Manifestations cliniques de l’allergie aux protéines de transfert lipidique§

Clinical manifestations of allergy to lipid transfer proteins

F. Lavaud *, J.-F. Fontaine, J.-M. Perotin, A.-S. Angelier, D. Meirhaeghe, F. LebargyService des maladies respiratoires et allergiques, CHU de Reims, 45, rue Cognacq Jay, 51092 Reims cedex, France

Disponible sur Internet le 21 mars 2009

Résumé

Les protéines de transfert lipidique (LTP) sont produites par de nombreux végétaux, dans les pollens, fruits ou autres parties de la plante. Ce sontpar excellence des panallergènes dont le chef de file est représenté par LTP de la pêche (Pru p 3). La liste des sources d’allergènes se complète dejour en jour avec de très nombreuses réactions croisées même si l’origine de la sensibilisation (voie respiratoire, digestive ou cutanée) resteméconnue. Les LTP sont impliquées dans des allergies respiratoires, notamment professionnelles. Ce sont surtout des allergènes alimentairespuissants car thermostables et résistants à la protéolyse, responsables de réactions systémiques sévères. Dans les régions méditerranéennes, ce sontles allergènes majeurs des allergies alimentaires aux rosacées.# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Protéine de transfert lipidique ; LTP ; Pru p 3 ; Allergène ; Allergie alimentaire ; Pollen

Abstract

Lipid transfer proteins (LTP) are produced by many plants, being present in pollen, fruit and other parts of plants. They are the leadingpanallergens, the most important one being peach LTP (Pru p 3). The list of sources of these allergens grows longer each day, with numerous cross-reactions, even if the origin of the sensitization (airway, digestive or cutaneous) remains unknown. LTP are involved in respiratory allergies,especially occupational ones. They are especially strong food allergens since they are thermostable and resistant to proteolysis and they can causesevere systemic reactions. In the Mediterranean region, they are the major allergens implicated in food allergy to fruit.# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Lipid transfer protein; Pru p 3; Allergen; Food allergy; Pollen

Revue française d’allergologie 49 (2009) 427–432

1. Introduction

Les protéines de transfert lipidique (LTP) sont despanallergènes végétaux, localisés à la fois dans des pollenset des aliments, impliqués dans des réactions croisées et dansdes manifestations souvent systémiques d’allergie alimentaire.

La famille des LTP comporte plusieurs protéines dont leshomologies de structure sont proches. Initialement identifiéesdans les rosacées, elles sont aussi présentes dans de nombreusesautres familles d’aliments. Leur résistance aux enzymesprotéolytiques et à la cuisson en font des allergènes alimentaires

§ Conférence donnée au 4e Congrès francophone d’Allergologie 2009.* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : lavaud.francois@wanadoo.fr (F. Lavaud).

1877-0320/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservdoi:10.1016/j.reval.2009.02.016

redoutables et elles ont été citées comme allergie alimentaire« modèle » sans association à une pollinose [1–3].

2. Caractéristiques générales des LTP

2.1. Structure et fonctions

Les LTP appartiennent à la superfamille des prolamines. Cesont des protéines basiques de poids moléculaire inférieur à15 kDa [2,4] avec 91 à 95 acides aminés dont le séquençage estbien conservé (30 à 95 %) entre les espèces végétales. Lastructure 3D de la protéine comporte quatre hélices relative-ment proches dans l‘espace et une partie C terminale flexible.La molécule est hydrophobe et peut intégrer des composantslipidiques, acides gras ou phospholipides dans une cavitécentrale tunnelisée.

és.

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Cette structure moléculaire est assez proche de celle d’autresallergènes végétaux, notamment les protéines de stockage descéréales [5]. Les LTP sont capables de se lier à des phospholipideset peuvent aussi leur faire traverser des membranes cellulairesd’où leur nom. Le transfert concerne surtout les monomères decutine et de subérine impliquées dans la protection de la cellulevégétale [5]. Cependant, on leur attribue plutôt actuellement unrôle de protéine de défense contre les agressions bactériennes etmycosiques [6]. Elles sont classées parmi les protéines de stressPathogenesis Related (PR) en tant que PR 14 [7].

Les LTP sont localisées sur la face externe de la membranecellulaire où elles sont liées à un récepteur impliqué dans lecontrôle des défenses végétales [8]. Les LTP pourraient aussiêtre actives dans l’adaptation du végétal au stress abiotique parle froid ou le sel [2,4].

Les LTP sont codées par un système multigénique endifférentes isoformes. Elles sont présentes dans toutes les cellulesvégétales à l’exception des racines où elles sont absentes ouretrouvées en faible quantité [9,10]. Dans les parties aériennes dela plante on les isole au niveau des fleurs, des pollens, des feuilles,des tiges et des fruits. Dans les fruits, elles sont particulièrementabondantes dans la peau [6]. Ainsi, la peau des pêches et del’ensemble des fruits de la famille des rosacées contiennent plusde LTP que la pulpe [11]. Les LTP ont également contenues dansles fines peluches de la peau de pêche ce qui en ferait un aéro-allergène potentiel autour et dans les vergers [12].

2.2. Un « excellent » allergène alimentaire

Les LTP sont particulièrement stables et résistantes à laprotéolyse et à la chaleur. Ce sont donc des allergènesalimentaires puissants et non dégradés par la digestion, pouvantoccasionner des réactions systémiques [13,14]. Duffort et al. [15]ont pu ainsi démontrer que la LTP de la pêche Pru p 3 étaitrésistante à la protéolyse par la pepsine, la protéine n’étantdégradée qu’à 40 % après 24 heures de digestion. Cela est enrapport avec les propriétés fonctionnelles de protéine de défensedes LTP. Les enzymes mycosiques n’ont que peu d’action sur lesLTP de la pêche [16], de l’orge [17] et de la carotte [18]. Larésistance à la protéolyse explique leur présence dans desboissons fermentées comme le vin, la bière où elles conserventleur immunogénicité [19–21]. Elles sont également stables à lachaleur et gardent des propriétés fonctionnelles même aprèschauffage à 100 8C [22–24]. La LTP de la pêche Pru p 3 a ainsi puêtre chauffée à 121 8C pendant 30 minutes en gardant sespropriétés allergéniques de fixation aux IgE [16]. De même, laLTP du maïs reste stable jusqu’à 160 minutes de cuisson à 100 8C[23] où elle demeure active en test de provocation orale (TPO).Des tests cutanés et des TPO positifs ont également été obtenusavec la peau de pomme bouillie à 100 8C pendant 30 minutes ouchauffée jusqu’à 180 8C pendant 20 minutes [22,25].

3. Sources végétales de LTP

En raison de leurs caractéristiques biochimiques, les LTPsont présentes dans des aliments frais mais aussi dans desproduits de l’industrie alimentaire et des boissons.

3.1. Rosacées

Depuis 1992 [26], de nombreux travaux ont pu objectiver larichesse en LTP de la pêche et de l’ensemble des fruits de lafamille des rosacées [27–30]. Les allergènes Pru p 3 de la pêcheet Mal d 3 de la pomme sont contenus dans les fruits frais oucuits, les jus de fruits et nectars et les confitures [15,16].L’allergène a pu être séquencé et cloné et Pru p 3 est disponiblesous forme recombinante [31], commercialisée pour dosagesd’IgE spécifiques. La richesse en LTP est variable selon lesespèces et les cultivars avec des variations de 1 à 100 [32,33].La maturité et le stockage en réduisent la quantité [34].L’allergène est présent dans l’abricot (Pru ar 3) [35,36], lacerise (Pru av 3) [37], la prune (Pru d 3) [38] et la framboise[39]. La richesse en LTP des cerises semble inchangée selon lesvariétés [40].

3.2. Céréales

Le maïs contient une LTP, Zea m 17 [41], de même quel’orge [20], le riz [42] et le blé [43,44], ce qui peut entraîner desallergies respiratoires professionnelles chez le boulanger. LaLTP de l’orge est impliquée dans l’allergie à la bière.

3.3. Autres aliments

Actuellement, plus d’une centaine de végétaux sontrépertoriés comme source de LTP. Les LTP sont égalementdes allergènes du raisin (Vit v1) [45] et du vin [45,46], desagrumes (Cit s 3, Cit l 3 et Cit r 3) [47], de la noisette (Cor a 8)[48,49] et de la châtaigne (Cas s 8) [50,51].

On peut citer aussi :

� la

laitue (Lac s 1) [52] ; � le chou [53], l’asperge (Asp a o1 o1 et Asp a o1 o2) [54] ; � l’ oignon [55] ; � le s fruits à coques [56] ; � le persil [57] ; � la moutarde ; � la datte ; � le kiwi ; � la figue ; � le lupin ; � le fenouil ; � le céleri ; � la tomate ; � l’ ananas ; � l’ aubergine [58].

3.4. Latex

Dans le latex d’Hevea brasiliensis, Hev b 12 est une protéinebasique de 9,3 kDa à identité de structure de 65 % avec la LTPdes rosacées [59]. Cependant, nous n’avons pas observé en casd’allergie au latex et aux rosacées la présence en immunoblotd’allergène croisé pouvant correspondre à une LTP [60] maisplutôt à une chitinase. En fait, la pertinence clinique de la

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sensibilisation aux LTP de l’Hevea n’a pu être démontrée chezles patients ayant une allergie documentée au latex [61].

3.5. Pollens

Bien qu’isolés comme allergènes mineurs dans de nombreuxpollens, les LTP ont surtout été caractérisées dans l’armoise(Art v 3) [62], l’olivier (Ole e 7) [63] et le platane (Pla a 3) [64].

Les allergènes majeurs de la pariétaire Par j 1 et Par j 2, quiprésentent des structures tridimensionnelles proches des LTP,n’ont que 28 % d’homologie de séquence avec Pru p 3 [65].

Une LTP a également été mise en évidence dans l’arabettedes dames (Arabidopsis thaliana) [66], une fleur dont legénome est totalement identifié.

Le rôle de ces LTP dans les pollens reste controversé et iln’est pas clair si ce sont uniquement des allergènes croiséstémoignant d’une sensibilisation alimentaire initiale ou si lasensibilisation aux LTP peut avoir une origine respiratoire et sices LTP polliniques jouent un rôle dans les pollinoses.

3.6. Végétaux dépourvus de LTP

La présence de LTP n’est pas habituelle dans les racines etcertains végétaux n’en contiennent pas notamment la racine decarotte, le melon, la banane et la pomme de terre qui pourraientêtre consommés par les patients allergiques à ces protéines [58].

4. De la sensibilisation aux LTP aux symptômescliniques

Dans les allergies aux fruits, il est devenu classique deséparer l’Europe du Nord de la zone méditerranéenne. Ainsi,pour la famille des rosacées, les symptômes en Europe du Nordseront surtout oropharyngés avec peu de réactions systémiqueset la sensibilisation croisée se fait avec les allergènes du groupePR 10 dont Bet v 1 du pollen de bouleau est le chef de file. Enzone méditerranéenne, ce sont les LTP qui sont en cause avecune symptomatologie plus bruyante, des réactions systémiqueset des réactions croisées moins évidentes avec les pollens(Fig. 1) [3,67]. Les LTP ont aussi pu être qualifiés d’allergènesalimentaires « vrais » non liés à une sensibilisation pollinique[2,68].

L’allergie à la pêche a été parfaitement documentée par leséquipes espagnoles et italiennes. L’étude de Cuesta Herranzet al. [69] a permis de répertorier chez 70 patients espagnols lagravité des symptômes de l’allergie à la pêche. Le syndromeoral prédominait avec 86 % des cas, l’anaphylaxie était estiméeà 26 % et l’urticaire de contact à 61 %. Parmi ces patients 36 %étaient réactifs à la pêche en conserve.

Toujours en Espagne, la pêche est le principal fruitresponsable d’allergie alimentaire (5,1 %) [70] et en Israëlchez les enfants de plus de dix ans la pêche arrive en tête desallergènes alimentaires végétaux avec 75 % de TPO positifsdevant l’amande, le tournesol, l’arachide et l’orange [71].

Les LTP sont en cause majoritairement dans l’allergie à lapêche en Espagne avec des tests positifs à Pru p 3 chez 60 à90 % des patients [72] alors que seulement 3 % des patients

allemands et 100 % des patients italiens réactifs à la pêche sontsensibilisés à cet allergène [37]. Il existe par ailleurs unecorrélation entre la fréquence des réactions systémiques etl’importance de la sensibilisation aux LTP appréciée par ledosage des IgE spécifiques pour les LTP de la pêche [72] etaussi de la cerise [73], de la noisette [49] et du maïs [41].

La sensibilisation aux LTP des autres fruits de la famille desrosacées a également été appréciée de façon comparative entrel’Europe du Nord et la région méditerranéenne. Reuter et al.[74] ont comparé les profils de sensibilisation à la LTP de lacerise Pru av 3 avec la symptomatologie clinique à laconsommation de cerise chez 186 patients originaires d’Europecentrale et d’Espagne. La sensibilisation à Pru av 3 et lesréactions systémiques apparaissaient plus fréquentes chez lespatients espagnols mais des profils de réactivité aux LTPexistaient aussi en Europe du Nord associés à des syndromesoraux.

Chez 400 patients allergiques à la pomme natifsd’Espagne, Italie, Autriche et Pays-Bas, il apparaissait queMal d 3, la LTP de la pomme, était l’allergène majeur enEspagne avec plus de 35 % de réactions systémiques alorsque dans les autres pays l’allergène était Mal d 1, croisé avecle bouleau, et les symptômes étaient uniquement oraux. Dansce même travail, les sensibilisations au platane et à l’armoiseaugmentaient par un facteur 2,3 et 2,8 le risque desensibilisation à Mal d 3 alors que la sensibilisation à Betv 1 était un facteur protecteur [75].

Pour la cerise, les tests cutanés au recombinant rPru av 3chez les allergiques avec TPO positifs à la cerise étaient positifsdans 4 % des cas (1/24) en Suisse et 88 % (8/9) en Espagne [73].

Il faut noter des manifestations potentiellement sévères chezles patients réactifs aux LTP. Ebo et al. ont rapporté uneobservation d’œdème laryngé et de bronchospasme sévèreaprès consommation de mandarine ou la LTP Cit r 3 était encause [76]. Cit r 3 croise avec la LTP de l’orange et il faut noterque le patient n’était pas allergique aux pollens ni à d’autresfruits.

Asero et al. [42] ont rapporté trois cas d’allergie alimentairesévère à type d’urticaire généralisée associée dans deux cas à unangioœdème et dans une observation à un collapsus aprèsconsommation de risotto. La LTP du riz était impliquée.

La LTP du raisin (Vit v 1) a été mise en cause en Grèce [77]chez 37 patients ayant présenté pour 84 % d’entre eux del’urticaire, 75 % un angiooedème, 67,5 % une rhinite et 54 % unbronchospasme. Tous étaient atopiques, polysensibilisés etdeux présentaient aussi une allergie au vin. Pour le vin,Pastorello et al. [45] ont fait de Vit v 1 l’allergène majeur et uncas d’anaphylaxie avec angiooedème a été rapporté enAllemagne chez un patient réactif à cette LTP [46].

La sensibilisation à une LTP d’un aliment n’implique pasobligatoirement une réactivité à toutes les autres LTP etdifférents profils de réactivité existent même si les homologiesde structure sont très proches. Ainsi, parmi les patientsallergiques à la pêche certains sont uniquement sensibilisés àdes LTP des rosacées Pru p 3 et Mal d 3 alors qu’ils ne sont pascliniquement réactifs à d’autres LTP provenant par exemple dela châtaigne et des pollens d’armoise [78]. Il existe donc

Fig. 1. Distribution des allergies alimentaires systémiques dues aux protéines de transfert lipidique (LTP) en Europe.

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différents phénotypes, différents épitopes et différents profils desensibilisation.

Si la voie digestive apparaît prépondérante commesensibilisation initiale il paraît cependant possible qu’unesensibilisation par voie transdermique joue un rôle en raison dela fréquence des urticaires de contact à la pêche et notammentaux fines peluches de sa peau [12]. Cela expliquerait la plusgrande fréquence des sensibilisations à proximité des vergersou dans les pays méditerranéens par rapport aux pays nordiquesoù les pêches de supermarché sont lavées et dépourvues depeluches.

La voie respiratoire est également possible et les LTPcontenues dans les pollens de rosacées, les fleurs, les graines oud’autres particules végétales ont été impliquées comme agentsensibilisant et responsables de symptômes [79,80]. Les pollensd’armoise (Art v 3) [81], d’olivier ou de platane [75,82] seraientdes agents sensibilisants pour les LTP. En revanche, lasensibilisation aux pollens de pariétaire ne paraît pas êtreassociée à une réactivité pour les LTP. Pour d’autres auteurs,[62,64] la sensibilisation aux LTP des pollens semble êtreuniquement le reflet d’une allergie à la pêche. Jusqu’à présent,il n’a pas été rapporté d’observation de patient non polliniqueréactif à des LTP autres que celles des rosacées, sans anticorpsvis-à-vis des LTP de la pêche. Cela suggère que lasensibilisation à la pêche est certainement le point de départà ces profils de réactivité [3].

Enfin, il faut signaler le rôle des LTP des céréales dans desallergies respiratoires professionnelles. Une observation derhinite puis d’asthme chez un patiente italienne travaillant en

fruiterie a été rapportée par Borghesan et al. [83]. Le rôle de laLTP de la pêche a été objectivé par immunoblot. La patiente adéveloppé par la suite une allergie alimentaire.

Palacin et al. [84] ont fait de la LTP du blé (Tri a 14) unallergène majeur dans l’asthme du boulanger avec uneréactivité de 60 % en test in vitro chez 40 boulangers et desprick-tests positifs à cette LTP dans 62 % des cas testés. Defaçon anecdotique, les lanceurs de riz lors de mariagepeuvent aussi être allergiques aux LTP ! Enrique et al. [85]ont rapporté trois observations de rhinoconjonctivite etd’asthme avec IgE élevées pour la LTP, après inhalation depoussières de riz complet alors que la consommation endemeurait asymptomatique.

5. Conclusion

Les LTP sont des allergènes alimentaires responsablesd’allergies potentiellement sévères. Elles sont contenues dansde nombreux fruits et légumes, dont la liste va croissant. Lafréquence de la sensibilisation dépend de facteurs génétiques,environnementaux et culturels.

La sensibilisation aux LTP est essentiellement responsablede l’allergie à la pêche dans les régions méditerranéennes. Ilexiste probablement plusieurs phénotypes de réactivité aux LTPet le point de départ demeure controversé entre voies aériennes,digestive ou cutanée. La mise à disposition d’un allergènerecombinant r Pru p 3 pour test in vitro est un élémentdiagnostique qui devrait permettre de mieux cerner ces profilsde sensibilisation souvent complexes.

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