Mécanismes moléculaires de l’apprentissage et de la mémoire

Apprentissage/Mémorisation

Lorsque nous apprenons, des circuits nerveux sont modifiés dans notre cerveau. Ces circuits sont constitués de neurones qui communiquent entre eux par des jonctions appelées synapses.

Neurone

Synapses

Ces synapses augmentent ou diminuent leur efficacité suite à un apprentissage, facilitant ou pas le passage de l'influx nerveux dans un circuit particulier.

Répétition d’un mot pour le retenir

Cette nouvelle association durable entre certains neurones formera le souvenir de ce mot.

Apprentissage/Mémorisation

Souvenirs

Activité particulière de certains réseaux de neurones ayant des connexions renforcées entre eux….

Apprentissage procédural

• Apprentissage associatif :– Conditionnement classique: Pair an unconditional

stimulus (UC) with a conditional stimulus (CS) to get a conditioned response (CR)

Apprentissage procédural

• Apprentissage associatif :– Conditionnement Instrumental : apprendre à

associer une réponse à un stimulus– Inclu des réseaux de neurones complexes liés à la

motivation.

Apprentissage procédural

• Ces mémoires procédurales sont testables expérimentalement

• Apprentissages Non associatif– Habituation

• Apprendre à ignorer les stimuli non importants

– Sensibilisation• Apprendre à intensifier une

réponse à un stimulus

Systèmes les plus simples : les invertébrés.

• Avantages expérimentaux des invertébrés :

– Petit SNC– Gros neurones– neurones Identifiables – circuits Identifiables – Genetique Simple

– Reflexe de retrait des branchies (Gill-withdrawal reflex)

– Habituation

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie

Reflexe de retrait des branchies (Gill-withdrawal reflex) stim tactile ou électrique du siphon produit ce retrait

Habituation

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Changements à long-terme dans l’Habituation et la sensibilisation chez l’Aplysie

• Aplysie Normale =Un neurone sensoriel donne 1300 terminaisons d’axone.

• Aplysie après sensibilisation = 2800 terminaisons

• Aplysie après habituation = 800 terminaisons.

• Mémoire Changements dans le réseau1300

800

2800

Simplicité du SNC

• 40 neurones innervent le siphon• 6 neurones moteurs pour le retrait des branchies• Les neurones sensoriels sont connectés directement aux

motoneurones ou indirectement, via des interneurones.

– Habituation résulte de changements présynaptique dans le neurone L7

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie

– La stimulation électrique répétée du neurones sensoriel provoque des PPSE de plus en plus petit en postsynaptique dans le neurone moteur.

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie :

HABITUATION

– La sensibilisation du rèflexe de retrait des branchies implique un autre neurone : L29 via une synpase axo-axonique.

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie:

SENSIBILISATION

– 5-HT libéré par L29 en réponse à un choc sur la tête provoque l’activation de l’adénylate cyclase (via une protéine G) dans la terminaison axonale du neurone sensoriel.

– L’AMPc est produit et active une protéine kinase A.

– La PKA phosphoryle un canal potassium qui se ferme….

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie

– La fermeture du canal K+, dépolarise le neurone sensoriel…

– Plus de Ca2+ entre dans cette terminaison et donc plus de neurotransmetteur est libéré

– Donc, le neurone moteur (en face) sera plus excité.

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage non associatif chez l’Aplysie

– Conditionnement classique

– CS seul ne déclenche pas de retrait des branchies.

– US (électrique) : oui

– Une fois pairé, CS PUIS US, il y aura association et CS produira seul le retrait des branchies.

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage Associatif chez l’Aplysie

– L’appariement CS et US cause une plus grande activation de l’adénylate cyclase parce que CS, fait déjà entrer du calcium en tant que tel.

Systèmes les plus simples : les invertébrésApprentissage Associatif chez l’Aplysie

– Apprentissage et mémoire résultent de modifications de la transmission synaptique.

– Les modifications synaptiques sont déclenchées par conversion de l’activité neuronale en messager intracellulaire.

– La mémoire peut résulter d’altérations des protéines synaptiques existantes..

Bases neuronales des apprentissages: principes démontrés avec les invertébrés

Mecanisme du conditionnement classique apprentissage Hebbian, ou loi de Hebb

Si une connexion synaptique est répététivement active au même moment que le neurone post-synaptique décharge (est actif/dépolarisé) alors il y aura un renforcement de l’efficacité de cette synapse par modifications biochimiques et morphologiques.

Modéles d’apprentissages chez les vertébrés : l’Hippocampe

• Sa lésion perturbe la mémoire et la mémorisation

• Siège de changements synaptiques après apprentissages

• Une augmentation de l’efficacité des synapses excitatrices a lieu aprés apprentissages

Modéles d’apprentissages chez les vertébrés

• Plasticité synaptique dans l’hippocampe– LTP et LTD

• Bases de la mémoire déclarative dans le cerveau

– Bliss et Lomo (1973 : hipocampe de Lapin)• Haute fréquence de stimulation des afférences excitatrices

– Anatomie de l’Hippocampe• Préparation in vitro de tranches coronales d’Hippocampe pour

étudier la LTP et LTD.

Anatomie de l’HippocampeSystèmes plus complexes : les vertébrés

PROTOCOLE DE STIMULATION AXONALE AMPLITUDE DES PPSE

20 min 60 min

Une fo

is/ m

inute

Une fo

is /

min

ute

100 Hz

Am

pli

. P

PS

E (

% o

rig

inal

)

300

100

200

TIME (min)

6020 40 80haute fréquence

haute fréquence

Bases neurochimique de la LTP:

Un antagoniste des R-NMDA (APV) bloque l’induction de la LTP, pas son expression

La stimulation est à haute fréquence (100 Hz)

Long-Term Depression (LTD):L’opposé de la LTP sur le plan électrique et synaptique.

La stimulation est à basse fréquence (1 Hz)

Eléments de base pour comprendre la plasticité synaptique : effets fonctionnels

Récepteurs NMDA et AMPA du glutamate

Haute fréquence ou basse fréquence

Synpase glutamatergique

Neurone post-synaptique

Avec une faible activité présynaptique, seulement une partie des R-AMPA est activée, ce qui donne un PPSE faible.

Dans ces conditions, les R-NMDA son inactifs malgré la fixationDu glutamate parce que son canal est bloqué par le Mg2+ ambiant.

Neurone post-synaptique

Une stimulation haute fréquence du neurone présynaptiqueactive beaucoup de R-AMPA et le PPSE alors est grand

Ce grand PPSE (forte dépolarisation) lève le blocage par le Mg2+ du R-NMDA

Le Ca2+ peut alors entrer dans le neurone postsynaptique via les R-NMDA …c’est ce signal qui va changer la « force » de la synapse LTP ou LTD !!!

Traffic de R-AMPA en postsynaptique

Haute fréquence

Haute concentrationen Ca2+ : 5µM

LTP

Activation phosphatase

Retrait des R-AMPA de la membrane

Basse fréquence

Faible concentrationen Ca2+ : 1µM

LTD

Modèle Vertébré d’apprentissage : Hippocampe et plasticité synaptique

– LTP, LTD, et traffic des R-glutamate

– – Transmission

synaptique Stable : R-AMPA sont remplacés et maintenus en nombre constant

– LTD et LTP perturbe cet équilibre

– Par régulation bidirectionnelle des niveaux de phosphorylation

Modèle Vertébré d’apprentissage

• LTP, LTD, et traffic des R-Glutamate

Bases moléculaires de la mémoire à long terme

• Phosphorylation = mécanisme du long terme : Persistence de l’activité des Protéines Kinases– La Phosphorylation maintien les

kinases activent• CaMKII et LTP

– Hypothèse du “switch” moléculaire

Plasticité synaptique : effets structuraux

• LTP renforce les synapses existantes et fait “pousser” de nouvelles synapses.

Avant LTP

Densité Présynpatique

Après LTP

Stucture synaptique

Avant LTP Après LTP

Pousse de nouvelles épines dendritiques

LTD et LTP coexistent sur une même synapse : plasticité bidirectionnelle

• Peut permettre l’inversion d’un apprentissage, ou l’oubli, ou être impliqué dans des apprentissages spécifiques….

•Théorie BCM (Bernstein-Cooper-Monroe)

Bases moléculaires de la mémoire à long terme

• Synthèse protéique nécessaire– Plasticité structurale et mémoire• Mémoire à long terme associée avec de la transcription

et la formation de nouvelles synapses. • Un Rat dans un envirronnement enrichi montre une

augmentation de 25% du nombre de ces synapses.

Conclusion

• Mémoire et apprentissage– Ont lieu au niveau de synapses – Avec un rôle unique du Ca2+– Critique pour la sécrétion de NT, la contraction

musculaire et toute forme de plasticité synaptique.

– Cation chargé ET second messager • Couple l’activité électrique avec des changements à

long terme du cerveau.