Manifestations gastro-intestinales des déficits immunitaires primitifs

© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:844-853

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Manifestations gastro-intestinales des déficits immunitaires primitifs

DÉFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS ET TUBE DIGESTIF

MISEAU POINT

Georgia MALAMUT (1), Virginie VERKARRE (2), Nicole BROUSSE (2), Christophe CELLIER (1)

(1) Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris ; (2) Service d’Anatomo-pathologie, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.

RÉSUMÉLes manifestations gastro-intestinales des déficits immunitaires pri-mitifs (DIP) sont fréquentes et souvent révélatrices du déficit immuni-taire. Si elles miment, pour la plupart, les maladies digestives del’immunocompétant, elles comportent des spécificités diagnostiqueset thérapeutiques qui doivent être connues pour la prise en chargeadaptée de ces patients. Cette revue établit la description des attein-tes digestives des DIP en proposant notamment une démarche dia-gnostique et fait état des thérapeutiques disponibles.

SUMMARY

Georgia MALAMUT, Virginie VERKARRE, Nicole BROUSSE, Christophe CELLIER

Gastrointestinal symptoms are common and often reveal primaryimmunodeficiency. Although they mimic gastrointestinal diseasesobserved in immunocompetent patients, there have diagnostic andtherapeutic specificities that should be known for optimal manage-ment of these patients. This review describes the gastrointestinal dis-eases found in primary immunodeficiency and proposes somediagnostic and therapeutic strategies.

Introduction

Les déficits immunitaires primitifs (DIP), rares (1/5000 à1/10000) à l’échelon mondial, sont plus fréquents dans lespays occidentaux du fait de la forte prévalence du déficit enimmunoglobuline (Ig) A dans ces pays. Les DIP résultent d’ano-malies de développement et/ou de maturation des cellules dusystème immunitaire. Plus de 80 variétés différentes de DIP ontété, à ce jour, répertoriées. Environ 70 % des DIP prédominentsur l’immunité humorale, 20 % prédominent sur l’immunité cellu-laire et 10 % sont des déficits de la phagocytose. Les déficits enIgA et les déficits immunitaires communs variables (DICV) repré-sentent la majorité des déficits de l’immunité humorale. Quatre-vingt pour cent des DIP sont diagnostiqués avant l’âge de 5 ans,15 % le sont entre 6 et 16 ans et seulement 5 % d’entre euxsont diagnostiqués à l’âge adulte. Les DIP de révélation tardivesont essentiellement des déficits prédominant sur l’immunitéhumorale en particulier les DICV.

Les déficits de l’immunité humorale (DIH) sont caractériséspar une diminution du taux sérique en Ig pouvant aller del’agammaglobulinémie comme dans la maladie de Bruton, à undéficit sélectif en IgA, déficit le plus fréquent ou atteignant diffé-rentes classes d’Ig (IgA, IgG et IgM) comme au cours du DICV.Les DIH ont en commun de se manifester par des infections ORLet broncho-pulmonaires à répétition ainsi que par des symptô-mes digestifs fréquemment révélateurs du déficit immunitaire [1].Les symptômes digestifs sont principalement dominés par unediarrhée chronique ou récurrente. Ces diarrhées sont souventmultifactorielles, liées à des infections chroniques par Giardia

lamblia mais résultant également d’atteintes spécifiques de lamuqueuse intestinale comme des atrophies villositaires mimantdes maladies coeliaques.

Les déficits prédominant sur l’immunité cellulaire (DIC) serévèlent en général dans la petite enfance par des infectionsvirales, bactériennes ou parasitaires sévères et souvent systémi-ques telles que la pneumocystose et les infections à mycobacté-ries ou cryptosporidies. Les manifestations digestives de cesdéficits sont généralement en rapport avec une infection virale ouà germes intracellulaires. Elles peuvent aussi résulter de maladiesintestinales spécifiques comme les entéropathies auto-immunesobservées au cours du syndrome d’IPEX (Immune dysregulation,Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked).

Les patients atteints de DIP sont, d’après des études déjà ancien-nes [2, 3], à haut risque de cancers et de lymphomes digestifs.

Un bilan d’orientation simple comprenant une électrophorèsedes protéines plasmatiques (EPP), à la recherche d’une hypo-gammaglobulinémie, et une NFS permettent d’orienter le dia-gnostic vers un DIP qui sera confirmé et classé à la suite d’unbilan complémentaire (tableau I). Il faudra s’assurer, en casd’hypogammaglobulinémie constatée sur l’EPP, que celle-ci n’estpas secondaire à la perte de protéines plasmatiques observée,en particulier, au cours des entéropathies exsudatives.

Manifestations gastro-intestinales des déficits de l’immunité humorale (DIH)

Classification

DÉFICIT EN IGALe déficit en IgA est le plus fréquent des DIH (tableau II)

avec une fréquence de 1/300 à 1/700 chez les Caucasiens et de

Gastrointestinal diseases in primary immunodeficiency disorders

(Gastroenterol Clin Biol 2007;31:844-853)

Tirés à part : C. CELLIER, Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15.E-mail : [email protected])


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1/5000 chez les Asiatiques. Les anomalies génomiques de ce défi-cit ne sont pas connues. Il existe des formes familiales autosomi-ques récessives et dominantes. On retrouve une forte prévalence dedéficits en IgA dans les familles de patients atteints de DICV. Déficitsen IgA et DICV partagent en effet des gènes de susceptibilité com-muns situés au sein du complexe majeur d’histocompatibilité(CMH) de type III sur le chromosome 6. Le déficit en IgA est souventasymptomatique mais peut se manifester, comme la plupart desDIH, par des infections ORL et broncho-pulmonaires à répétition.

DÉFICIT IMMUNITAIRE COMMUN VARIABLE (DICV)Le DICV est le plus fréquent des DIH symptomatiques (1/

100000 à 1/50000). Cette entité est hétérogène et regroupe en

fait des déficits dont les mécanismes ne sont pas clairement iden-tifiés. Les bases génétiques du DICV restent inconnues bien que,de façon similaire au déficit sélectif en IgA, des loci de suscepti-bilité ont été retrouvés au niveau du CMH III sur le chromosome 6[4]. Des mutations des gènes ICOS (inducible costimulator),codant pour une molécule d’interaction des lymphocytes T et B,et TACI (transmembrane activator and calcium modulator andcyclophilin ligand interactor) ont également été retrouvées chezles DICV à transmission autosomique récessive observée dans10 % des cas [5-7]. Le DICV est généralement diagnostiqué entrel’âge de 20 et 30 ans devant la survenue d’infections répétéesdes voies aériennes supérieures ou d’une diarrhée chronique etsur l’observation d’une diminution d’au moins 2 déviations stan-dard (DS) des taux sériques d’au moins 2 classes d’Ig parmi lesIgA, IgG et IgM.

Si ce déficit prédomine sur l’immunité humorale, des dys-fonctionnements de l’immunité cellulaire sont également observésdans un tiers des cas, principalement sous la forme d’anomalieslymphocytaires T (lymphopénie T CD4+, hyperlymphocytoseCD8+, inversion du ratio CD4/CD8). Des maladies auto-immunessont observées dans 20 % des cas et des granulomatoses inflam-matoires systémiques chez environ 10 % des DICV.

AGAMMAGLOBULINÉMIES

Environ 85 % des agammaglobulinémies correspondent à lamaladie de Bruton (1/100000), maladie liée à une mutation dugène B-tyrosine kinase sur le chromosome Xq22. Ce gèneexprimé dans les cellules B, y compris pré-B, intervient dansla différenciation lymphocytaire B. Aucune Ig n’est dosabledans le sérum et il n’existe aucune cellule B circulante. Les autres

Tableau I. – Bilan biologique d’un déficit immunitaire primitif.Biological tests in a primary immunodeficiency disorder.

Bilan d’orientation— Electrophorèse des protéines plasmatiques (recherche d’une hypogammaglobulinémie)— Dosage pondéral des Ig— NFS— Phénotypage lymphocytaire : LT : CD3, CD4, CD8

LB : CD19— Dosage du complément : C3, C4, CH50

Bilan complémentaire— prolifération des LT : mitogènes (phytohemagglutinines), antigènes spécifiques— tests cutanés : intra-dermo-réaction— réponse vaccinale : dosage des Ac anti-tétanos et anti-poliomyélite

Ac : anticorps ; Ig : immunoglobuline ; L: lymphocyte ; NFS : numération formule sanguine.

Tableau II. – Déficits primitifs de l’immunité humorale.Humoral primary immunodeficiency disorders.

Déficit en IgA(1/600)

Déficit immunitaire commun variable (DICV)(1/50000 à 1/100000)

Déficit sélectif en sous classe d’IgG

Agammaglobulinémie— liée à l’X (85%) : Bruton’s tyrosin kinase deficiency (1/100000)— AR: déficit en chaîne lourde µ, en pseudo chaîne légère λ 5 ou en Igα (CD79A)

Syndrome d’Hyper-IgM— lié à l’X (déficit en CD40L)— déficit en CD40— déficit en AID— déficit en uracil-DNA glycosylase

AID : activated-induced cytidine deaminase ; AR : autosomique récessif ; CD40L : CD40 ligand ; LT : lymphocyte T.

ABRÉVIATIONS :AID : activation-induced cytidine deaminaseAR : autosomique récessifCMH : complexe majeur d’histocompatibilitéDIC : déficit de l’immunité cellulaireDICV : déficit immunitaire commun variableDIH : déficit de l’immunité humoraleDIP : déficit immunitaire primitifEPP : électrophorèse des protéines plasmatiquesEPS : examen parasitologique des sellesDS : déviation standardGVH : graft versus hostHIGM : syndrome d’hyper-IgMHFL : hyperplasie folliculaire lymphoïdeHP : Helicobacter PyloriIg : immunoglobulineLB : lymphocyte BLT : lymphocyte TMICI : maladies inflammatoires choniques intestinalesSCID : severe combined immunodeficiency

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agammaglobulinémies sont à transmission autosomique réces-sive comme celles liées à des mutations codant pour les chaîneslourdes µ des Ig.

SYNDROME D’HYPER-IGM (HIGM)

Ce déficit se traduit par une baisse des IgG et des IgA avecune élévation polyclonale des IgM. Le mode de transmission peutêtre lié à l’X et correspond alors à une mutation du CD40 ligand.L’absence d’interaction entre la molécule CD40 exprimée par leslymphocytes B (LB) avec le CD40 ligand exprimée sur les lym-phocytes T empêche la commutation isotypique des Ig vers lesIgA, IgG, IgE et aboutit à une accumulation d’IgM. L’HIGM lié àl’X s’associe à un déficit de l’immunité cellulaire se manifestantpar des infections à germes intra-cellulaires. Les autres mutationssont autosomiques récessives : déficit en AID (activation-inducedcytidine deaminase), déficit le plus courant, déficit en CD40 etdéficit en uracyl-DNA glycosylase [8]. L’HIGM autosomiquerécessif s’accompagne d’une hyperplasie des organes lymphoï-des à l’inverse de l’HIGM lié à l’X où ces derniers sont hypoplasi-ques. Les patients avec HIGM sont, comme les DICV, prédisposésaux pathologies auto-immunes et lymphomateuses.

Manifestations gastro-intestinales

SYMPTÔMES DIGESTIFS

On estime que 40 % à 60 % des DICV souffrent de diarrhéechronique [2, 9] et que 20 % à 40 % d’entre eux présentent unsyndrome de malabsorption [2]. En effet une anémie parcarence martiale est retrouvée jusqu’à 57 % des patients DICVayant des manifestations digestives [10]. Une étude, portant surles manifestations cliniques de 56 patients avec HIGM lié à l’X[11], évalue que plus de 50 % d’entre eux souffrent de patholo-gies gastro-intestinales. Il semble en revanche que les patientsatteints de maladie de Bruton soient moins fréquemment sujetsaux diarrhées mais par contre davantage exposés aux cancersintestinaux.

INFECTIONS DIGESTIVES

Les infections chroniques par Giardia lamblia, Salmonella etCampylobacter jejuni sont fréquentes et volontiers récidivanteschez les DIH, en particulier les DICV et les déficits en IgA[12, 13]. Leur diagnostic repose sur les coprocultures ou l’exa-men parasitologique des selles (EPS). Cependant la sensibilité del’EPS pour l’isolement du trophozoïte ou des kystes de Giardialamblia n’est que de 50 %. La sensibilité de détection a été consi-dérablement augmentée par les techniques d’ELISA (environ90 %) [14] et plus encore par PCR [15, 16] même si ces métho-des restent peu utilisées en pratique courante. Enfin, les lamblia-ses peuvent être détectées au cours de l’étude histologique desbiopsies intestinales. Des infections digestives à Rotavirus [17] età Entérovirus [18] ont été décrites chez les patients atteints demaladie de Bruton particulièrement sujets aux formes graves etdisséminées [13]. Là aussi les techniques de détection par PCR[19] pourraient trouver une indication particulière chez cespatients immunodéprimés en cas de négativité des ELISA [20].Des infections chroniques à Cryptosporidium parvum responsa-bles de diarrhées chroniques sont fréquentes au cours de l’HIGMlié à l’X [21, 22] probablement en raison du déficit de l’immunitécellulaire associé. Le traitement des infections à Giardia lambliarepose sur l’utilisation répétée de métronidazole ou de tinidazolecar ces infections sont volontiers récidivantes et résistantes autraitement antibiotique au cours des DIH, en particulier des DICV[3, 10].

L’effet de la substitution intraveineuse en Ig semble peu effi-cace sur la diarrhée et les infections intestinales [10, 23].

ATTEINTES GASTRIQUES

Des atrophies de la muqueuse fundique identiques à cellesobservées au cours de la maladie de Biermer sont observéeschez 17 % des DICV [3]. Ces formes « Biermer-like » semblentencore plus fréquentes au cours des déficits en IgA [24] et sur-viennent plus précocement (20-40 ans) que chez l’immunocom-pétant (60 ans) [24, 25].

Il a été rapporté que la prévalence des gastrites à Helicobacterpylori (HP) des DICV (45 %) [10] était plus faible [9] que cellehabituellement observée dans la population générale occiden-tale (87 %) [26]. L’utilisation fréquente d’antibiotiques, pour trai-ter les infections ORL et bronchopulmonaires à répétition chezces patients, pourrait expliquer cette forte prévalence de gastritesHP négatives.

Le risque de cancer gastrique des DICV serait 50 fois supé-rieur à celui de la population générale [3], les gastrites atrophi-ques ayant été décrites comme le principal facteur favorisant[27]. Ce risque a pu être surévalué puisque des études plusrécentes rapportent un risque à 10 fois celui de la populationgénérale [28]. Une prédisposition moindre à l’adénocarcinomegastrique a également été trouvée au cours des déficits en IgA[29] et des agammaglobulinémies de Bruton [3, 30].

Manifestations intestinales

Les atrophies villositaires sont très fréquentes au cours des DIHet sont ainsi observées chez 31 % [31] à 60 % [10] des DICV pré-sentant une anémie ou des symptômes gastro-intestinaux. Cepen-dant, la pathogénie de cette atrophie villositaire semble êtredifférente selon les types de DIH. Les atrophies villositaires retrou-vées au cours des déficits en IgA correspondent à de véritablesmaladies cœliaques où la présence de ce déficit est de 2 à 3 %[32]. Par contre, l’association maladie cœliaque et DICV resteplus discutée. Si l’atrophie villositaire des DICV s’accompagne,comme au cours de la maladie cœliaque, d’une augmentationsignificative des lymphocytes intra-épithéliaux, elle se caractériseégalement par une raréfaction plasmocytaire du chorion [23, 9].De plus le régime sans gluten, habituellement efficace dans le trai-tement des atrophies villositaires des déficits en IgA, s’avère peuefficace sur les atrophies villositaires des DICV [10, 33, 34]. Danscertains cas, le budésonide pourrait être efficace sur les atrophiesvillositaires des DICV résistantes au régime sans gluten [10].

Une hyperplasie folliculaire lymphoïde est observée chez présde 60 % des DICV [2, 35] et plus rarement au cours des déficits enIgA [36] ou des agammaglobulinémies [37, 38]. À l’inverse deshyperplasies folliculaires lymphoïdes (HFL) banales du sujet jeuneimmunocompétent localisées à l’iléon terminal et au colon droit,les HFL des DIH sont volontiers diffuses à tout l’intestin grêle et aucolon. Dans ce contexte, les HFL pourraient favoriser la survenuede proliférations lymphomateuses chez ces patients [39-42].La présence d’HFL « atypique », nid du lymphome intestinal, a eneffet été rapportée chez les DICV [43]. Les lymphomes digestifssemblent fréquents au cours du DICV puisqu’ils seraient retrouvés,avec les autres cancers digestifs, jusque chez 50 % des DICVayant une pathologie maligne [2]. La majorité des lymphomesintestinaux survenant chez les DICV sont des lymphomes non hod-gkiniens [29] de phénotype B [44]. Des lymphomes de l’intestingrêle ont également été rapportés au cours d’autres DIH, en parti-culier chez les patients ayant une maladie de Bruton [12].

Atteintes colo-rectales

Comme au niveau de l’intestin grêle, des HFL étendues à toutle cadre colique sont couramment observées au cours des DICV[9, 10] (figure 1). De la même façon, des hyperplasies lymphoï-des pseudo-tumorales ont été décrites chez des patients atteintsde DICV ou d’HIGM [45] (figure 2).


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De nombreuses observations d’hypercellularité lymphocy-taire de l’épithélium colique de type colites lymphocytaires ontété rapportées [46]. Lorsque cette hyperlymphocytose intra-épithéliale s’associe à un infiltrat inflammatoire de la lamina pro-pria et de l’épithélium glandulaire et s’accompagne d’une raré-faction cryptique, l’aspect est alors davantage celui observé aucours des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI)dont la fréquence semble augmentée au cours des déficits en IgA[47], des DICV [1, 12, 23] et des agammaglobulinémies liées àl’X [9, 12, 18]. Contrairement aux MICI de l’immunocompétent,celles des DIH sont caractérisées par la raréfaction voirel’absence des plasmocytes du chorion. De plus, le profil des cyto-kines secrétées dans le chorion semble différent [48].

Le risque de cancer colique est multiplié par 30 chez lesmalades atteints de maladie de Bruton [49]. Une telle associationn’a pas été rapportée chez les DICV [50, 51] qui sont davantageexposés au risque de lymphome colorectal [52, 53], parfois surfond d’hyperplasie folliculaire lymphoïde [54].

Manifestations gastro-intestinalesdes déficits de l’immunité cellulaire (DIC)

Classification

Nous décrivons ici les principaux DIC présentant des mani-festations digestives (liste plus détaillée des DIC dans letableau III).

Déficits immunitaires combinés sévères (DICS ou SCID)

Il s’agit d’un groupe de déficits rares définis par uneabsence complète de lymphocytes T (LT) associée à un déficithumoral variable et parfois associé à un déficit en cellules NK.Ces déficits se révèlent précocement touchant de jeunes enfantsqui décèdent d’infections bactériennes, virales (Adénovirus,virus Herpès, Paramyxovirus), fongiques et parasitaires (Pneu-mocystis carinii +++). Dans 50 % des cas, l’origine des SCID estliée à un défaut de différenciation lymphocytaire T et éventuelle-ment NK, sans déficit B. Les formes liées à l’X (T-, B+, NK-),majoritaires, sont caractérisées par des mutations du gènecodant pour la chaîne gamma commune (γc) des récepteurs auxinterleukines 2, 4, 7, 9 et 15 [55]. L’absence du récepteur à l’IL-7 est responsable du trouble de différenciation thymique et dudéficit T et l’absence du récepteur à l’IL-15 est responsable del’absence de cellules NK. Les formes autosomiques récessivessont principalement liées à des mutations du gène JAK3 (JanusKinase 3) qui code pour une tyrosine kinase couplée à la chaîneγc [55]. Environ 15 % à 20 % des SCID sont liés à des muta-tions/délétions du gène adénosine déaminase (ADA) qui estune enzyme cellulaire importante de la voie des purines. Cedéficit provoque une accumulation de métabolites toxiques dansles précurseurs des LT, LB et NK. Enfin environ 20 % des SCIDsont liés à des mutations des gènes RAG1 et RAG2 qui codentpour des enzymes responsables du réarrangement des gènesdes Ig et du récepteur T.

Fig. 1 – Biopsie colique d’un patient atteint de DICV montrant unevolumineuse hyperplasie lymphoïde folliculaire avec des centresgerminatifs hypertrophiques. (Coloration Hématoxyline-Eosine ;Grossissement X10).Colonic biopsy from a patient with common variableimmunodeficiency (CVID) showing a massive follicular lymphoidhyperplasia with hypertrophic germinal centers. (Hematoxylin &eosin staining ; Original magnification X10).

Fig. 2 – Biopsie colique d’un patient atteint de DICV montrant un aspect de« pseudolymphome » avec une hyperplasie lymphoïde atypiquecomportant des follicules lymphoïdes mal limités (ColorationHématoxyline-Eosine Safran ; Grossissement X10).Colonic biopsy from a patient with CVID showing an atypicallymphoid hyperplasia with poorly limited lymphoid follicles.(Hematoxylin & eosin staining; Original magnification X10).

Fig. 3 – Biopsie colique d’un patient atteint de déficit immunitaire combinésévère (DICS) comportant de nombreuses cryptosporidies dans lalumière des glandes. (Coloration Hématoxyline-Eosine Safran ;Grossissement X30).Colonic biopsy from a patient with severe combined immunodeficiency(SCID) with numerous intraluminal cryptosporidium. (Hematoxylin &eosin staining; Original magnification X40).

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Le syndrome d’IPEX

Les initiales IPEX résument les caractéristiques de ce syndrome :I-immunodysregulation, P-polyendocrinopathy, E-enteropathy.Ce syndrome lié à l’X se manifeste dès les premiers jours de viepar une diarrhée sévère accompagnée d’un diabète auto-immun. La mutation en cause est celle du gène FOXP3 qui codepour un facteur de transcription dont la fonction exacte reste malconnue mais dont la mutation induit un dysfonctionnement despopulations lymphocytaires T régulatrices CD4+CD25+ [56].Il en résulte un cortège de manifestations auto-immunes. Il s’agitd’un syndrome exclusivement pédiatrique, ces patients ne survi-vant généralement pas au-delà de 8 ans [57].

Déficits immunitaires associés à des syndromes polymalformatifs

LE SYNDROME DE DIGEORGE

Ce syndrome est lié à des micro-délétions du chromosome22 (22q11) et se caractérise par une embryopathie des 3e et4e arcs branchiaux responsable d’hypoparathyroïdie, d’anoma-lies cardiovasculaires et de la face ainsi que d’une hypoplasiethymique expliquant le DIC. La lymphopénie T peut être complètemais plus souvent incomplète et peut se corriger avec l’âge.

LE SYNDROME DE WISKOTT-ALDRICH

Ce syndrome est une affection rare liée à l’X résultant demutations d’un gène codant pour la protéine WASP (Wiskott-Aldrich Syndrom Protein), GTPase impliquée dans la polymérisa-tion de l’actine. Ce gène est surtout exprimé dans les lignées lym-phocytaires et mégacaryocytaires et sa mutation explique latriade caractéristique : eczéma, purpura thrombopénique etinfections à répétition. On observe dans ce déficit une lympho-pénie progressive associée à un déficit en IgM mais des tauxd’IgA et d’IgE sériques augmentés. Ce syndrome se compliquefréquemment de maladies auto-immunes (cytopénies, vasculari-tes, néphropathies) et d’affections malignes principalement lympho-prolifératives.

L’ATAXIE-TÉLANGIECTASIE

Ce déficit est défini par une ataxie cérébelleuse observée dèsl’âge de la marche et par l’apparition plus tardive de télangiec-tasies et d’une conjonctivite.

L’ataxie-télangiectasie à transmission autosomique récessiveest liée à une mutation du gène ATM (Ataxia TelangiectasiaMutated) codant pour la PI3 kinase impliquée dans la transduc-tion du signal intracellulaire. L’anomalie de la PI3 kinase confèreà la cellule une sensibilité accrue aux radiations ionisantes expli-quant ainsi la grande susceptibilité aux cancers chez cespatients. On note essentiellement une lymphopénie T progressiveportant surtout sur les LT CD4+ et une baisse du taux sérique desIgG, IgA et IgE avec un taux d’IgM normal ou augmenté.

MANIFESTATIONS GASTRO-INTESTINALES

Les manifestations digestives des SCID s’observent dès lespremiers jours de vie sous forme de reflux gastro-oesophagien[58], de vomissements sévères et de diarrhée chronique. Environ80 % des nouveau-nés SCID [59] souffrent de diarrhée volontierscausée par des infections à germes intracellulaires [60, 61], desinfections parasitaires (Coccidies, Cryptosporidies) (figure 3)[62, 63] et des infections virales (Rotavirus, Adénovirus, Cytomé-galovirus) [64] [65]. Les troubles digestifs peuvent également êtreen rapport avec des atrésies intestinales [66] et des sténoses coli-ques non inflammatoires résultant d’une hyperplasie de la mus-culeuse [67]. En plus du traitement symptomatique (nutritionparentérale, vitaminothérapie), le traitement repose sur celui dudéficit immunitaire par greffe de moelle osseuse pouvant entraî-ner des lésions intestinales de GVH [23].

Le syndrome d’IPEX est également très précocement sympto-matique en raison de la diarrhée exsudative sévère causée parl’entéropathie auto-immune caractéristique de ce syndrome [57].L’étude histologique de l’intestin de ces patients met en évidenceune atrophie villositaire sévère (totale ou subtotale), un infiltratlymphocytaire intra-muqueux ainsi que des abcès cryptiques(figure 4) [56]. On retrouve la présence d’anticorps de type IgGanti-entérocytes dans le sérum de ces patients [56]. Le traitement

Tableau III. – Déficits de l’immunité cellulaire (DIC).Cellular immunodeficiency disorders.

Déficits immunitaires combinés sévères (DICS ou SCID)— lié à l’X : mutation de γc des RIL-2, 4, 7, 9, 15— AR : mutation de JAK3, adénosine déaminase (ADA), mutations de RAG1, RAG2— hyperéosinophilie : maladie d’Omenn— déficit en purine nucléoside phosphorylase

Défaut d’expression des molécules HLA— déficit HLA I (mutations des gènes TAP1 et TAP2)— déficit HLA II (BARE lymphocyte syndrome)

Anomalie d’activation lymphocytaire T— déficit en CD3— déficit de RIL-2α— déficit en ZAP 70— défaut de sécrétion de cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, Interferon)

Déficits lymphocytaires sélectifs— lymphopénie CD4, lymphopénie CD7 (mécanisme inconnu)— mutation de FOXP3 : dysfonction des LT CD4+, CD25+ (syndrome d’IPEX)

DIC avec syndrome polymalformatif— Syndrome de DiGeorge (1/4000 naissances)— Syndrome de Wiskott-Aldrich (1/250000)— Ataxie-télangiectasie— Syndrome de Nijmegen : mutation de NBF1 (défaut de réparation de l’ADN)— Syndrome de Job-Bucley ou hyper-IgE— Syndrome de Purtilo ou Duncan (susceptibilité à EBV)

AR : autosomique récessif ; LT : lymphocyte T.


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repose sur la nutrition parentérale, l’utilisation de corticoïdes,d’immunosuppresseurs, ciclosporine, tacrolimus et sirolimus[68], ainsi que sur la greffe de moelle osseuse [69].

Dans le syndrome de DiGeorge, une dysphagie secondaireaux anomalies de la face s’observe chez 54 % des patients.Dix-neuf pour cent de ces patients souffrent de diarrhée chroni-que et 15 % d’entre eux ont des douleurs abdominales chroni-ques [70]. L’hypoplasie thymique est responsable d’un DICentraînant des infections virales associées à des entérocolitesulcéro-nécrosantes [71] et des infections fungiques, candidosesou infections à Aspergillus associées à des perforations gastri-ques multiples [72]. Le traitement curatif du déficit immunitairerepose sur la greffe thymique.

Dans l’ataxie-telangiectasie le déficit en IgA, IgG et IgE estresponsable d’infections à Giardia lamblia. Des colites chroni-ques mimant des MICI ainsi que des cancers et lymphomes gas-triques et du grêle ont aussi été décrits [73].

Des infections chroniques [74] et des colites chroniquesmimant une rectocolite hémorragique (RCH) [75] sont également

retrouvées au cours du syndrome de Wiskott-Aldrich mais le pro-nostic de ces patients est surtout lié à la survenue de cancers(2 % par an) [76], de lymphomes [77], et d’hémorragies digesti-ves secondaires à la thrombopénie.

Manifestations gastro-intestinales des déficits de la phagocytose

Classification

Les déficits de la phagocytose sont liés à des anomalies de labactéricidie ou du chimiotactisme des granulocytes (tableau IV).Les anomalies du chimiotactisme sont principalement dues à undéficit en adhésines leucocytaires et les anomalies de la phago-cytose à des mutations de la NADPH oxydase impliquée dans leburst oxydatif [78]. Ce dernier déficit retrouvé au cours de lamaladie granulomateuse septique est mis en évidence par le testau nitrobleu de tétrazolium (NBT) [79].

Fig. 4 – Biopsie duodénale d’un patient atteint du syndrome d’IPEX. Atrophie villositaire partielle avec hypertrophie modérée des cryptes. Raréfaction desglandes. Important infiltrat inflammatoire de la lamina propria constitué de cellules mononuclées et de quelques polynucléaires neutrophiles. (ColorationHématoxyline-Eosine ; Grossissement X10).Duodenal biopsy from a patient with an IPEX syndrome with partial villous atrophy, crypt hyperplasia and severe glandular defect. Massiveinflammatory infiltrate of the lamina propria with mononuclear and some polynuclear cells. (Hematoxylin & eosin staining; Original magnification X10).

Fig. 5 – Biopsie colique d’une maladie granulomateuse chronique. Muqueuse d’architecture normale sans anomalie glandulaire. Lamina propria de cellulariténormale. Présence d’un granulome épithélioïde dans la sous-muqueuse au contact d’un infiltrat lymphoïde. (Coloration Hématoxyline-Eosine ;Grossissement X15).Colonic biopsy from a patient with chronic granulomatous disease. Epithelioid granuloma in the submucosa with no glandular defects or epithelialdamage. (Hematoxylin & eosin staining; Original magnification X15).

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Tableau IV. – Déficits de la phagocytose.Phagocytosic deficiencies.

Neutropénies congénitales— neutropénie cyclique— maladie de Kostman

Anomalies du chimiotactisme des granulocytes— déficit en adhésines leucocytaires, AR :* type 1, mutations de la chaîne β (CD18) des intégrines CD11(a, b, c)* type 2, défaut de la E-sélectine— maladie de Chediak-Higashi, AR

Anomalies de la bactéricidie des granulocytes— mutation des gènes de la NADPH oxydase : défaut du métabolisme oxydatif

Défaut d’expression du R-IFN γ

AR : autosomique récessif.

G. Malamut et al.

850

Manifestations gastro-intestinalesLa maladie granulomateuse septique se manifeste par des

atteintes gastriques à type de rétrécissement antral, des atteintesmésentériques ganglionnaires et surtout par des atteintes inflam-matoires intestinales mimant une maladie de Crohn. On note eneffet dans ces colites la présence de granulomes (figure 5),d’érosions muqueuses, d’abcès cryptiques et de distorsions glan-dulaires. L’infiltrat muqueux à polynucléaires éosinophiles fré-quemment observé au cours de ces colites chroniques et laprésence de macrophages pigmentés permettent néanmoins de lesdistinguer de la maladie de Crohn [80]. La présence de macro-phages, PAS positifs, correspond, en fait, à la présence intracyto-plasmique de corps bactériens (Staphylocoques, Entérobactéries)ou mycéliens (Aspergillus) non digérés [80]. Des abcès péri-rectauxont également été décrits. Les traitements préventifs et curatifs repo-sent sur une antibiothérapie par sulfaméthoxazole-triméthoprime,imidazolés [81] ou IFN-γ [82] ou sur la chirurgie [83].

Le déficit d’adhérence des leucocytes se manifeste par desischémies intestinales pouvant conduire à des entérocolites ulcéro-nécrosantes mais également par des infections abdominales sévè-res (appendicites, péritonites, abcès péri-anaux) et des iléocoliteschroniques mimant la maladie de Crohn avec des sténoses etulcérations iléo-cæcales. Certaines de ces formes ont totalementrégressé après greffe de moelle osseuse allogénique [84].

Manifestations gastro-intestinalesdes déficits en protéines du complément

ClassificationOn distingue les déficits en composés du complément, com-

posés de la voie classique (C1, C2, C4) à l’origine de syndromes

lupiques, les très rares déficits en C3 et les déficits en composésdu complexe terminal (C5 à C9), des déficits en protéines régu-latrices du complément. Parmi ces derniers, on retiendra surtoutle déficit en inhibiteur du C1q qui se traduit par des œdèmescutanéo-muqueux déclenchés par des traumatismes ou stressinhabituels.

Manifestations gastro-intestinalesSeul le déficit en C1q inhibiteur s’accompagne vraiment de

manifestations gastro-intestinales. Les manifestations digestivesapparaissent vers l’âge de 20 ans sous la forme de crises dou-loureuses abdominales avec dysphagie, vomissements et éven-tuellement diarrhée [85]. Ces manifestations sont en rapportavec l’œdème muqueux du tractus digestif et des voies aériennessupérieures dont l’atteinte menace le pronostic vital. Lorsqu’ellesne sont pas létales, ces crises cèdent au bout de 12 à 24 heures.Une baisse des fractions C2 et C4 du complément est observéeau cours des crises [86]. Le traitement de la crise repose sur desperfusions de corticoïdes, de plasma frais congelé ou de C1qpurifié et le traitement de fond sur l’utilisation d’anti-fibrinolytiqueset d’androgènes (danazol) [87]. Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion peuvent déclencher des crises [88] et sont donc for-mellement contre-indiqués chez ces patients.

ConclusionLes manifestations gastro-intestinales (résumées dans le

tableau V) sont fréquentes au cours des DIP et révèlent souventle déficit immunitaire dans les cas des DIH. L’approche diagnosti-que est probablement différente chez l’enfant et chez l’adulte.Chez l’enfant le diagnostic de DIP est généralement rapidementréalisé de par la gravité de la présentation clinique (SCID), du

Tableau V. – Fréquence des pathologies digestives des déficits immunitaires primitifs.Frequency of gastrointestinal diseases in primary immunodeficiency disorders.

Pathogènes intestinaux

Biermer AV HFL MICI-like Crohn RCH

Déficit en IgA G. Lamblia ++++ +++ ++ ++ +

DICV G. LambliaC. Jejuni

+++ +++ +++ ++ +

Maladie de Bruton G. LambliaRotavirus

- - + + -

Hyper-IgM— lié à l’X— AR

CryptosporidiesG. Lamblia

--

--

-++

-+++

--

SCID CryptosporidiesRotavirusAdenovirus

- +++ - - -

IPEX Epstein Barr virus*

Cytomegalovirus*- +++

+- - -

Ataxie-telangiectasie G. Lamblia - - - - +

Wiskott-Aldrich C. EnteritisCytomegalovirus

- - - + +

DiGeorge CandidosesRotavirus

- + - - -

Maladie granulomateuse septique S. AureusEntérobactériesAspergillus

- - - +++ -

AR : autosomique récessif ; AV : atrophie villositaire ; HFL : hyperplasie folliculaire lymphoïde ; MICI : maladiesinflammatoires chroniques intestinales ; RCH : rectocolite chronique hémorragique.* d’après [89].


851

syndrome polymalformatif associé (DiGeorge, Ataxie-telangiectasie,Wiskott-Aldrich) ou du cortège de manifestations auto-immunesconcomitantes (IPEX). Les explorations endoscopiques digestivesdoivent alors être pratiquées pour évaluer l’atteinte digestiveet prévenir les complications infectieuses et les retards de crois-sance. Chez l’adulte l’approche est souvent inverse. La constata-tion d’une maladie de Biermer séronégative ou survenant chezun adulte jeune, d’une atrophie villositaire séronégative ou résis-tant au régime sans gluten ainsi que de MICI résistantes aux trai-tements habituels doit faire rechercher un DIP. De la même façon,l’absence ou la raréfaction plasmocytaire du chorion du tractusgastro-intestinal à l’examen histologique, doit faire rechercherune agammaglobulinémie ou un déficit commun variable.La majorité des déficits immunitaires primitifs sont des déficitsde l’immunité humorale dont la prise en charge précoce permetde prévenir des séquelles respiratoires redoutables telles que ladilatation des bronches de traiter de façon adaptée les manifes-tations digestives et de diagnostiquer au plus tôt la survenue d’uncancer ou d’un lymphome digestif (tableau VI).

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Tableau VI. – Fréquence des cancers digestifs des DIP.Frequency of gastrointestinal cancers in primary immunodeficiency disorders.

Adénocarcinome gastrique

Adénocarcinome colique

Lymphomes digestifs

Déficit en IgA ++ + +

DICV ++++ + ++++

Maladie de Bruton ++ ++++ ++

Hyper-IgM - + +++

SCID - - +++

Ataxie-telangiectasie ++ + ++++

Wiskott-Aldrich - + ++++

DiGeorge - - +++

G. Malamut et al.

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Manifestations gastro-intestinales des déficits immunitaires primitifs