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Actualités pharmaceutiques n° 512 Janvier 2012
Les techniques d’aide médicale à la procréa-tion, insémination intra-utérine et fécondation in vitro, nécessitent le recours à des médica-
ments inducteurs de l’ovulation.
Les médicaments inducteurs de l’ovulationLes médicaments inducteurs de l’ovulation peuvent agir à trois niveaux :– hypothalamique ;– hypophysaire ;– gonadique (ovarien).
Les inducteurs hypothalamiques de l’ovulation
Le clomifène (Clomid®) présente une structure chimi-que de type estrogène (figure 1), inhibant le rétro-contrôle exercé par les estrogènes sur l’hypophyse, et augmente la sécrétion des gonadotrophines hypo-physaires. Il est utilisé dans le traitement des stérilités féminines.La posologie habituelle est de 50 mg par jour, pendant cinq jours, à partir du 3e ou du 5e jour qui suit le début du saignement, qu’il soit spontané ou provoqué. Lorsqu’elle se produit, l’ovulation intervient à une date très variable et imprévisible, parfois précoce-ment, parfois jusqu’à dix à quinze jours après la prise du dernier comprimé. En cas d’échec du traitement à cette dose, sur deux ou trois cycles consécutifs, et en l’absence de phénomènes d’intolérance, des posologies supérieures peuvent être utilisées, sous réserve d’une surveillance ambulatoire.
Trois types de réponses peuvent être entraînés par le traitement :– une absence totale de réponse ;– une réponse incomplète avec apparition du pic clomi fénique, mais pas du pic pré-ovulatoire des gonadotrophines ; il n’y a pas d’ovulation, mais une
simple sécrétion d’estrogènes par l’ovaire, sanction-née par une hémorragie de privation ;– une réponse complète, c’est-à-dire une ovulation suivie de règles ou d’une grossesse.
Les principaux effets secondaires du clomifène sont :– l’hyperstimulation ovarienne ;– la possibilité de grossesses multiples.Des troubles visuels, dont le mécanisme reste inconnu, ont également été rapportés.
Les inducteurs hypophysaires de l’ovulation
La gonadoréline est produite dans le noyau arqué de l’hypothalamus. Il s’agit d’un décapeptide natu-rel isolé de l’hypothalamus qui a ensuite été préparé par synthèse (figure 2). Son pouvoir sur la sécrétion des gonadotrophines permet également de l’utiliser comme stimulateur de l’ovulation.La gonadoréline est inefficace par voie orale. Elle peut, en revanche, être administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Ses analogues peuvent l’être par voie sous-cutanée, intramusculaire ou par l’inter-médiaire d’un nébuliseur nasal.La gonadoréline se fixe à des récepteurs sur les cellu-les gonadotropes hypophysaires. Son administration, réalisée toutes les 1 à 4 heures, stimule la sécrétion de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l’hormo ne lutéinisante (LH).
Dans l’infertilité féminine
L’administration de la gonadoréline se fait par voie intraveineuse, 5 microgrammes toutes les 90 minutes, au moyen d’une pompe portable.
Médicaments inducteurs de l’ovulation
Les inducteurs de l’ovulation ont une action hypothalamique, hypophysaire ou encore
gonadique. La stimulation des ovaires peut avoir pour conséquence délétère
une hyperstimulation ovarienne
Figure 1 : Structure chimique du clomifène. Figure 2 : Structure chimique de l’acétate de gonadoréline.
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Actualités pharmaceutiques n° 512 Janvier 2012
Stérilité et médicaments de la procréation
La femme est suivie attentivement : dosages plas-matiques d’estradiol et examen échographique des ovaires effectué chaque semaine avant de recharger la pompe avec de la gonadoréline.Lorsque le follicule ovarien atteint 14 mm, l’ovula-tion est induite avec une injection de gonadotrophine chorionique humaine (hCG), à raison de 5 000 UI par voie sous-cutanée. La phase lutéale est maintenue par des injections de 1 500 UI tous les trois jours, pendant 12 jours.Le risque est la survenue d’une grossesse multiple.
Dans l’infertilité masculine
En cas d’infertilité masculine, le traitement par gonado-réline est débuté uniquement après un an d’injections préparatoires de hCG chez les hommes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope prépubertaire. Des dosages plasmatiques de testo stérone et des ana-lyses de sperme doivent être effectués régulièrement.
Les inducteurs gonadiques de l’ovulation
Les inducteurs gonadiques de l’ovulation sont des gonadotrophines, dont il existe trois types utilisés en thérapeutique :– la FSH ;– la HMG (human menopausic gonadotrophin) ;– la hCG (à activité LH essentiellement).
L’hormone folliculo-stimulante
La FSH es t commerc ia l i sée depu is l es années 1960. Elle a d’abord été extraite d’urines de femmes ménopausées (Humegon®). Cet extrait purifié, qui contient une substance ayant des proprié tés de type FSH (mais avec 4 % de sa puissance) et une substance de type LH, porte le nom de ménotropine ou gonado trophine humaine postménopausique.Il existe une préparation purifiée de FSH humaine également extraite de l’urine de femmes ménopau-sées qui ne contient pas d’activité LH (Fertiline®, Metrodine®).
Depuis 1996, des productions de FSH par des tech-niques de génie génétique recombinant – follitro-pine alpha (Gonal-F®) ou FSH recombinante – sont réali sées. Ces préparations sont constantes, par lot, et exemptes d’éventuels contaminants urinaires. La follitro pine bêta (Puregon®) est elle aussi dispo-nible sur le marché.L’utilisation de la follitropine alpha et de la follitropine bêta nécessite une stimulation ovarienne pendant environ 10 jours.En 2010, la corifollitropine alfa (Elonva®) a été mise sur le marché. Il s’agit d’une FSH recombinante dont la durée d’action est prolongée par rapport aux autres FSH. Cela permet de ne réaliser qu’une seule injection en début de traitement, au lieu de sept injections quotidiennes. Cependant, elle ne serait pas plus efficace que la follitropine bêta, tandis qu’elle semble exposer à un risque accru de syndromes d’hyperstimulation ovarienne, un effet indésirable parfois mortel.Ces préparations sont utilisées dans les états d’hypo-fertilité afin de stimuler le développement du follicule ovarien chez les femmes et la spermatogenèse chez les hommes. Elles doivent être utilisées en associa-tion avec une hormone lutéinisante, c’est-à-dire de la hCG, pour permettre l’ovulation et l’implantation de l’œuf chez la femme, ainsi que la production de testostérone et une masculinisation complète chez l’homme.
L’hormone lutéinisante et gonadotrophine
chorio nique humaine
Actuellement, il n’existe pas de préparation d’hormo ne lutéinisante (LH) disponible pour un
À savoirLa croissance et
la maturation des
follicules ovariens se
produisent au cours
d’un traitement par
l’hormone folliculo-
stimulante (FSH)
chez des femmes
présentant un déficit
en gonadotrophine.
L’ovulation nécessite
une administration
de gonadotrophine
chorionique
humaine lorsqu’une
maturation
folliculaire adéquate
est survenue.
Indications de l’hormone follico-stimulante
Hypogonadisme hypophysaire avec infertilité.
Hypogonadisme hypothalamique avec infertilité.
Aménorrhée primitive.
Aménorrhée secondaire.
Syndrome des ovaires polykystiques.
Cycle anovulatoire.
Hypogonadisme hypogonadotrophique.
© B
SIP
/B. B
ois
sonnet
Stimulation ovarienne.
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Médicaments inducteurs de l’ovulation
Actualités pharmaceutiques n° 512 Janvier 2012
usage clinique. C’est la hCG, de structure chimi-que proche, qui est utilisée en tant que substitut de l’hormone lutéinisante. L’hCG est produite par le placenta humain et excrétée dans l’urine, d’où elle est extraite et purifiée. Elle a pour fonction de stimuler le corps jaune ovarien afin de produire de la progestérone. L’hCG est bien résorbée après administration intra-musculaire. Elle stimule la production des hormo-nes stéroïdes sexuelles. Les cellules interstitielles et celles du corps jaune, chez la femme, produisent de la proges té ro ne et les cellules de Leydig, chez l’homme, produisent de la testostérone. L’hCG peut mimer la montée de LH au milieu du cycle, et également stimuler l’ovulation chez une femme ayant une insuffisance gonadotrope.Elle est utilisée dans les cas suivants : – chez les garçons prépubertaires dont les testicules ne sont pas descendus ;– stimulation de la testostérone chez les hommes ayant un hypogonadisme hypogonadotrope ;– induction de l’ovulation chez les femmes ayant un hypogonadisme hypogonadotrope dans le program me d’une fécondation in vitro.Ses effets indésirables peuvent être : – des céphalées ;– un syndrome dépressif ;– des œdèmes ;– une puberté précoce ;– une gynécomastie.
L’hyperstimulation ovarienneL’hyperstimulation ovarienne est une conséquence de la stimulation des ovaires en vue d’une ponction d’ovocytes, avec un risque d’augmentation excessive du taux d’estradiol au moment du déclenchement de l’ovulation. Cette hyper-estradiolémie est à l’origine de manifes-tations cliniques variables (dues à une augmentation
de la perméabilité capillaire) pouvant, dans la forme extrême, engager le pronostic vital :– augmentation douloureuse du volume des ovaires ;– exsudation avec création d’un troisième secteur (ascite, épanchement pleural).La création de ce troisième secteur est à l’origine d’une hypovolémie, avec risque d’insuffisance rénale fonctionnelle, et d’une hémoconcentration avec hypercoagulabilité et donc risque d’accidents thrombo-emboliques. C’est pour cette raison qu’une surveillance biologi-que rapprochée du taux d’estradiol, associée à une surveillan ce échographique, est réalisée au cours d’une fécondation in vitro. �
François Pillon
Docteur en pharmacie et en médecine,
Chef de clinique en pharmacologie clinique, Dijon (21)
BibliographieCollège national des gynécologues et obstétriciens français.
Protocoles en Gynécologie-Obstétrique. Paris: Masson; 2007.
Collège national des gynécologues et obstétriciens français.
Gynécologie-Obstétrique. Paris: Masson; 2010.
European Medicines Agency (EMA). CHMP assessment report
for Elonva. EMA/C/1106. 19 novembre 2010.
Haute Autorité de santé (HAS). Commission de la transparence.
Avis–Elonva. 22 septembre 2010.
Infertility. In: Martindale The complete drugs reference.
The Pharmaceutical Press, London. www.medicinescomplete.com
Les médicaments de la stimulation ovarienne. Tableauscopie concise
pour s’y repérer. Rev Prescrire. 2003;23(236):120-3.
Retour de l’urofollitropine. Rev Prescrire. 2003;23(241):504.
À propos du risque de grossesses multiplesLe transfert des embryons in utero a pour but
d’obtenir un taux d’implantations satisfaisant
(qui est environ de 10 % par embryon), tout
en limitant le risque de grossesses multiples,
à l’origine d’une plus grande morbidité
maternelle et fœtale.
Il est généralement implanté deux
à trois embryons selon les indications.
Les gonadotrophines, en bref
Fécondation in vitro.
Fécondation in vitro et transfert d’embryons.
Transfert intratubaire de gamètes.
Transfert intratubaire de zygotes.
Tumeur hypothalamo-hypophysaires.
Antécédents thrombo-emboliques.
Grossesse. Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
