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Médecine palliative — Soins de support — Accompagnement — Éthique (2012) 11, 39—49
SYNTHÈSE
Médicaments administrables par voie sous-cutanéeen soins palliatifs : revue de la littérature etrecommandationsDrugs used subcutaneously in palliative care: Review of the literature andrecommendations
Stéphanie Morissona,1,2,∗, Pascale Vassalb,2,Bruno Rochasc,2, Jean-Pierre Verborgd,3,Pascale-Vignes Guettete,2, Marie-Laure Villard f,2
a Département de soins de support, institut de cancérologie, 108 bis, avenue Albert-Raimond,42271 Saint-Priest-en-Jarez cedex, Franceb Service de soins palliatifs, hôpital Bellevue, CHU de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étiennecedex, Francec EMSP et HAD, centre hospitalier de Vienne-Mont-Salomon, 38200 Vienne, Franced Réseau de soins palliatifs de Lyon et Villeurbanne « Résonance », 8, avenue Leclerc, 69007Lyon, Francee Service d’oncohématologie, soins palliatifs, consultation douleur, centre hospitalier deBourg-en-Bresse, 900, route de Paris, 01012 Bourg-en-Bresse cedex, Francef EMSP, CHU de Grenoble, boulevard de la Chantoume, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France
Recu le 13 septembre 2010 ; accepté le 17 janvier 2011Disponible sur Internet le 7 avril 2011
KEYWORDSSubcutaneous route;Palliative care;
Résumé De nombreuses raisons plaident en faveur de l’utilisation de la voie sous-cutanée(s/c) en fin de vie quand un traitement injectable est nécessaire. Il existe de nombreux articlesou sites Internet faisant référence à l’emploi de cette voie d’administration, mais il n’est pas
Treatment;Drugs
toujours possible de vérifier la solidité des évidences scientifiques soutenant l’utilisation desdifférents médicaments par voie s/c.Objectifs. — À l’heure de la médecine basée sur des preuves, nous avons cherché à améliorer nosconnaissances concernant l’efficacité de la voie s/c en nous référant à des études scientifiquesinternationales publiées au cours de ces dix dernières années.
DOI de l’article original : 10.1016/j.medpal.2011.03.002.∗ Auteur correspondant.
Adresses e-mail : [email protected] (S. Morisson), [email protected] (P. Vassal), [email protected](B. Rochas), [email protected] (J.-P. Verborg), [email protected] (P.-V. Guettet), [email protected] (M.-L. Villard).
1 Photo de l’auteur.2 Praticien hospitalier.3 Médecin coordinateur.
1636-6522/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.medpal.2011.03.003
40 S. Morisson et al.
Méthodes. — Nous avons effectué une revue de la littérature à partir de la base de données dePubMed® sur la période 1995—2008.Résultats. — Soixante-douze molécules utilisées par voie s/c ont été étudiées. Pour quarante-cinq d’entre elles, appartenant à 15 classes médicamenteuses, nous avons retrouvé une fortecote de validité scientifique de l’utilisation de cette voie. Les 27 autres molécules ne sont pasformellement recommandées par voie sous-cutanée, du fait de l’absence ou de l’insuffisancede données scientifiques.Conclusion et perspectives. — Nos recommandations contribuent à valider et uniformiser lespratiques, afin de diffuser notre démarche palliative, en particulier, dans les modes d’exercicetransversal (EMSP, réseaux, HAD. . .), en apportant des arguments scientifiques légitimementsouhaités par nos collègues. Beaucoup d’équipes utilisent d’autres thérapeutiques par voiesous-cutanée, que nous n’avons pas mentionnées, ce qui laisse la perspective d’un travail derecherche sur les pratiques respectives de ces équipes, afin de compléter le tableau des produitsréférencés en « accord d’expert ».© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
MOTS CLÉSVoie sous-cutanée ;Soins palliatifs ;Traitement ;Médicaments
Summary Numerous reasons plead in favour of the use of the subcutaneous route when injec-table treatment is needed for a patient at end of life. There are many articles or websites makingreference to the use of this route. However, it is rarely possible to evaluate the strength of thescientific evidences allowing the safe of use of this route for many drugs.Objectives. — Since medicine should be based on proven data, we looked for improving ourknowledge of the safety and efficacy of the subcutaneous route by consulting as many as possibleof valid scientific studies, carried out during the past 10 years and published in internationaljournals.Methods. — We reviewed the literature in the database of PubMed® over the period from 1995 to2008.Results. — Seventy-two molecules were studied. Among them 45, belonging to 15 differentmedicinal classes, were referenced in studies of various level of scientific evidences. The sub-cutaneous use of the 27 remaining molecules was definitely not recommended due to lack ofscientific support.Conclusion and prospects. — Our recommendations contribute to validate and standardize ourpractice, and help to share a common palliative approach, among the various teams concernedby the end-of-life care such as mobile units of palliative care, home medical care and othernetworks, by bringing over, arguments, wanted by all colleagues. Many teams already use thesubcutaneous route for drugs, none mentioned above. This opens the opportunity to work onthe safe applicability of the s/c route for these and other drugs, and to extend the list of usefuldrugs amenable to s/c administration, through establishment of an ‘‘expert agreement’’.
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© 2011 Elsevier Masson SAS
ntroduction
a voie d’administration sous-cutanée de médicaments estevenue une pratique courante en soins palliatifs. Il s’agit,n effet, d’une voie peu invasive, utile lorsque la voie oralest difficile ou impossible et que le principe de proportionna-ité, dans ces situations, empêche de recourir à l’utilisation’une voie veineuse périphérique (souvent itérative et dou-oureuse), ou d’un abord veineux central (plus invasif et nonénué de risque).
Avec l’expérience, l’éventail de la pharmacopée utiliséear cette voie s’est développé et a suscité la publication’un grand nombre d’articles médicaux, de guides « locaux »e prescription et de sites Internet détaillant les produitstilisables par cette voie.
Cependant, on ne retrouve que peu d’études cliniques
ermettant d’évaluer le niveau de confiance scientifiqueustifiant cette utilisation. A contrario, certaines pra-iques validées de prescription médicamenteuse par voieM
Nr
rights reserved.
ous-cutanée, sont peu diffusées par manque de commu-ication sur leur bon rapport efficacité/tolérance.
Dans l’esprit d’une médecine palliative baséesur des preuves, nous avons effectué une revuede la littérature pour déterminer le niveau depreuve scientifique d’efficacité de plusieurs
médicaments couramment utilisés par voie s/c.
L’objectif de cette étude est de pouvoir conseiller et pro-ouvoir l’utilisation de la voie s/c, en s’appuyant sur un
rgumentaire scientifique et validé.
éthodologie
ous avons effectué une revue internationale de la litté-ature en anglais et francais principalement à partir de la
Médicam
ents adm
inistrables par
voie sous-cutanées
en soins
palliatifs
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Tableau 1 Grade de recommandation A : applicabilité scientifiquement établie.Rank A: established scientific proof.
DCI Nom commercial Modalités d’administration Précautions d’emploi Associations médicamenteusespossibles dans la même seringue
Référence
Continue Discontinue
AntibiotiquesCeftriaxone Rocéphine® x Risque de nécrose cutanée.
Ajouter de la lidocaïne pourdiminuer la douleur del’injection du produit
[1]
Amikacine Amiklin®
Amikacine®x Risque de nécrose ou de
vascularite cutanée[1]
AntalgiquesChlorydrate de morphine Morphine® x x Dexaméthasone
MidazolamScoburenScopolamineSandostatineHalopéridolKétamineMétoclopramide
[1,5—10]
Chlorydrate d’oxycodone Oxynorm® x x LévomepromazineMidazolamScoburenScopolamineDexaméthasoneHalopéridolMétoclopramide
[1,3,9]
Nalbuphine Nalbuphine® x x [1]Buprénorphine Temgésic® x [1]
Antidotes des morphiniquesNaloxone Narcan® x x [1]
Traitement de la constipation induite par les opioïdesProstigmine méthylsulfate Prostigmine® x [1]Méthylnaltrexone Relistor® x x [1,11,12]
Hormone antiparathyroïdienneCalcitonine Calcitonine®
Cibacalcine®
Miacalcic®
x Troubles peu fréquents liés ausite d’administration : réactionsinflammatoires locales au pointd’injection s/c
[1]
AntihistaminiquesDexchlorphéniramine Polaramine® x Association médicamenteuse
proscrite[1]
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S. M
orisson et
al.
Tableau 1 (Suite)
DCI Nom commercial Modalités d’administration Précautions d’emploi Associationsmédicamenteuses possiblesdans la même seringue
Référence
Continue Discontinue
AntisécrétoiresScopolamine bromhydrate Scopolamine® x x Morphine
Haldol (siscoburen < 10 mg/ml ethaldol < 0,625 mg/ml)
[1,3,5,6,8—10]
Scopolamine butylbromure Scoburen® x x MorphineHaldol (siscoburen < 10 mg/ml ethaldol < 0,625 mg/ml)
Atropine Atropine® x [1]Octéotride Sandostatine®
Libérationimmédiate
x x Réchauffer l’ampoule àtempérature ambiante avantl’injection pour limiter lesréactions locales (douleur, plusrarement œdème et éruptionscutanées)
[1,3]
Lanréotide Somatuline®
Libérationprolongée
x Attention, ne pas utiliser le30 mg en sous-cutanée
[1]
Médicaments administrables par voie sous-cutanées en soins palliatifs 43
Tableau 2 Grade de recommandation B : présomption scientifique d’applicabilité.Rank B: scientific assumption.
DCI NomCommercial
Modalitésd’administration
Précautionsd’emploi
Associations médicamenteusespossibles dans la même seringue
Réf.
Continue Discontinue
AntibiotiquesTeicoplanine Targocid® x [13—15]
Benzodiazépines
Midazolam Hypnovel® x x Incompatibilitéavec laranitidine
Chlorydrate de morphine [3,5,][16—18]Fentanyl
MéthadoneTramadolKétamineChlorydrate d’oxycodone
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base de données de PubMed® sur la période 1995—2008,concernant des études réalisées chez l’homme, utilisantcomme mot clé « subcutaneous » associé à la dénominationcommune internationale du médicament. Cinquante-troisarticles ont été retenus.
Nous avons confronté les données des articles sélection-nés au référentiel national le dictionnaire Vidal [1] 2008, auxrecommandations de l’Agence francaise de sécurité sani-taire des produits de santé (Afssaps) 2002 [2] et à un ouvragede référence anglosaxon « The Syringe Driver, continous sub-cutaneous infusions in palliative care », 2005 [3].
Un groupe de six médecins travaillant en soins palliatifset participant à la coordination Rhône-Alpes de soins pallia-tifs (CORASP) a analysé et évalué chaque article selon lesprincipes de lecture critique de la littérature. Sur la basede cette analyse, il a été proposé des grades de recomman-dations et niveaux de preuve scientifique d’après le « Guided’analyse de la littérature et gradation des recommanda-tions » (janvier 2000) de la Haute Autorité de Santé (HAS)[4] :• grade A : preuve scientifique établie :
◦ essais comparatifs randomisés de forte puissance,◦ méta-analyses d’essais comparatifs randomisés,◦ analyses de décision basées sur des études bien
menées ;• grade B : présomption scientifique :
◦ essais comparatifs randomisés de faible puissance,◦ études comparatives non randomisées bien menées,◦ études de cohorte ;
• grade C : faible niveau de preuve :◦ études cas—témoin,◦ études comparatives comportant des biais importants,◦ études rétrospectives,◦ séries de cas,◦ études épidémiologiques descriptives ;
• accord professionnel retenu en l’absence d’études : opi-nion quasi unanime des professionnels observée dans lalittérature, validée par notre groupe de travail.
Dans cette revue de la littérature, nous avons cen-tré notre recherche sur la biodisponibilité par voie s/cdes molécules étudiées, leurs précautions d’emploi, leurseffets secondaires locaux, leurs modalités d’administration
pndp
continue-discontinue), les associations médicamenteusesossibles dans la même seringue. L’étude approfondiee l’efficacité des médicaments administrés par voie s/c’était pas l’objectif principal de notre recherche et n’aas été réalisé. Il s’agit d’un autre travail de recherche.
Notre étude référence les médicaments qui ont fait’objet d’une recherche sur leur utilisation par voie s/c eton pas l’intégralité de la pharmacopée utile en soins pal-iatifs.
ésultats
oixante-douze molécules ont été étudiées. Quarante-cinq’entre elles, appartenant à 15 classes médicamenteuses,e réfèrent à des études de différents niveaux de preuvecientifique permettant de les répartir en quatre tableauxTableaux 1—4) selon leur grade de recommandation A, B, Cu accord professionnel.
Les 27 autres molécules ne sont pas recommandées paroie sous-cutanée, du fait de l’absence ou de l’insuffisancee références scientifiques (Tableaux 5 et 6).
ynthèse et discussion
l’issue de la revue de la littérature, nous avons étudié etvalué 53 articles.
Parmi les 71 médicaments potentiellementutilisables par voie sous-cutanée,
45 d’entre-deux, soit 63 % bénéficiaient d’unniveau de preuve scientifique bon ou acceptable.
Ainsi, à la simplicité de la technique d’administration
ar voie sous-cutanée s’ajoute la possibilité d’utiliser unombre important de molécules permettant un bon contrôlee la douleur et des autres symptômes d’inconfort dans lalupart des situations cliniques de fin de vie.
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orisson et
al.
Tableau 3 Grade de recommandation C : faible niveau de preuve d’applicabilité.Rank C: low level of proof.
DCI NomCommercial
Modalités d’administration Précautions d’emploi Associations médicamenteusespossibles dans la même seringue
Référence
Continue Discontinue
AntibiotiquesAmpicilline Ampicilline® x [19]Gentamycine Gentalline®
Gentamicine®x Risque de nécrose ou de vascularite
cutanée[20—22]
Antidote des benzodiazépinesFlumazenil Anexate® x [23,24]
NeuroleptiquesHalopéridol Haldol® x x Bonne tolérance locale
À diluer : concentrationmaximum ≤ 1,25 mg/ml sinonrisque de précipitation
Tramadol, Chlorydrate demorphineChlorydrate d’oxycodoneScoburen à diluer dans 50 ml,kétamine
[2,3,5,8,9][,18,25,26]
Lévomepromazine Nozinan® x x Risque de nécrose ou de vascularitecutanéeProtéger de la lumière : possiblecoloration pourpre aux ultraviolets
Association déconseillée avec laranitidine (raniplex, azantac)Chlorydrate d’oxycodone
[2,3,27—29]
Chlorpromazine Largactil® x Réaction cutanée possibleÉviter l’administration continue carirritante
[18,25]
Loxapine Loxapac® x Site d’injection différent desautres produits. Injecter de faiblesvolumes : max 1 amp/injectionChangement de site en cas deréaction locale
[30]
AnticonvulsivantsPhénobarbital Gardenal® x x Risque de nécrose cutanée
Les bolus peuvent être douloureuxAssociation médicamenteuseproscrite (instabilité)
[3,31,32]
AntalgiquesNéfopam Acupan® x x Le mélange est déconseillé [1,33]Tramadol Contramal®
Topalgic®
Zamudol®
x x Risque d’hématome localementProtéger la seringue contenant letramadol de la lumière(décoloration du produit)
Halopéridol, ScoburenMidazolamDexaméthasoneMétoclopramide
[1,3,5,34—36]
Kétamine Kétalar®
Kétamine®x x Parfois inflammation ou irritation
locale : changement de sited’injection
MidazolamChlorydrate de morphineHalopéridol, FentanylAssociation proscrite avec lediazepam et le phénobarbital
[3,37—44]
Médicaments administrables par voie sous-cutanées en soins pall
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iatifs 45
Seize molécules (35 %) peuvent être administrées par voieous-cutanée selon un grade de recommandation A : éva-uation scientifique bien établie (Tableau 1). Ce nombreeste faible. Néanmoins, les molécules se répartissent dansifférentes classes thérapeutiques (antibiotiques, antal-iques, biphosphonates, antihistaminiques, antisécrétoires)rès utiles dans des situations relevant de soins palliatifs.
Un nombre important d’études de grade B et C nousonfortent dans l’utilisation de 21 molécules (47 %) par voieous-cutanée (Tableaux 3 et 4).
Deux molécules sont classées selon le grade de recom-andation B : présomption de preuve (Tableau 2). Il s’agitu teicoplamine (Targocid®) antibiotique glycopeptique peutilisé en soins palliatifs et du midazolam (Hypnovel®)ecommandé par voie sous-cutanée en prémédication’actes médicaux douloureux ou pour sédation. Une étuderancaise de Pecking et al. [56] ont montré la bonne bio-isponibilité du midazolam lorsqu’il est utilisé par voie/c. Cependant, cette étude réalisée chez 18 sujets jeunesolontaires sains ne nous permet pas de classer le midazo-amn en grade A.
Le niveau de preuve d’utilisation de la voie sous-cutanéest faible (grade C) pour 19 molécules qui appartiennent àes classes thérapeutiques variées (Tableau 3).
Pour huit molécules (18 %), les données de la littératurent été insuffisantes ou incomplètes. Les recommandationsont fondées sur un accord professionnel (Tableau 4) pourrendre en compte l’état des pratiques et les opinions desxperts. Le diazepam (Valium®), le clonazepan (Rivotril®) ete méthylprednisolone (Solumedrol®) largement utilisés parette voie appartiennent à ce groupe.
Pour certains produits, nous n’avons pas recommandéa voie sous-cutanée à cause de l’absence de réfé-ence validée même si certaines équipes les utilisentTableaux 5 et 6). Parmi les antalgiques de palier 1, lauestion de l’administration par voie sous-cutanée du para-étamol fait l’objet de nombreuses discussions passionnéesntre médecins de soins palliatifs, nous n’avons trouvéucune étude validant cette pratique.
Les articles étudiés n’ont pas permis de préciser lesodalités optimales de dilution de chaque molécule. Lesodes de dilution qui ont pu être retrouvés dans la littéra-
ure ont été retranscrits dans les tableaux de résultat dansa colonne « précautions d’emploi ».
En pratique, on retient deux attitudes :la première consiste à réaliser une forte dilution (perfu-sion de volumes plus importants) afin de limiter les effetssecondaires locaux, en particulier, irritation et douleur.On le conseille surtout pour les produits connus commeparticulièrement irritant sur le plan cutané, par exemplel’amikacine, la levomépromazine, la chlorpromazine. . .
Cette attitude doit être nuancée ;la deuxième attitude consiste au contraire à réaliserde faibles dilutions. Il faut, en effet, tenir compte desapports liquidiens totaux du patient qui, lorsqu’ils sontimportants, l’exposent au risque de surcharge et, en par-ticulier, d’encombrement bronchique. Ensuite, l’injectionde gros volumes implique des temps de perfusion pluslongs qui maintiennent le malade « relié à ses tubulures »
et créent une ambiance très technique autour de cespatients en soins palliatifs. On privilégie alors les faiblesdilutions, d’une part, pour la simplicité et la rapidité du
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S. M
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al.
Tableau 4 Utilisation sur la base d’un accord professionnel.Professional agreement.
DCI Nomcommercial
Modalités d’administration Précautions d’emploi Associationsmédicamenteuses possiblesdans la même seringue
Référence
Continue Discontinue
BenzodiazépinesDiazepam Valium® x Administration continue non
recommandée car réactionscutanées fréquentes
[18]
Clorazepate Tranxène® x [18]Anticonvulsivants
Clonazepam Rivotril® x x Tubulure non PVC sinon pertede produit
[3,18,54]
Anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiensMéthylprednisolone Solumedrol®
Methylprednisolone®
x x Peut se faire en bolus de50 ml de glucosé ou sérumphysiologique en 15 minutesSi le volume à injecter estimportant, prévoir 2 sitesd’injection différents
Scoburen [2,18,25,55]
Dexaméthasone Depomedrol®
Dexaméthasone®Si mélange, diluer le pluspossible avant l’addition dela dexaméthasone
TramadolChlorydrate de morphineChlorydrate d’oxycodone
[3,5,8,10]
Diclofenac Voltarène® x x Risque d’irritation au pointd’injectionAdministrer séparément
[3,18]
Ketoprofène Profenid® x Incompatibilité avec lessolutions acides, diazepam,lidocaïne, antibiotiques.Précipitation avechalopéridol, midazolam
Midazolam [50]
Antagoniste des récepteurs H2 à l’histamineRanitidine Azantac®
Raniplex®x x Association médicamenteuse
proscrite[3,10]
Médicaments administrables par voie sous-cutanées en soins pall
Tableau 5 Produits non recommandés pour utilisationpar voie sous-cutanée.Molecules not recommended in subcutaneous.
PotassiumOfloxacine Oflocet®
3eqot
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Cefatzidime Fortum®
geste et, d’autre part, pour limiter les volumes perfu-sés. On retient également l’idée d’une meilleure diffusionsous-cutanée d’un produit lorsqu’il est plus concentré.
L’initiative de prescrire des thérapeutiques par voie souscutanée « hors AMM » (autorisation de mise sur le marché)interroge la question de la responsabilité médicale.
Cela concerne, en effet, l’ensemble des médicamentsétudiés ici hormis ceux classés en grade A (ayant eux-mêmesl’AMM pour cette voie).
Il faut rappeler à ce sujet que la prescriptionhors AMM n’est pas illégale.
Tableau 6 Produits manquant de références scienti-fiques.Molecules not recommended due to absence of scientific refe-rences.
AntibiotiquesAmoxicilline + acide clavulanique Augmentin®
Imipénem Tienam®
Céfépime Axepim®
Céfotaxime Claforan®
Métronidazole Flagyl®
Tobramycine Tobramycine®
Spiramycine Rovamycine®
Clindamycine Dalacine®
Fosfomycine Fosfocine®
Amoxicilline Clamoxyl®
BenzodiazepinesHydroxyzine Atarax®
Meprobamate Equanil®
AntidépresseursAmitriptyline Laroxyl®
Clomipramine Anafranil®
Citalopram Seropram®
AntiépileptiquesFosphénytone Prodilantin®
Phénytoïne Dilantin®
Valproate de sodium Depakine®
NeuroleptiquesDropéridol Droleptan®
Rispéridone Risperdal®
Cyamémazine Tercian®
Tiapride Tiapridal®
Amisulpride Solian®
AntalgiquesParacétamol
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iatifs 47
Le conseil de l’ordre le rappelait dans un rapport du0 juin 2000 sur « médicaments et pratiques médicales » [57]n rajoutant : « la prescription hors AMM n’est déontologi-uement envisageable que dans la mesure où le prescripteurbéit à des critères conformes aux données actuelles scien-ifiquement établies de la thérapeutique médicale ».
Notre travail a donc pour ambition, même s’il n’est pasxhaustif, de pouvoir apporter aux praticiens désireux deespecter ce cadre, des références basées sur des donnéescientifiques actuelles et hiérarchisées par niveau de recom-andation validé.Enfin, si l’on interroge le principe du double effet appli-
ué à notre pratique palliative, l’argument d’un bénéficettendu de cette technique, bien supérieur et proportionnéu risque d’effet(s) secondaire(s), pourra être étayé parette synthèse des connaissances sur ce sujet.
onclusion et perspectives
es recommandations ont pour objectif de servir de guideour une bonne utilisation de la voie sous-cutanée en soinsalliatifs.
L’ambition est de contribuer à valider et uniformiser nosratiques, afin de diffuser notre démarche palliative, enarticulier, dans les modes d’exercice transversal (EMSP,éseaux, HAD. . .), en apportant des arguments scientifiqueségitimement souhaités par nos collègues.
On ne pourra une nouvelle fois s’empêcher de soulignere trop faible nombre d’études cliniques sur le sujet, enarticulier, en francais.
Nous savons, par ailleurs, que beaucoup d’équipes uti-isent la voie s/c pour administrer d’autres médicamentsue nous n’avons pas mentionnés ici. Cela ouvre sans douteur la perspective d’un travail de recherche sur les pratiquesespectives de ces équipes, afin de compléter le tableau desroduits référencés en « accord d’expert ».
Enfin, dans le souci de rester dans le principe éthiquee proportionnalité de notre pratique palliative, il faudraester vigilant à « l’inflation » de prescriptions médicamen-euses que pourrait encourager la souplesse d’utilisation dea voie sous-cutanée. Le reste des approches non médica-enteuses et la démarche d’accompagnement ne doiventas en être éclipsés.
éclaration d’intérêts
es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.
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