Malformations non kystiques Malformations non kystiques

de la fosse postérieurede la fosse postérieure

Malformations non kystiques Malformations non kystiques

de la fosse postérieurede la fosse postérieure

C.Fallet-Bianco C.Fallet-Bianco ParisParis

C.Fallet-Bianco C.Fallet-Bianco ParisParis

Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010Université Virtuelle de Tunis 11-11-2010

Chapitre difficile de la pathologie prénatale du SNCChapitre difficile de la pathologie prénatale du SNC++++ Chapitre difficile de la pathologie prénatale du SNCChapitre difficile de la pathologie prénatale du SNC++++

• Développement du cervelet particulièrement prolongé: Développement du cervelet particulièrement prolongé: débute chez l’ embryon et se termine après la débute chez l’ embryon et se termine après la naissancenaissance vulnérable vulnérable large spectre d’anomalies large spectre d’anomalies développementalesdéveloppementales• La majorité de ces lésions ont un pronostic sévèreLa majorité de ces lésions ont un pronostic sévère pronostic neurologique péjoratifpronostic neurologique péjoratif signe d’appel d’une anomalie chromosomique signe d’appel d’une anomalie chromosomique ou d’une anomalie géniqueou d’une anomalie génique

• Echographie et IRM : diagnostic prénatal Echographie et IRM : diagnostic prénatal

Rappel Rappel

anatomique et embryologiqueanatomique et embryologique

Rappel Rappel

anatomique et embryologiqueanatomique et embryologique

Tronc cérébralTronc cérébralTronc cérébralTronc cérébral

3 étages, de haut en bas:3 étages, de haut en bas: mésencéphalemésencéphale (pédoncules (pédoncules cérébraux)cérébraux) protubéranceprotubérance bulbebulbe moelle moelle

contient shématiquement:contient shématiquement:

noyaux des nerfs crâniensnoyaux des nerfs crâniens

grandes voies longuesgrandes voies longues ascendantes et ascendantes et descendantesdescendantes cerveau et moellecerveau et moelle hémisphères et structures hémisphères et structures sous sous tentorielles tentorielles (cervelet)(cervelet) moelle et cerveletmoelle et cervelet importants centres relais des importants centres relais des voiesvoies visuelles et auditives:visuelles et auditives: tubercules quadrijumeauxtubercules quadrijumeaux relais des voies cérébelleusesrelais des voies cérébelleuses noyaux du pontnoyaux du pont olives bulbairesolives bulbaires

mésencéphalemésencéphale

protubéranceprotubérance

TuberculesTuberculesquadrijumeauxquadrijumeaux

bulbebulbe

CerveletCerveletCerveletCervelet vermis et hémisphères cérébelleuxvermis et hémisphères cérébelleux

pédoncules cérébelleux supérieurs,pédoncules cérébelleux supérieurs, moyens et inférieursmoyens et inférieurs reliés au tronc cérébralreliés au tronc cérébral voies afférentes et efférentes voies afférentes et efférentes du cerveletdu cervelet

centre de l’équilibration vestibulairecentre de l’équilibration vestibulaire contrôle tonus de posturecontrôle tonus de posture coordination mouvement volontairecoordination mouvement volontaire fonctions cognitives++fonctions cognitives++

Organe d’intégrationOrgane d’intégration

Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement et fonctionnellement en raison de leur origine et fonctionnellement en raison de leur origine

embryologiqueembryologique

Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement Tronc cérébral et cervelet sont très liés anatomiquement et fonctionnellement en raison de leur origine et fonctionnellement en raison de leur origine

embryologiqueembryologique

mésencéphalemésencéphale

rhombencéphalerhombencéphale

TC et cervelet:TC et cervelet: mésencéphale et rhombencéphalemésencéphale et rhombencéphale mésencéphalemésencéphale rhombencéphale rhombencéphale métencéphale métencéphale protubérance protubérance myélencéphalemyélencéphale bulbe bulbe

• Cervelet: double origineCervelet: double origine mésencéphale et métencéphalemésencéphale et métencéphale 1ère ébauche du cervelet: isthme, limite mésencéphale-métencéphale1ère ébauche du cervelet: isthme, limite mésencéphale-métencéphale

isthmeisthme

MesMes métencéphalemétencéphale

myélencéphalemyélencéphale

MesMes

pontpontbulbebulbe

ÉbaucheÉbauche cerveletcervelet

1ère ébauche : au niveau de l’isthme entre 28 et 32 j1ère ébauche : au niveau de l’isthme entre 28 et 32 j1ère ébauche : au niveau de l’isthme entre 28 et 32 j1ère ébauche : au niveau de l’isthme entre 28 et 32 j

6-7 6-7 ss

33ème ème M M

vermisvermishhéémisphmisphèèrere

ponpontt

H.J ten Donkelaar 2003H.J ten Donkelaar 2003

tubercultuberculee cerebell cerebelleuxeux

28-3228-32 j j

Lèvre Lèvre rhombiquerhombique

Courant dorsalCourant dorsalCourant dorsalCourant dorsal

Grains externes

Courant ventralCourant ventral

PontPont

BulbeBulbe

Nx pontNx pont

Olives bulbairesOlives bulbaires

Noyaux du pontNoyaux du pontOlives bulbairesOlives bulbaires

Noyaux cérébelleuxNoyaux cérébelleuxdécalés dans décalés dans

le tronc cérébralle tronc cérébral

Développement du cervelet: 2 zones germinativesDéveloppement du cervelet: 2 zones germinativesDéveloppement du cervelet: 2 zones germinativesDéveloppement du cervelet: 2 zones germinatives

Malformations de la fosse postérieureMalformations de la fosse postérieureMalformations de la fosse postérieureMalformations de la fosse postérieure

• Affectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébralAffectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébral• Affectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébralAffectent dans la majorité des cas, cervelet et tronc cérébral

Origine embryologique communeOrigine embryologique commune Relations anatomiques et fonctionnellesRelations anatomiques et fonctionnelles

• Nombreuses, de différents types et de causes très diversesNombreuses, de différents types et de causes très diverses• Nombreuses, de différents types et de causes très diversesNombreuses, de différents types et de causes très diverses

Causes acquises environnementales et causes génétiquesCauses acquises environnementales et causes génétiques Malformations unilatérales ou bilatéralesMalformations unilatérales ou bilatérales Affectant vermis seul ou vermis etAffectant vermis seul ou vermis et hémisphèreshémisphères

• Intérêt de ces malformations: Intérêt de ces malformations: Identification récente de gènes +++Identification récente de gènes +++• Intérêt de ces malformations: Intérêt de ces malformations: Identification récente de gènes +++Identification récente de gènes +++

Malformations de la fosse postérieureMalformations de la fosse postérieureMalformations de la fosse postérieureMalformations de la fosse postérieure

Schématiquement,Schématiquement,

Malformations unilatérales : causes acquisesMalformations unilatérales : causes acquises

Malformations vermiennes: ++Malformations vermiennes: ++

Gènes identifiés récemmentGènes identifiés récemment Impliquées dans retards mentaux, autisme Impliquées dans retards mentaux, autisme

Malformations affectant vermis et hémisphères:Malformations affectant vermis et hémisphères: Hypoplasies globales: causes environnementales Hypoplasies globales: causes environnementales et causes génétiques, particulièrement anomalieset causes génétiques, particulièrement anomalies chromosomiqueschromosomiques Hypoplasies ponto-cérébelleuses : gènes récents++Hypoplasies ponto-cérébelleuses : gènes récents++

Anomalies Anomalies

du développement du vermisdu développement du vermis

Anomalies Anomalies

du développement du vermisdu développement du vermis

Développement du vermisDéveloppement du vermisDéveloppement du vermisDéveloppement du vermis

28 S28 S28 S28 S

20 S20 S20 S20 SFP = Fissure primaireFP = Fissure primaireFPL= Fissure Postéro-latéraleFPL= Fissure Postéro-latérale

13 s13 s13 s13 s

FPFPFPLFPL

18 S18 S18 S18 S

FPFP

FPLFPL

Syndrome de Joubert (AR)Syndrome de Joubert (AR)(1/100 000)(1/100 000)

Syndrome de Joubert (AR)Syndrome de Joubert (AR)(1/100 000)(1/100 000)

Syndrome cliniqueSyndrome clinique associant associant - Retard mental- Retard mental - Ataxie- Ataxie - Mouvements oculaires anormaux- Mouvements oculaires anormaux

- Troubles respiratoires: épisodes de tachypnée- Troubles respiratoires: épisodes de tachypnée

Agénésie vermienneAgénésie vermienne

Hérédité autosomique récessiveHérédité autosomique récessive

Marie Joubert (1969): chez 4 enfants d’une famille canadiennechez 4 enfants d’une famille canadienne

Maria et al. (1997, 1999)Maria et al. (1997, 1999)Maria et al. (1997, 1999)Maria et al. (1997, 1999)

Malformation de la jonction Malformation de la jonction mésencéphale - protubérance: mésencéphale - protubérance:

IRM coupe axialeIRM coupe axiale« dent molaire »« dent molaire »

Considérée aujourd’hui Considérée aujourd’hui comme comme pathognomonique pathognomonique du syndrome de Joubert du syndrome de Joubert

Critères cliniques du Syndrome de JoubertCritères cliniques du Syndrome de JoubertCritères cliniques du Syndrome de JoubertCritères cliniques du Syndrome de Joubert

• Retard psychomoteur de gravité variableRetard psychomoteur de gravité variable• Hypotonie dans la petite enfanceHypotonie dans la petite enfance• Troubles du rythme respiratoireTroubles du rythme respiratoire et/ouet/ou• Mouvements oculaires anormauxMouvements oculaires anormaux• « Dent molaire »« Dent molaire » sur coupe axiale en IRM sur coupe axiale en IRM

En outre, chez certains sujetsEn outre, chez certains sujets

• Dysmorphie facialeDysmorphie faciale• PolydactyliePolydactylie• Kystes rénauxKystes rénaux

Données neuropathologiquesDonnées neuropathologiques

• Vermis hypoplasique Vermis hypoplasique • Allongement des pédoncules Allongement des pédoncules cérébelleuxcérébelleux Aspect de « Dent molaire » Aspect de « Dent molaire »

• Dysgénésie vermienne avecDysgénésie vermienne avec hypoplasie postérieurehypoplasie postérieure

HétérotopiesHétérotopies

Anomalie de la VCSAnomalie de la VCS

Anomalies des noyauxAnomalies des noyauxet des voies longueset des voies longues

dans le tronc cérébraldans le tronc cérébral++++++

Syndromes apparentés: « Spectre Joubert »Syndromes apparentés: « Spectre Joubert »Syndromes apparentés: « Spectre Joubert »Syndromes apparentés: « Spectre Joubert »

• qui ont en commun un aspect en IRM de qui ont en commun un aspect en IRM de « dent molaire »« dent molaire »• et comportent d’autres anomalies associées de façon diverseet comportent d’autres anomalies associées de façon diverse affectantaffectant

le cerveau : cervelet, agénésie du corps calleuxle cerveau : cervelet, agénésie du corps calleux l’œil : colobome, dysplasie rétiniennel’œil : colobome, dysplasie rétinienne le rein : néphronophtisiele rein : néphronophtisie le foie : fibrosele foie : fibrose les extrémités : polydactylieles extrémités : polydactylie

• Syndromes cérebello-oculo-rénaux, COACH syndrome Syndromes cérebello-oculo-rénaux, COACH syndrome ((CColobome,olobome,OOligophrénie, ligophrénie, AAtaxie, hypoplasie vermis taxie, hypoplasie vermis CCérébelleux, érébelleux,

fibrose fibrose HHépatique) épatique)

Groupe d’affectionsGroupe d’affections

Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert »Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert »Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert »Génétique Moléculaire du « Spectre Joubert »

• Actuellement, 8 gènes et un locus sont identifiésActuellement, 8 gènes et un locus sont identifiés

• INPP5E, AHI1, NPHP1, CEP290, INPP5E, AHI1, NPHP1, CEP290, TMEM/MKS3TMEM/MKS3, RPGRIP1L,, RPGRIP1L, ARL13B, CC2D2A ARL13B, CC2D2A etet un locus un locus CORS2CORS2 sur le chr 11 sur le chr 11

• Ces gènes rendent compte d’≈ 50% des affections de ce spectreCes gènes rendent compte d’≈ 50% des affections de ce spectre

• Un même gène peut être associé à différents phénotypes, mêmeUn même gène peut être associé à différents phénotypes, même au sein d’une même famille++au sein d’une même famille++• Plusieurs gènes peuvent s’exprimer par le même phénotypePlusieurs gènes peuvent s’exprimer par le même phénotype

• Gène Gène MKS3 (MKS3 (Meckel Syndrome) Meckel Syndrome) phénotype du spectre Joubert phénotype du spectre Joubert

Affections du  Spectre Joubert  : Affections du  Spectre Joubert  : « Ciliopathies »« Ciliopathies »

• Produit de ces gènes : dans les Produit de ces gènes : dans les cils primairescils primaires et le et le centrosomecentrosome Rôle dans la structure, la fonction et la stabilité de ces structuresRôle dans la structure, la fonction et la stabilité de ces structures

• Localisation ubiquitaire dans presque toutes les cellulesLocalisation ubiquitaire dans presque toutes les cellules Multiplicité des signes cliniques et Multiplicité des signes cliniques et variété des phénotypes++variété des phénotypes++

« Overlap » des phénotypes« Overlap » des phénotypes avec ceux d’autres « ciliopathies » avec ceux d’autres « ciliopathies » tels les syndromes de Meckel ou de Bardet-Biedltels les syndromes de Meckel ou de Bardet-Biedl

RhombencéphalosynapsisRhombencéphalosynapsisRhombencéphalosynapsisRhombencéphalosynapsis

Malformation caractérisée parMalformation caractérisée par• une absence complète de vermisune absence complète de vermis• une fusion des hémisphères une fusion des hémisphères cérébelleux sur la ligne médianecérébelleux sur la ligne médiane• une fusion des noyaux dentelésune fusion des noyaux dentelés

• Associé à d’autres anomalies du tronc cérébralAssocié à d’autres anomalies du tronc cérébral

origine embryologique commune(isthme)origine embryologique commune(isthme)

Mésencéphalosynapsis (fusion TQJ)Mésencéphalosynapsis (fusion TQJ)

Sténose ou atrésie de l’aqueducSténose ou atrésie de l’aqueduc

Hydrocéphalie+++(souvent signe d’appel!)Hydrocéphalie+++(souvent signe d’appel!)• Parfois associé à des anomalies viscérales et/ou squelettiques Parfois associé à des anomalies viscérales et/ou squelettiques

MésencéphalosynapsisMésencéphalosynapsis HydrocéphalieHydrocéphalie

• Cause inconnueCause inconnue En majorité sporadiquesEn majorité sporadiques Rares cas familiauxRares cas familiaux

Fusion noyaux dentelésFusion noyaux dentelés

Hypoplasies/AtrophiesHypoplasies/Atrophies

Ponto-cérébelleuses congénitales Ponto-cérébelleuses congénitales

(HPC)(HPC)

Hypoplasies/AtrophiesHypoplasies/Atrophies

Ponto-cérébelleuses congénitales Ponto-cérébelleuses congénitales

(HPC)(HPC)

Groupe d’affections génétiques caractérisées par Groupe d’affections génétiques caractérisées par

• une une hypoplasie ou atrophie du cervelet et du ponthypoplasie ou atrophie du cervelet et du pont, , à début prénatalà début prénatal affectant de façon prédominante, les affectant de façon prédominante, les

hémisphèreshémisphères cérébelleux et le pontcérébelleux et le pont

respectant relativement le vermis et le lobe respectant relativement le vermis et le lobe flocullo-nodulaireflocullo-nodulaire

• une une transmission selon le mode autosomique récessiftransmission selon le mode autosomique récessif

• un un pronostic neurologique constamment sévèrepronostic neurologique constamment sévère

Evolution du conceptEvolution du conceptEvolution du conceptEvolution du concept

• Initialement , incluses dans les Atrophies Olivo-Ponto-CérébelleusesInitialement , incluses dans les Atrophies Olivo-Ponto-Cérébelleuses

• Puis identifiées comme des entités différentesPuis identifiées comme des entités différentes

• Première classification (Barth, 1993): 2 types d’HPCPremière classification (Barth, 1993): 2 types d’HPC

HPC de type 1HPC de type 1, associée à une atteinte de la corne antérieure, associée à une atteinte de la corne antérieure de la moelle avec arthrogryposede la moelle avec arthrogrypose

HPC de type 2HPC de type 2, avec microcéphalie, dystonie et mouvements, avec microcéphalie, dystonie et mouvements anormaux, dès la naissance, sans atteinte anormaux, dès la naissance, sans atteinte de la moelle de la moelle

Actuellement, 6 formes d’HPC sont décritesActuellement, 6 formes d’HPC sont décritessur des critères cliniques et d’imageriesur des critères cliniques et d’imagerie

Actuellement, 6 formes d’HPC sont décritesActuellement, 6 formes d’HPC sont décritessur des critères cliniques et d’imageriesur des critères cliniques et d’imagerie

HPC de type 3HPC de type 3, proche du type 2, avec atrophie optique, proche du type 2, avec atrophie optique

• HPC de type 4HPC de type 4, forme sévère du type 2, avec une létalité précoce, forme sévère du type 2, avec une létalité précoce

• HPC de type 5HPC de type 5, avec une atteinte diffuse du SNC et une atteinte, avec une atteinte diffuse du SNC et une atteinte prédominante du vermisprédominante du vermis

• HPC de type 6HPC de type 6, avec hypotonie, microcéphalie et atrophie , avec hypotonie, microcéphalie et atrophie ponto-cérébelleuse progressives, épilepsie sévère, déficit des ponto-cérébelleuse progressives, épilepsie sévère, déficit des complexes I, II, IV de la chaine respiratoirecomplexes I, II, IV de la chaine respiratoire

Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4 les autres types décrits dans des familles isoléesles autres types décrits dans des familles isolées

Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4Les formes les plus fréquentes : type 1, 2 et 4 les autres types décrits dans des familles isoléesles autres types décrits dans des familles isolées

• 40 s, RCIU, microcéphalie, dysmorphie faciale40 s, RCIU, microcéphalie, dysmorphie faciale• hypotonie axiale, arthrogrypose distale hypotonie axiale, arthrogrypose distale • DC à J 24DC à J 24• ATCD: 1 garçon DCD même tableauATCD: 1 garçon DCD même tableau

ControControll

• microcéphaliemicrocéphalie• gyri atrophiquesgyri atrophiques

• cervelet atrophiquecervelet atrophique« en galette »« en galette »

HPC de type 1HPC de type 1HPC de type 1HPC de type 1

témoin

témoin

• Atrophie sévère des hémisphères cérébelleuxAtrophie sévère des hémisphères cérébelleux épargnant relativement le vermisépargnant relativement le vermis• Atrophie du pont / témoinAtrophie du pont / témoin

témointémoin

• Atrophie des cornes Atrophie des cornes antérieures de la moelleantérieures de la moelle

• nouveau né à terme, nouveau né à terme, • dès la naissance, mouvements anormauxdès la naissance, mouvements anormaux• tableau neurologique sévère , DC à J5tableau neurologique sévère , DC à J5

Cervelet et pont hypoplasiquesCervelet et pont hypoplasiques

Atrophie Atrophie desdes

noyaux grisnoyaux gristémointémoin

HPC de type 2HPC de type 2HPC de type 2HPC de type 2

témointémoin

• Hypoplasie cérébelleuse épargnant relativementHypoplasie cérébelleuse épargnant relativement le vermis et le lobe flocullo-nodulairele vermis et le lobe flocullo-nodulaire

• Hypoplasie du pont (plat)Hypoplasie du pont (plat)

témointémoin

Récemment, identification de mutationsRécemment, identification de mutationsRécemment, identification de mutationsRécemment, identification de mutations

• Dans plusieurs familles atteintes d’HPC de type 2 et 4 (2007)Dans plusieurs familles atteintes d’HPC de type 2 et 4 (2007)

Gène Gène TSEN (tRNA splicing endonucléase)TSEN (tRNA splicing endonucléase) - - 4 sous-unités 4 sous-unités - mutations dans 3 sous-unités - mutations dans 3 sous-unités

TSEN 54, TSEN 34, TSEN2TSEN 54, TSEN 34, TSEN2

• Localisation en Localisation en 7q11.217q11.21 dans 1 famille d’HPC de type 3 dans 1 famille d’HPC de type 3

• RARS2RARS2 (6q16.1) (6q16.1) dans l’HPC de type 6 (2009)dans l’HPC de type 6 (2009) • Dans une famille HPC de type 1 (2009), Dans une famille HPC de type 1 (2009), VRK1 (14)VRK1 (14)

Microcéphalie et hypoplasie pontocérébelleuseMicrocéphalie et hypoplasie pontocérébelleuse

Liée à l’XLiée à l’X

Mutations du gène CASKMutations du gène CASK

Microcéphalie et hypoplasie pontocérébelleuseMicrocéphalie et hypoplasie pontocérébelleuse

Liée à l’XLiée à l’X

Mutations du gène CASKMutations du gène CASK

ControlControl

Nature Genet 2008Nature Genet 2008

• Sujets de sexe féminin++Sujets de sexe féminin++• Sujets de sexe masculin: forme sévère, létalité précoceSujets de sexe masculin: forme sévère, létalité précoce

• Microcéphalie congénitale avec Microcéphalie congénitale avec hypoplasie cérébelleuse hypoplasie cérébelleuse disproportionnée/ microcéphaliedisproportionnée/ microcéphalie• Retard mental, épilepsie sévères++Retard mental, épilepsie sévères++

• Anomalie de la cytoarchitectonieAnomalie de la cytoarchitectonie corticalecorticale• Hypoplasie sévère du tronc cérébralHypoplasie sévère du tronc cérébral• Lobules cérébelleux rudimentaires Lobules cérébelleux rudimentaires

Mutations du gène Mutations du gène CASKCASK