, principalement légères à modérées, diminuées par prémédication par corticoïdes

Evénéments auto-immuns thyroïdiens1-4

• La majorité des premiers événements thyroïdiens sont survenus au moins 12 mois après la première cure, avec une incidence maximum à3 ans1

• La plupart des événements thyroïdiens ont répondu aux traitements habituels

PTI1-4 • 1,5% des patients• A l’exception d’un patient décédé, tous les autres PTI ont été détectés

précocemment grâce au programme de surveillance et ont répondu au traitement

Néphropathies1-5 • Les néphropathies ont été rares (incidence ~0,3%) et sont survenues dans les 48 mois après la dernière cure d’alemtuzumab

• Tous les cas observés au cours du développement clinique ont étédétectés par le programme de surveillance et aucun n’a entraînéd’insuffisance rénale5

Infections1-4 • Légères à modérées dans la plupart de cas, et ayant répondu aux traitements standards

• Aucune corrélation avec les taux de lymphocytes n’a été retrouvée

www.ofsep.org

NeuroMyélite Optique

• Evolution des critères

• Maladie de Devic / NMO …. NMO Spectrum disorder

Critères diagnostiques 2006

Wingerchuk et al.Neurology 2006; 66 : 1485-9

Neuropathie optique rétrobulbaire ET

Myélite transverse aigue ET

Au moins 2 des 3 critères suivants :

IRM encéphalique normale (ou non évocatrice de SEP)

IRM médullaire avec 1 lésion étendue sur au moins 3 segments vertébraux

Présence d’une IgG anti-NMO (Se 60%, Spé > 90%)

Remarque : données du LCR : Pléïocytose > 50 éléments blancs/mm3 et/ou présence de PNN > 5BOC : 15 – 30% des cas

Neuromyélite Optique de Devic

IRM médullaire = myélite transverse extensive

Images prêtées par S.Vukusic


Lésions évocatrices : sites exprimant fortement l’aquaporine 4

Pittock S Arch Neurol 2006, 63 : 390-6


Myélites

• 1ère poussée:– Bolus de solumédrol: 5 à 10g– Si pas de réponse :

• Echanges plasmatiques (1/48h pdt 14j)– Si pas d’amélioration:

• Rituximab

• Traitement de fond:

Montcuquet et al., en revision; Zephir et al.,J Neurol, 2015; Collongues et al., Mult Scler, 2015

Evolution du concept NMO vers…

• NMO « spectrum disorder »:– Atteinte médullaire ou optique sévère– Ne remplissant pas les critères pour NMO– Pas d’autres étiologies

– → même prise en charge

• Traitements:– Pas de reco / Pas d’essais publiés– Principe: traiter vite et fort

Critères 2015: NMOSD

Wingerchuck, et al. Neurology, 2015

Wingerchuck, et al. Neurology, 2015Hadoum et al., Mult Scler, 2015




Merci de votre attention

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Maladies Inflammatoires du SNC: Aspects médicaux et ...€¦ · Neurol, 2009; 3Siva et al., Mult Scler, 2009. Premiers signes cliniques: CIS/SCI. CIS/SCI: Syndrome Cliniquement Isolé