Médecine Intégrative :Changement de paradigme sur les modèles

d’essais cliniques

Docteur Elisabeth Luporsi

Le 4 Mai 2013 Strasbourg

Recherche sur les biomarqueurs

• Développement rendu possible grâce à la génomique, la protéomique, la métabolomique, la bioinformatique

• Les enjeux sont scientifiques et techniques, organisationnels mais également éthiques et socio-économiques

Processus global très complexe

• Les données cliniques et des biobanques sont nombreuses,

• Le pré-analytique et analytique sont essentiels, • La mesure du signal recherché (différence entre 2 bras de

traitement) avec probabilité élevée est la base du plan d’étude (précision augmentée quand échantillon plus grand)

• L’interprétation des résultats peut être difficile Les étapes de validation biologique et clinique sont

nécessaires médecine personnalisée Fleming 2012

Marqueurs prédictifs

• Essentiels pour l’enregistrement : trastuzumab, gefitinib, panitumumab,

• Parfois la nécessité d’un biomarqueur prédictif semble évidente (cetuximab)

• L’expression de EGFR n’est pas prédictif de la réponse (modification de l’AMM)

• Biomarqueurs non requis : sorafenib (coût par qualy)

Un biomarqueur « efficace » permet

• de montrer la valeur réelle du médicament (payeurs)

• de réaliser des études de phase III moins coûteuses (nombre de sujets nécessaires 4 fois moins)

• Une réduction des échecs en phase III

réflexion : modèles adaptés

Adaptative design (1/3)

• constat : dans certains essais traditionnels le p<0.05 informe peu et mène à des interprétations erronées, l’Intervalle de confiance est large

• mathématicien Abraham Wald en 1943 : contrôle qualité de processus industriels impliquant une production en flux continu (taux de pièces défectueuses)

• analyses intermédiaires : une première approche• Basés sur des méthodes bayésiennes : évaluer les effets

sans imposer la recherche de valeurs significatives, notion de bénéfice-risque

Adaptative design (2/3)

• Utilise les données accumulées dans l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects : nombre de sujets, choix de la prochaine dose, changement du ratio de randomisation, modification des critères d’inclusion, de la population d’analyse (sous groupe), sélection de la dose

• Sans compromettre la validité et l’intégrité de l’essai

Beckman 2013

Dragavin, PhRMA Adaptative Designs Working Group, 2006

Adaptative design (3/3)

• Avantages :- raccourcit les délais de développement

- attractivité• Inconvénients : - nécessité d’un statisticien expert - logistique : données en temps réel

Phase I

CRM (Continual Reassessment Model) - avantages : meilleure estimation de la dose

maximale tolérée, attribution plus rapide de la bonne dose, moins de patients exposés à de doses toxiques ou inefficaces

- limites : sensibilité à toxicité à la 1ère dose Recommandation +++ (Giens)

Phase I-II

• Avantages : évaluation tolérance et efficacité, moins de risque d’éliminer des doses intéressantes

• Limites : recul insuffisant si toxicités tardives

Recommandation (Giens) : monothérapie

Phase IIEssai d’efficacité précoce et exploratoire : recherche de dose,

essais de priorisation (plusieurs bras de traitement) sélection du « bras gagnant » (traditionnellement traités dans des essais séparés), avoir 1 ou 2 hypothèses sur des biomarqueurs

• Avantages : moins de patients ou exploration possible d’un plus grand nombre de doses, plus de patients traités à la bonne dose

• Limites : logistique, complexité, non applicable si critère de réponse tardif

Recommandation (Giens) ++

Décision de phase III : « go or no go » décision

Taux de réponse > 20 %

Taux de réponse < 20 %, PK

favorables,

Inhibition cibles

Inhibition cibles seules

Pas d’activité biologique

Toxicité

significative

Phase III Phase IIIRetourner en phase I et II

Arrêter le développement

modeste

Phase III inutile, phase II suffisante

Phase IIIPhase III si potentiel et

cytostatique

Arrêter le développement

Activité biologique

Roberts JCO 2003, oct 1; 21 (19) 3683-95

Phase III : enrichissement

• Essai qui débute avec une population « large »• Et se poursuit dans un sous-groupe « ciblé sur un

biomarqueur » si efficacité dans ce sous groupe (50% ont un biomarqueur +)

• Enrichissement « post-hoc » : découverte d’un nouveau marqueur non prévu au départ

(remarque : les phases 2-3 ne permettent pas un schéma adapté et sont à éviter)

Schuller 2011

Conclusion (1/2)

• Effet recherché : amélioration de l’efficacite, rapidité et flexibilité

• Essais adaptés en augmentation (cancérologie)• Méthodes centrées sur les tests statistiques : progrès à

faire sur l’estimation• Monde industriel : bonne expérience• Monde académique : coût reste à évaluer

risque et bénéfices différents entre le monde industriel et le monde académique

Conclusion (2/2)

• Du côté des agences (EMEA) : directive soumettant ces essais à des exigences très strictes (en particulier adaptation du critère de jugement principal)

• Tout est prêt pour y aller…• Exemples :

- Vosaroxin en combinaison avec cytarabine dans LMA - Phase II Gemcitabine seule versus gemcitabine + TXT dans le

sarcome

I-SPY 2 phase II adaptative cancer du sein avancé

Screening

16

Tissue-

MRIBlood Draw

MRIBlood Draw

MRIBiopsy

Blood DrawMUGA/Echo

PET/CT Scan Treatment Consent

MRIBiopsy

Blood Draw

Taxol +/- Herceptin

+/- New Drug(12 weekly

cycles)

AC(4 monthly

cycles)