Médecine InterneImmunologie Clinique

Mars 2004

Michel Moutschen : Michel.Moutschen@ulg.ac.bewww.ulg.ac.be/medint/accueil.html

Les Déficits Immunitaires

Quand faut-il évoquer une immunodéficience?

Signes d’appel d’une immunodéficience

8 otites nouvelles en un an

2 sinusites sévères en un an

2 mois d’antibiotiques sans effet

2 pneumonies en un an

• retard de croissance staturo-pondérale

• abcès profonds récidivants (peau, organes)

• muguet persistant ou mycose cutanée âge d’un an

• recours nécessaire à des antibiotiques IV

2 infections profondes dans la vie (septicémie, méningite, cellulite)

• histoire familiale de déficit immunitaire

Donc, selon les cas, infections

• inhabituellement fréquentes• inhabituellement longues• inhabituellement profondes• inhabituellement résistantes aux antibiotiques• dans des sites inhabituels• avec des germes inhabituels

Déficit des barrières

• Peau et muqueuses– Brèche physique (plaie, cathéter intraveineux)– Inflammation locale

• Chimiothérapie (mucosite)• Toxique (tabac)• Infection (herpès simplex, influenza,…)

– Modification des flores locales• Antibiotiques (notamment amoxyclav)

– Corticoïdes en inhalation

Déficits de l’immunité humorale

• Surtout infections bactériennes– Germes encapsulés

• Streptococcus pneumoniae

• Hemophilus influenzae

• Streptococoques du groupe B

– Staphylococcus aureus– Bacilles entériques gram-

Déficits de l’immunité humorale

• Infections virales– Souvent primo-infections normales en

fréquence et en sévérité– Déficit de la mémoire à long terme

• Rougeoles et varicelles à répétition

– Infections sévères à entérovirus (atteintes neurologiques)

– Infections parasitaires : giardiases

Causes des déficits de l’immunité humorale

• Phénomènes lymphoprolifératifs– Myélome– Leucémie lymphoïde chronique B

• Perte de protéines– Syndrome néphrotique– Brûlures– Entéropathie avec perte de protéines – Malnutrition

Déficits de l’immunité humorale

• Déficits génétiques– Maladies autosomales ou liées au chromosome X

• graves et rares, généralement prises en charge par les pédiatres

• Maladie de Bruton, agammaglobulinémie hyper IgM, …

– Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition génétique

Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition

génétique

• Déficit en IgA

• Hypogammaglobulinémie commune variable ou immunodéficience commune variable

• Déficit en sous-classes

Hypogammaglobulinémies d’étiologie inconnue avec prédisposition

génétique

• Moins sévères que les hypogammaglobulinémies monogéniques

• Plus fréquentes

• Diagnostic occasionnel tard dans la vie

• Association à des phénomènes dysimmunitaires

Hypogammaglobulinémie commune variable

(CVH ou CVI ou CVID)

• le plus fréquent des déficits immunitaires primitifs après le déficit isolé en IgA

• syndrome probablement hétérogène caractérisé par une hypogamma-globulinémie malgré un nombre normal (ou presque) de lymphocytes B

• hypogammaglobulinémie variable selon les individus et les antigènes considérés (vs Bruton)

• Fréquemment associé à l’haplotype A1B8DR3

CVI

• Présentation– Tout âge (svt jeunes enfants ou jeunes adultes)

– Infections bactériennes récurrentes• Germes encapsulés, moraxella

– Giardiases

– Hyperactivation du système immunitaire• Splénomégalie, syndromes hémophagocytiques, hyperplasie

nodulaire de l’intestin, granulomes pulmonaires ou hépatiques

– Autoimmunité (thyroïde, diabète, vitiligo, pelade)

CVI

• Complications tardives– Infections : bronchectasies, cholangites à

Campylobacter, arthrites à Ureaplasma urealyticum

– Malabsorption (entéropathie de type maladie coeliaque)

– Splénomégalie, hypersplénisme

– Lymphomes B

– Autoimmunité

– Thymome (myasthénie grave, anémie aplastique, PTI)

Déficit sélectif en IgA

• Fréquent : 1/400 à 1/800, surtout chez les sujets atopiques

• Déficit au niveau du sérum et des sécrétions

• Etiologie hétérogène– Contexte HLA-A1B8DR3

• Une variante du CVI?

– Facteurs exogènes : chimiothérapie, phénytoïne

Déficit en IgA

• Présentation– Décours souvent bénin (sauf si déficit associé IgG2)– Infections ORL fréquentes, plus rarement bronchectasies,

diarrhée chronique (giardiases)– Phénomènes allergiques (IgE accrues) et

autoimmunitaires (LED, PR, JCA, Biermer, maladie coeliaque)

– Réactions transfusionnelles

Déficit en IgA

• Diagnostic– IgA sériques indétectables (<0.05g/l)– Pas d’IgA salivaire, présence d’IgG et d’IgM

– IgG totales et IgM normales, IgG2 et IgG4 svt abaissées

– IgE svt accrues– Autoanticorps fréquents dont anti-IgA– Fonction T normale

Déficit sélectif en sous-classes d’IgG

– Tout âge

– IgG2 et/ou IgG4 : la plupart des anticorps anti-polysaccharidiques sont des IgG2 donc déficit associé à infections récurrentes (pneumocoque, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), bronchectasies; svt associé à déficit en IgA

– Importance clinique encore controversée

Traitement des hypogammaglobulinémies

• Immunoglobulines par voie intraveineuse (0.4 à 0.5 g/kg)

• Toutes les 3 à 4 semaines

• Viser une concentration résiduelle d’IgG supérieure à 5g/l

Traitements des hypogammaglobulinémies

• Pour les patients avec des valeurs modérément abaissées (entre 3 et 5 g/l IgG) ou pour les déficits en sous-classes– Évaluer la fréquence et la gravité des infection– Evaluer le titre des anticorps dirigés contre un pathogène

donnée (p.ex. anticorps antipolysaccharidiques après vaccin)

– Les Ig intraveineuses ne sont pas un traitement anodin• Risque (faible) d’affection transmissible par le sang• Effets secondaires immédiats• Coût• Hôpital de jour tous les mois

Traitement des hypogammaglobulinémies

• Les préparations d’immunoglobulines IV ne contiennent que des IgG

• Elles sont inutiles et souvent dangereuses chez les patients qui ont des déficits en IgA

• Contre-indication dans les déficits sélectifs en IgA avec présence d’anti-IgA– Si nécessaire : préparations pauvres en IgA

(donneurs déficients ou traitement in vitro)

Déficits du complément

Conséquences de l’activation du complément

Donc deux activités antimicrobiennes du complément :

• founir des opsonines (C3b et iC3b)

• lyser directement les bactéries (Gram-)

Conséquences de l’activation du complément

bactéries Gram-

Donc déficit en

• C1, C2, C4 : peu d’infections

• C3 : infections à germes encapsulés (défaut d’opsonisation)

• C5 à C9 : infections à Neisseria– Neisseria gonorrhoeae– Neisseria meningitidis

Susceptibilité et sévérité des infections à méningocoques

• Déficiences et certains polymorphismes de la properdine et de la MBP

Voie alterne

Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s)

C3Bb : C3 convertase de la voie alterne

Properdine : augmente la ½ viede la C3 convertase de la voie alterne(530 minutes)

Déficit des phagocytes

• Germes : E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, enterobacter, serratia, Staph. Epidermidis, Candida, Aspergillus

• Déficits quantitatifs– Neutropénies et agranulocytoses

• Importance fondamentale (voir cours d’hématologie)

• Déficits qualitatifs

Déficits qualitatifs des phagocytes

• Acquis– Leucoses : LMA, LLA, LMC, LLC, syndromes

myélodysplasiques– Médicaments : corticoïdes, antimétabolites– Atopie : cytokines de type Th2 et fonctions

microbicides• Syndrome de Job (hyperIgE)

– Diabète– Carence en zinc?

Déficits qualitatifs des phagocytes

• Génétiques– Maladies granulomateuses chroniques

• Déficit en myélopéroxydase

– Déficit en récepteur pour iC3b

Traitement des déficits phagocytaires

• Facteurs de croissance (GM-CSF ou G-CSF)

• Interféron-gamma

• Transfusion de granulocytes

• Prophylaxies

Asplénisme et splénectomie

• Rôle de la rate dans l’élimination des germes du sang mais aussi dans l’initiation des réponses humorales et dans la production de properdine

• Risque fortement accru– S. pneumoniae– H. influenzae– Neisseria

Immunité à médiation cellulaire• Germes intracellulaires

– parce que seul le système d’échantillonnage des protéines de l’intérieur de la cellule (présentation par des molécules de classe I ou II) permet au système immunitaire de percevoir ces agents qui se cachent dans les cellules (les anticorps ne peuvent les atteindre)

– les systèmes de microbicidie oxydative des macrophages ont absolument besoin des cytokines de type Th1 (IFN-, IL-12) pour être activés

Immunité à médiation cellulaire

– infections mycotiques (candidose mucocutanée,…)

– infections virales (svt virus latents de la famille herpès)

– pneumocystoses

– bactéries intracellulaires (mycobactéries)

– svt déficits qualitatifs de l’immunité humorale• taux d’anticorps normal mais anticorps de mauvaise qualité (rôle

des lymphocytes T dans l’immunopoïèse B)

– Infections qui peuvent toucher le nouveau-né (pas de transfert des lymphocytes T maternels)

Causes des déficits de l’immunité cellulaire

• Leucoses et lymphomes : Hodgkin• Infections virales (HIV, CMV, EBV,

influenza, brucellose,…)• Sarcoïdose• Carence en zinc• Diabète, stress, malnutrition, insuffisance

rénale• Médicaments : corticoïdes

Déficits primitifs de l’immunité à médiation cellulaire

• Di George = aplasie congénitale thymique– délétion d’une partie du chromosome 22

pendant la vie embryonnaire• aplasie thymique

• anomalies cardiaques

• hypoparathyroïdie

• dysplasie des oreilles et de la bouche

Exploration des déficits immunitaires

• screening– sang complet et formule hémoleucocytaire– dosage immunoglobulines IgG, A, M, D, E

• Généralement IgG > 5g/l et IgA > 0.5g/l

• Si valeurs limites, nécessité d’évaluer des réponses spécifiques (p.ex. anti-tétanos ou anti-pneumocoque après vaccination)

• 2ème ligne– typage lymphocytaire

• marqueurs T (CD3, CD4, CD8

• marqueurs B (CD19, CD20, CD21, Ig)

• marqueurs NK (CD16)

• marqueurs d’activation (HLA-DR, CD25)

Exploration des déficits immunitaires (II)

• 2ème ligne– évaluation fonctionnelle T (prolifération in

vitro, DTH par exemple anatoxine tétanique diluée 1:5)

– évaluation fonctionnelle B• après vaccination, réponse humorale contre antigène

protéique (p.ex. tétanos) ou polysaccharidique (pneumocoque)

• sous-classes IgG (IgG2, IgG3 et IgG4)

Exploration des déficits immunitaires (III)

• 2ème ligne– complément

• CH50 (classique et alterne)

• C3 et C4

– Phagocytes• phagocytose, réduction du nitrobleu, chimiotactisme

Prise en charge générale des patients présentant des déficits

immunitaires

• mesures générales d’hygiène

• éliminer allergènes si atopie

• kiné respiratoire

• éviter vaccins vivants (polio, fièvre jaune)

Prise en charge générale des patients présentant des déficits

immunitaires

• vaccin antigrippal et antipneumococcique

• antibiothérapies précoces

• traitements spécifiques– immunoglobulines IV pour les déficits en IgG

avec répercussion clinique– Intérêt des lysats bactériens oraux

(bronchovaxom) dans la BPCO?

Infection par le VIH

Infection par le VIH

• aspects épidémiologiques

• transmission

• détails des infections opportunistes

• virologie

Voir le cours d ’infectiologie (Prof. Demonty

Pathogénie

• types cellulaires infectés– lymphocytes T CD4+ (y compris thymocytes)– lignée macrophagique

• macrophages

• cellules dendritiques

• microglie

Interaction Gp120-CD4

• Oui mais...

Les corécepteurs du VIH

Evolution de la lymphocytose CD4

Manifestations cliniques

• Primoinfection (symptomatique ou non)

• A : asymptomatique

• B : signes « mineurs » (type ARC)

• C : SIDA– infections opportunistes (virus, champignons,

parasites, bactéries)

– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)

– atteinte neurologique (AIDS related dementia)

Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C

• pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%)

• candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%)

• HIV-associated wasting syndrome (18%)– perte de plus de 10% du poids corporel– diarrhée (>2selles diarrhéiques /jour pendant un

mois)– fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois

HIV et lymphomes

• Incidence constante malgré HAART

• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome

• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

Dynamique de l’infection par le VIH

• très haute dynamique : ce n’est pas une infection latente

• fréquence élevée de mutations lors du processus de transcription reverse

• capacité des souches mutées à résister aux antiviraux (inhibiteurs de RT ou de protéase)

• persistance d’un sanctuaire rétroviral après des années de traitement efficace

Principes du traitement

• Quand traiter?– en fonction de symptômes – en fonction de paramètres biologiques :

essentiellement la lymphocytose CD4 (<350)

• Comment traiter?– au minimum une trithérapie (avec les

médicaments actuels) – traitement « à vie »

Principes du traitement

• Quel est le but du traitement?– à court terme : obtenir un CV indétectable– à moyen terme : restaurer une lymphocytose

CD4 normale et prévenir les infections opportunistes

• Quelles sont les causes d ’échec– mauvaise compliance– patients multitraités dans le passé

Principes du traitement

• Durée du traitement– à vie avec les schémas actuels

• En évaluation– schémas induction/maintenance– interruptions programmées

Syndrome d’immunoreconstitution

• Phénomènes inflammatoires, réactions d’hypersensibilité voire maladies autoimmunitaires pouvant survenir dans les semaines ou les mois qui suivent la mise en place du traitement

• Rupture de la tolérance aux opportunistes voire au soi

Lipodystrophie

• Effets liés en partie aux traitements– Toxicité

mitochondriale

– Insulinorésistance

• En partie à la dérégulation immunitaire (TNF-)

Suivi du patient séropositif en médecine générale

• Conseils de prévention pour l’entourage

• Soutien psychologique

• Prophylaxie anti-pneumocystis

• Accès à un centre spécialisé pour traitement antirétroviral (tous les trois mois)

• Soutien à la compliance

Diagnostic et suivi de l’infection par le VIH

• diagnostic de l’infection par le VIH– ELISA et confirmation westernblot (détection

d’anticorps)– au stade aigu : recherche du génome viral par PCR

• suivi– lymphocytose CD4 (700-1100/mm3)– charge virale (nombre de copies de RNA viral par

microlitre de plasma)– génotype (résistances)