Ministère de l Enseignement Supérieur et de la Recherche ... · Remerciements A l'issue de la rédaction de cette recherche, je suis convaincue que la thèse est loin d'être un

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université D’Oran 1 Ahmed BENBELLA

Faculté des Sciences Exactes et Appliquées

Département de Chimie

THESE de DOCTORAT

Présentée

En vue de l'obtention du diplôme de

DOCTORAT EN SCIENCES

Spécialité: Chimie Moléculaire, Analyse, Modélisation et Synthèse

Par

BENMAATI AOUICHA

Nouvelles applications de l’addition de Michael catalysée par une base

supportée : vers la synthèse éco-compatible d’hétérocycles fonctionnalisés à

partir des dérivés 1,3-dicarbonylés

Soutenue le : 29/06 / 2017, devant le Jury composé de :

Président : HACINI Salih Pr. Université d’Oran1

Examinateur : EL ABED Douniazed Pr. Université d’Oran1

Examinateur : LAHRECH Mokhtar Boualem Pr. Université de Djelfa

Examinateur : MOSTEFA-KARA Bachir Pr. Université de Tlemecen

Encadreur : HABIB ZAHMANI Hadjira MCA. Université d’Oran1

Co-encadreur : CONSTANTIEUX Thierry Pr. Université Aix- Marseille

Invité : MAZARI Miloud Pr. Université d’Oran1

Remerciements

A l'issue de la rédaction de cette recherche, je suis convaincue que la thèse est loin d'être

un travail solitaire. En effet, c’est grâce à l’aide de nombreuses personnes que j’ai pu mener

cette thèse à son terme.

Ce travail de recherche a été effectué au Laboratoire de Chimie Fine (LCF) de

l’Université d’Oran 1 Ahmed Ben Bella en collaboration avec l’équipe STéRéO de l’Institut

des Sciences Moléculaires de Marseille (iSm2).

Je voudrais tout d’abord remercier grandement ma directrice de thèse, Dr. HABIB

ZAHMANI Hadjira, pour la confiance qu'elle m'a témoignée en acceptant d'encadrer ce

travail doctoral, pour son intérêt, pour sa grande disponibilité et ses nombreux conseils durant

la rédaction de ma thèse. Je suis ravie d’avoir travaillé en sa compagnie et j'aimerais

également lui dire à quel point j’ai apprécié ses qualités humaines d'écoute et de

compréhension tout au long de ce travail.

Toute ma gratitude revient ensuite au Professeur Thierry CONSTANTIEUX,

responsable de l’équipe STéRéO à l’Université de Aix-Marseille III pour accepter de

codiriger cette thèse et pour m’avoir reçue dans son laboratoire, où ce travail a pu être enrichi

et complété. Je vous remercie aussi pour votre gentillesse, votre générosité et votre support

durant mes stages au sein de l’équipe STéRéO. J’ai pris beaucoup de plaisir en travaillant les

quelques mois avec vous.

J’adresse mes sincères remerciements au Professeur HACINI Salih, directeur de

Laboratoire de Chimie Fine (LCF) à l’Université d’Oran 1 Ahmed Ben Belle, pour m’avoir

permis de réaliser ce travail au sein de son laboratoire. Merci infiniment pour vos précieux

conseils avisés, pour m’avoir aidée à l’élaboration de ce travail, pour votre gentillesse et pour

avoir accepté de présider le jury de cette thèse. Veuillez trouver dans ce travail, l’expression

de mon respect et de ma gratitude.

Je tiens également à remercier :

- Madame EL ABED Douniazed et Monsieur MAZARI Miloud, Professeurs à

l’université d’Oran 1 Ahmed Ben Belle Es-Sénia.

- Monsieur LAHRECH Mokhtar Boualem, Professeur à l’université de Djelfa.

- Monsieur MOSTEFA-KARA Bachir, Professeur à l’université de Tlemcen.

Pour m'avoir fait l'honneur de juger ce travail.

Je souhaite ensuite adresser de sincères remerciements au Professeur Jean Rodriguez,

Directeur de l’Institut des Sciences Moléculaires (ism2) à l’Université de Aix-Marseille III

qui a accepté de m’accueillir dans son équipe et pour sa gentillesse. Qu’il trouve ici le

témoignage de ma profonde gratitude.

Je ne saurai oublier Dr. HAMADOUCHE Mohamed Chef de Département de Chimie à

l’Université d’Oran 1 Ahmed Ben Belle Es-Sénia, qui m’a octroyé les stages indispensables à

la finalisation de mes travaux de thèse.

Un grand merci au Pr. Miloudi Abdellah Chef de Département de Chimie-Physique à

l’Ecole Nationale Polytechniques d’Oran, pour ces conseils, son aide et son soutien moral

dans les moments difficiles.

J’en profite pour remercier toute l’équipe du Laboratoire de Chimie Fine à l’Université

d’Oran 1 Ahmed Ben Belle Es-Sénia : Dr. TALEB Assya et Dr. LAIDAOUI Faiza pour leur

disponibilité et leur aide inconditionnelle. Je tiens à mentionner le grand plaisir que j’ai eu à

travailler avec mes collègues du laboratoire : Halima HADJ MOKHTAR, Fatima Zahra

OUASTI, Chaia ADICHE, Khadidja DECHIRA, Rachida EL HADI, Mohamed CHENNI,

Mohamed EL HADI BENHALOUCHE et enfin notre gentille et adorable ingénieur du

laboratoire BELKACEM Imen. Merci pour vos amitiés, je n’oublierai jamais les bons

moments qu’on a passés ensemble.

Je remercie aussi tous les membres permanents de l’équipe STéRéO plus

particulièrement : Dr. Xavier BUGAUT, Dr. Yoann COQUEREL et Dr. Damien BONNE qui

ont été toujours disponibles pour m’apporter de l’aide.

Je remercie également les anciens thésards et post-doc de l’équipe STéRéO: Ophélie

QUINONERO, Fabien PEREZ, Yohan DUDOGNON, David PIERROT, Yajun REN, Vivek

RAUT et Prashant BORKAR. Merci pour le bon esprit de collaboration, j’ai pu travailler dans

un environnement particulièrement agréable grâce à vous.

Je n’oublie pas de remercier Mme Sylvie Bernard, la secrétaire de de l’Institut des

Sciences Moléculaires (ism2), pour son aide, son humeur, sa gentillesse et pour ces qualités

humaines appréciables.

Finalement, je remercie les deux personnes qui comptent les plus à mes yeux, ma

maman et mon papa. Merci :

- pour votre soutien, votre présence durant toutes ces années et pour m’avoir encouragé

sans cesse.

- Pour avoir toujours cru en moi.

Un immense merci pour votre amour inlassable.

Je remercie également ma sœur, mes neveux Ines et Mohamed, et mes frères Houari et

Amine.

Liste de publications :

Les dérivés 1,3-dicarbonylés en réaction domino-multicomposés:

Réactivité de l’ester de Dieckmann vis-à-vis d’aldéhydes et

d’halogénures .

Aouicha BENMAATI, Hadjira HABIB ZAHMAN, Salih HACINI,

PhytoChem & BioSub Journal 2012, 6(3), 92. ISSN 2170-1768.

From Simple Cyclic 1,3-Ketoamides to Complex Spirolactams by

Supported Heterogeneous Organocatalysis with PS -BEMP.

Aouicha BENMAATI, Hadjira HABIB ZAHMANI, Salih HACINI, José

Carlos MENENDEZ, Xavier BUGAUT, Jean RODRIGUEZ, Thierry

CONSTANTIEUX, Synthesis 2016, 48(19), 3217-3231. DOI: 10.1055/s-0035-1561485

SOMMAIRE

Abréviations............................................................................................................................. 1

Introduction générale............................................................................................................... 5

Chapitre I : Nouvelle méthode de transamidation

I. Introduction ………………………………………………………………………… 9

II. Rappel Bibliographique……………………………………………………………… 11

II. 1. Réactivité des β-cétoamides …………………………………………………… 11

II. 2. Synthèse des β-cétoamides………………………………………………………. 21

A. Par réaction de transamidation…………………………………………….. 21

B. Par réarrangement de Wolff de 2-diazo-1,3-dicétones …………………….. 26

C. Par d’autres méthodes ……………………………………………………. 28

III. Transamidation sans catalyseur : nouvelles conditions réactionnelles pour accéder

aux β-cétoamides………………………………………………………………………

29

III. 1. Etude de la réaction de transamidation………………………………………….. 29

III. 2. Recherche des conditions optimales ……………………………………………. 29

IV. Généralisation de la méthode ………………………………………………………… 31

IV. 1. Utilisation des amines primaires ……………………………………………….. 31

IV. 2. Utilisation des amines secondaires …………………………………………...... 34

V. Conclusion……………………………………………………………………………. 35

Chapitre II: Les phosphazènes : synthèse et réactivité

I. Introduction………………………………………………………………………….. . 38

II. Les superbases en synthèse organique …………………………………………….. 38

II. 1. Superbases basiques ou nucléophiles ………………………………………… 38

A. Les amidines……………………………………………………………..... 38

B. Les guanidines ……………………………………………………………. 40

C. Bases de Verkade …………………………………………………….......... 41

II. 2. Superbases basiques ………………………………………………………...... 42

A. Eponges à proton………………………………………………………..... 42

B. Les phosphazènes ………………………………………………………… 44

III. Rappel bibliographique……………………………………………………………... 44

III. 1. Définition……………………………………………………………………. 44

III. 2. Structure et propriétés……………………………………………………... .. 46

III. 3. Synthèse des phosphazènes…………………………………………………. 47

A. Méthode de staudinger ……………………………………………………. 48

B. Méthode de kirsanov……………………………………………………….. 51

C. Réaction d’aza-Mitsunobu……………………………………………….. 52

III. 4. Les phosphazènes immobilisées sur polymères………………….................... 52

A. Les phosphazènes greffées sur polymères insolubles………………………. 53

B. Les autres superbases en catalyse supportée ……………………………… 54

III. 5. Réactivité des phosphazènes…………………………………...................... 55

IV. PS-BEMP en organocatalyse………………………………………………………. 55

A. Réaction d’alkylation ……………………………………………………… 55

B. Addition de Michael………………………………………… …………….. 60

C. Cascade réactionnelle ……………………………………………………… 62

D. Autres réactivités de la PS-BEMP ……………………………………….. 64

V. Conclusion………………………………………………………………………… 67

Chapitre III : synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes

I. Introduction…………………………………………………………………………… 70

II. Rappel bibliographique………………………………………………………………. 71

II. 1. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs acycliques……….... 71

II. 2. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à cinq

chaînons ………………………. …………………………………………………

74

II. 3. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à six

chaînons ………………………………………………………………………...

80

II. 4. Synthèse des bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à sept

chaînons …………………………………………………………………………..

84

III. Synthèse des composés bicycliques sur support solide selon une séquence addition de

Michael/Aldolisation intramoléculaire……………………………………………........

85

III. 1. Optimisation des conditions réactionnelles………………………………………. 85

III. 2. Synthèse des dérivés bicyclo [3.2.1] octanes…………………………………...

IV. Détermination spectrale des bicycles synthétisés………………………………………

88

90

V. Conclusion………………………………………………………………………………. 92

Chapitre IV : Synthèse des spirolactames fonctionnalisés

I. Introduction…………………………………………………………………............ 95

II. Rappel bibliographique……………………………………………….................... 96

III. synthèse des spirocycliques sur support solide selon une séquence addition de

Michael/ hémiacétalisation …………………………………………...…………………….

III. 1. Mise au point de la réaction…………………………………………………..

105

106

IV. Généralisation de la séquence domino addition de Michael /hémiacétalisation aux

1,3-cétoamides à cinq chaînons …………………………………………………….

109

IV. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles

synthétisés…………………… …………………………………………………..

112

V. Généralisation de la séquence domino addition de Michael /hémiacétalisation aux 1,3-

cétoamides à six chaînons …………………………………………………………..

117

V. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles

synthétisés …………………………………………………………………………

VI. Recyclage de la PS-BEMP……………………………………………………….

119

122

VII. Post-fonctionnalisation ………………………………………………………….. 124

A. Réaction de déshydratation des spirocycles (6a-m) …………………………….. 124

B. Réaction de substitution nucléophile des spirocycles (6a-m) en présence d’acide

de Lewis…………………………………………………………………………..

126

C. Réaction de métathèse cyclisante……………..……………………………… 128

VIII. Conclusion …………………………………………………………………………. 131

Conclusion générale………………………………………………………………… 134

Références bibliographique………………………………………………………… 139

Partie expérimentale

I. General experimental informations……………………………………………………... 149

II. Synthesis of β-ketoamides……………………………………………………………….

A. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by a transamidation

reaction……………………………………………………………………

B. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by Wolff rearrangement.

150

150

158

III. General procedure for the bicyclo compounds………………………………………….

IV. Synthesis of spirohemiaminals compounds…………………………………………

A. General procedure for the spiroheterocyclisation………………………………….

160

165

165

V. Reactivity of spirohemiaminals compounds…………………………………………. 183

1. Dehydration ……………………………………………………………………….. 183

2. Substitution …………………………………..………………………………….. 185

3. Metathesis cyclisation …………………………………………………………. 190

1

Abréviations

Ac Groupement acétyle

aq

AgSbF6

Aqueux

Hexafluoroantimonate d’argent

Ar Groupement aromatique

nBu Butyl

BzOH L'alcool benzylique

CAL

Cy

Cu(OTf)2

Candida Antartica Lipase

Cyclohexyle

Trifluorométhanesulfonate de cuivre (II)

n-CPBA L’acide métachloroperbenzoïque

DABCO 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane

DBN 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-éne

DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène

DCC Dicyclohexylcarbodiimide

DCE 1,2-Dichloroéthane

DCM Dichlorométhane

DMF N,N-Diméthylformamide

DMAP 4-(N,N-diméthylamino)pyridine

DMAN 1,8-bis(diméthylamino) naphtalène

DMSO Diméthylsulfoxyde

dppe 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane

E Eléctrophile

DCM Dichlorométhane

DMF N,N-Diméthylformamide

ee Excès énantiomérique

eq. Equivalent

HMPA Hexaméthylphosphoramide

LDA Diisopropylamide de lithium

Chauffage

KHDMS Bis(triméthylsilyl)amidure de potasium

K10 Montmorillonite

https://fr.wikipedia.org/wiki/Bis(trim%C3%A9thylsilyl)amidure_de_sodium

https://fr.wikipedia.org/wiki/Montmorillonite

2

K3PO4 Le phosphate de potassium

LiHMDS Bis(triméthylsilyl)amidure de lithium

MeCN Acétonitrile

MeOH Méthanol

μo Micro-onde

Mp Point de fusion

MTBD 7-méthyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène

NaHDMS Bis(triméthylsilyl)amidure de sodium

Nu Nucléophile

Ph

PPh3

Pd2(dba3)

Groupement phényle

Triphényle phosphine

Tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (0)

Quant Quantitatif

R.d Rapport diastéréoisomérique

Rdt Rendement

R.L Réactif de Lawesson

t.a Rempérature ambiante

TBAF Fluorure de tétrabutylammonium

TBD 1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène

t-Bu tert-butyl

t-BuOH tert-Butanol

TFA Acide trifluoroacétique

THF Tétrahydrofurane

TMEDA Tétraméthyléthylène diamine

TMG 1,1,3,3-tétraméthylguanidine

TMGN 1,8-bis(tétraméthylguanidine) naphtalène

TMSOTf Trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle

Ts Tosyl (CH3-C6H4-SO2)

TsOH

Si-TsOH

Acide paratoluènesulfonique

Acide silica éthylbenzène sulfonique

MS 4A° Tamis moléculaire 4A°


http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sial/471712

Introduction Générale

Introduction générale

5

Introduction générale :

De nos jours, la mise en place de nouvelles stratégies pour la recherche de molécules

possédant des centres stéréogènes tout en créant une complexité moléculaire et une diversité

fonctionnelle a provoqué un besoin croissant en chimie organique. De plus, le défi de

répondre aux questions primordiales écologiques et économiques notamment les critères

essentiels d’économie d’étapes et d’atome a fait partie des préoccupations actuelles de notre

société. Dans ce contexte, Il est indispensable de se diriger vers le nouveau concept appelé "la

chimie verte", qui a pour but de minimiser l'effet néfaste de la chimie sur l'environnement.

Les réactions domino se sont alors imposées comme un outil idéal pour répondre à ces

critères puisqu’elles sont capables de former plusieurs liaisons en une seule étape à partir des

substrats simples, pour atteindre des structures dont la complexité moléculaire est très

importante.

Dans le même contexte d’éco-compatibilité, l’utilisation de catalyseur supporté qui vise

à réduire les déchets en minimisant le nombre d’étapes de purification s’avère une méthode de

choix pour la chimie organique. Donc la combinaison du concept de la catalyse supportée

avec la réaction domino apparait comme une méthode intéressante qui permet d’atteindre un

grand degré d’efficacité et de sélectivité tout en répondant aux attentes de la chimie verte.

Depuis une dizaine d'années, notre laboratoire a développé des thématiques de

recherche basées sur des réactions domino en milieu hétérogène faisant intervenir des dérivés

1,3-dicarbonylés. L’objectif principal de cette thèse était la mise au point de nouvelles

réactions domino initiées par addition de Michael en présence d’une superbase supportée. La

réaction met en jeu un β-cétoamide ou un β-cétoester et un accepteur de Michael qui vont

réagir de façon regio- et chimiosélective pour conduire aux hétérocycles hautement

fonctionnalisés, notamment des spirolactames et des bicyclo [3. 2.1] octanes.

Pour entamer nos travaux de synthèse, nous commencerons d’abord par une brève

introduction sur la réactivité des β-cétoamides ainsi que les différentes méthodes d’obtention

décrites dans la littérature. Afin d'évaluer la possibilité de développer une nouvelle version de

Introduction générale

6

la réaction de transamidation plus commode de point de vue économique, nous avons mis en

place de nouvelles conditions réactionnelles pour la transamidation des β-cétoesters.

Ensuite, il nous semblera utile d’exposer succinctement quelques définitions et

généralités sur les superbases. Une brève étude bibliographique traitant les phosphazènes dont

nous nous sommes inspirées sera présentée.

Dans la troisième partie de cette thèse, et après un petit historique sur l’obtention du

motif bicyclo [3.2.1] octane, nous révélerons nos résultats quant à la synthèse de ces

échafaudages selon une séquence addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire promue

par la PS-BEMP.

Finalement, une transformation domino de composés α-spiro-δ-lactames à partir de 1, 3-

cétoamides et d’accepteurs de Michael sera traitée. Nous verrons donc tout d’abord comment

on eu accès à des dérivés aza-spiraniques polycycliques puis nous nous intéresserons à la

valorisation synthétique de notre méthodologie.

Chapitre I

Nouvelle méthode de transamidation

Chapitre I Nouvelle méthode de transamidation

9

I. Introduction :

Les dérivés 1,3-dicarbonylés constituent une famille de composés regroupant les 1,3-

cétoesters, les 1,3-dicétones, les 1,3-diesters, 1,3-cétoamides et les 1,3-amidoesters. Ils font

d’exceptionnels intermédiaires de synthèse.1 Les β-dicarbonylés représentent une classe de

composés organiques stables à posséder un caractère divalent. Ce dernier leurs permet

de réagir avec des électrophiles et avec des nucléophiles.

Schéma 1

Les propriétés structurales de ces composés les rendent particulièrement attrayants en

synthèse organique puisqu’ils sont précurseurs d’énolates obtenus après facile déprotonation

en conditions douces. C’est donc sans surprise, qu’ils ont rapidement suscité l’intérêt des

chimistes dans leurs quêtes de nucléophiles originaux et qu’ils sont à l’heure actuelle des

substances de choix.

Schéma 2

1 a) Liéby- Muller, F.; Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. QSAR Comb. Sci. 2006, 25, 432-438 b) Bonne,

D.; coquerel, Y.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Tetrahedron Asymetry. 2010, 21, 1085-1109.


10

Du à leur fonction amide, les 1,3-cétoamides sont des nucléophiles intéressants car ils

possèdent un site supplémentaire pouvant être impliqué dans la formation de liaisons C-N.

Schéma 3

Par ailleurs, si l’on compare ces réactifs aux cétoesters et aux dicétones

correspondants, les cétoamides présentent des différences structurales fondamentales :2

Les hydrogènes en position α des dérivés 1,3-dicarbonylés ont différentes

acidités dans le DMSO et leurs valeurs de pKa sont accessibles dans le tableau de

Bordwell.3 En comparant les valeurs du pKa des β-cétoesters avec celles des β-

cétoamides, la déprotonation en position α des β-ketoesters est 10000 fois plus

faciles que pour les β-cétoamides, ayant pour résultat une activation bien plus

difficile de ces derniers. Toutefois ce phénomène pourrait également empêcher

l'épimérisation probablement responsable de la faible diastéréosélectivité observée

avec les β-cétoesters.

2 Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Eur. 2014, 20, 8458- 8466.

3 a) Bordwell, F. G.; Harrelson, J. A. Jr. Can. J. Chem. 1990, 68, 1714-1720. b) Bordwell, F. G.; Fried, H. E. J.

Org. Chem. 1991, 56, 4218-4223.


11

Schéma 4

Les amides sont également de meilleures bases de Lewis que les esters et les

cétones et cela peut conduire aux meilleures interactions avec le catalyseur et

donner une meilleure sélectivité.

L’atome d’azote lié au carbonyle peut accueillir deux substituants

supplémentaires par rapport à l’atome d’oxygène qui ne peut accommoder qu’un

seul. Donc divers amides peuvent être synthétisés et permettant ainsi une facile

variation des propriétés électroniques et stériques des 1,3-cétoamides.

Schéma 5

II. Rappel Bibliographique :

II. 1. Réactivité des β-cétoamides :

Les dérivés 1, 3-cétoamides ont attiré un intérêt considérable en raison de leur motif

structural récurant dans de nombreux produits naturels et molécules biologiquement actives,


12

sans oublier leur utilité synthétique dans diverses transformations.4

Schéma 6

La partie bibliographique suivante vise à donner un aperçu non-exhaustif du potentiel

des dérivés 1,3-cétoamides autant que des briques moléculaires particulièrement attractives en

raison de nombre important de sites réactifs adjacents pouvant être exploités dans des

réactions successives domino ou multicomposés.

La première réaction utilisant des β-cétoamides a été rapportée par Cossy et al en 1989.

Ils ont incorporé des β-cétoamides cycliques et acycliques dans une transformation régio et

stéréosélective pour préparer des lactames et des spirolactames en présence d’acétate de

manganèse (III) autant que catalyseur de la réaction.5

Schéma 7

4 Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem. Rev. 2002, 102, 1669-1730.

5 Cossy, J.; Leblanc, C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4531-4534.


13

En 2011, l’équipe de Rodriguez développa la première addition de Michael

énantiosélective des β-cétoamides secondaires à des carbonyles insaturés en présence d’un

organocatalyseur.6 Ils se sont appuyés non seulement sur le caractère ambident des

cétoamides, mais aussi sur la présence de la forme acide imidique qui permet une meilleure

réactivité de ces derniers. Ils ont montré après une étude mécanistique, que la présence de

groupements attracteurs sur l’amide déplace l’équilibre vers sa forme acide imidique en

rendant la réactivité du méthylène en α accrue.

Schéma 8

Un peu plus tard, la même équipe fut la première à développer une addition de Michael

stéréoséléctive des β-cyclobutanones amides à des nitroalcènes substitués catalysée par le

catalyseur de Takemoto pour la préparation d'une nouvelle classe de cyclobutanones

fonctionnalisées contenant des centres stéréogéniques.7

6 Del Mar Sanchez Duque, M.; Basle, O.; Isambert, N.; Siri, A.G.; Genisson,Y.; Plaquevent, J. C.; Rodriguez ,

J.; Constantieux, T. Org. Lett. 2011, 13, 3296-3299. 7 Mailhol, D.; Del Mar Sanchez Duque, M.; Raimondi, W.; Bonne, D.; Constantieux, T.; Coquerel, Y.;

Rodriguez, J.; Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 3523-3532.


14

Schéma 9

En 2014, la même équipe marseillaise, a remplacé le dérivé 1,3-cétoamide cyclique par

un autre acyclique.2 La réaction procède avec un excellent contrôle d’énantioséléctivité et

avec des rendements allants jusqu’à 98%.

Schéma 10

Un autre exemple d’addition de Michael énantiosélective est représenté sur le Schéma

11. Il s'agit d'une réaction des ß-cétoamides cycliques et des nitroolefines ou des alkynones en

présence d'un complexe chiral le N,N'-dioxyde de Co (II). Les produits d'addition désirés ont

été obtenus avec des rendements élevés et d’excellents excès énantiomériques.8

2

Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Eur. 2014, 20, 8458-8466. 8 Zhang, Z.; Liu, X.; Wang, Z.; Zhao, X.; Lin, L.; Feng, X. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3797-3801.


15

Schéma 11

Comme représenté sur le schéma suivant, le couplage oxydatif intramoléculaire d’un ß-

cétoamide dérivé d’indole en présence de l’iode est considéré comme étape clé pour accéder

aux composés spiroindolines tétracycliques avec de bons rendements.9

Schéma 12

Etant donné que les 1,3-cétoamides possèdent plusieurs sites réactifs, ils sont souvent

utilisés dans les réactions domino et les réactions multicomposés dans le but de synthétiser

des structures complexes potentiellement bioactives.

En 2004, Dodd et Martinez publièrent une réaction « one pot » pour préparer des 5-

aminopyrazoles à partir des β-cétoamides et une hydrazine dans un mélange de THF/

Pyridine.10 La séquence est catalysée par le réactif de Lawesson et les produits issus de cette

réaction ont été obtenus avec des rendements faibles à excellents.

9 Fan, F.; Xie, W.; Ma, D. Org. Lett. 2012, 14, 1405-1407.

10 Dodd, D. S.; Martinez, R. L. Lett. 2004, 45, 4265-4267.


16

Schéma 13

Dai et al ont obtenu des dérivés de quinolizidine hautement fonctionnalisés par une

cascade domino de type addition de Michael/cyclisation intramoléculaire de Pictet-Spengler à

partir des β-cétoamides et des aldéhydes α,β-insaturés.11

Schéma 14

En 2013, une nouvelle approche simple et flexible de synthèse des γ-lactames α,α-

disubstituées a été décrite. Elle implique des ß-cétoamides, malonylamides ou ß-

cyanoamides et le (vinylsélénonyl) benzène selon un processus d’addition de Michael/

cyclisation. Les produits correspondants ont été synthétisés avec de moyens à excellents

rendements, et dans des conditions de réaction douces.12

11

Dai, X.; Wu, X.; Fang, H.; Nie, L.; Chen, J.; Deng, H.; Cao, W.; Zhao, G. Tetrahedron 2011, 67, 3034–3040. 12

Sternativo, S.; Battistelli, B.; Bagnoli, L; Santi, C.; Testaferri, L. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6755-6757.

https://scholar.google.fr/citations?user=KCMWLyIAAAAJ&hl=fr&oi=sra


17

Schéma 15

Depuis de nombreuses années, le laboratoire de Rodriguez a acquis une expérience

certaine dans l’utilisation des β-cétoamides en réaction domino et domino multicomposés.

Ainsi, en combinant des composés 1,3-cétoamides cycliques, des aldéhydes aromatiques et

des bromures d’alkyle en présence d’une base selon un processus « one pot », Rodriguez et

collaborateurs ont pu accéder en une seule opération aux cyclanones α,γ-fonctionnalisés

possédant un centre quaternaire.13

Schéma 16

En 2005, une synthèse des dérivés de type 2,6-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) a

été décrite. Elle met en jeu des dérivés 1,3-cétoamides, un accepteur de Michael et une amine

fonctionnalisée. La réaction est conduite en présence de tamis moléculaire au reflux du

toluène. Ce dernier joue le rôle à la fois du catalyseur hétérogène de l’addition de Michael et

agent desséchant piégeant l’eau formée lors de la réaction.14

13

Habib Zahmani, H.; Hacini, S.; Charonnet, E.; Rodriguez, J. Synlett. 2002, 11, 1827-1830. 14

Liéby -Muller, F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17176-17177.


18

Schéma 17

On a aussi montré que cette réaction pouvait conduire en présence d’un

organocatalyseur chirale bifonctionnel aux dérivés 2,6-DABCO avec de bons excès

énantiomériques. 15

Schéma 18

Par la suite, et dans un respect le plus élevé possible des différents critères de la chimie

pour le développement durable, ils ont remplacé dans la synthèse des DABCO, le solvant

organique par des liquides ioniques et ils ont réduit la quantité de tamis moléculaire utilisé.16

De meilleurs résultats ont été obtenus en termes de rendement et de temps de réaction et avec

15

Del Mar Sanchez Duque, M.; Baslé, O.; Génisson, Y.; Plaquevent, J. C.; Bugaut, X.; Constantieux, T.;

Rodriguez, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 14143-14146. 16

El Asri, Z.; Génisson, Y.; Guillen, F.; Baslé, O.; Isambert, N.; Del Mar Sanchez Duque, M.; Ladeira, S .;

Rodriguez, J.; Constantieux, T.; Plaquevent, J. C. Green Chem. 2011, 13, 2549-2552.


19

une diastéréosélectivité totale. Ce système permet en outre le recyclage successif du liquide

ionique sans perte de rendement et de diastéréosélectivité

Schéma 19

Le groupe de Rodriguez s’est également intéressé à la synthèse des pyridines

polyfonctionnalisées par une séquence multicomposés.17 De part la nature des réactifs mis en

jeu, une bibliothèque de pyridines symétriques et dissymétriques a pu être élaborée. Cette

stratégie est certainement la méthode la plus efficace et la plus régiosélective qui offre un

accès direct et convergent aux dérivés de pyridines sans utiliser un catalyseur métallique.

Schéma 20

Des 1,2,3,4-tétrahydropyridines peuvent être obtenus lorsque des β-cétoamides

acycliques sont engagés dans cette voie de synthèse en présence du catalyseur de Hayashi–

Jørgensen.18 Contrairement aux rendements de cette réaction qui sont modérés, cette

synthèse procède avec une bonne énantiosélectivité et diastéréosélectivité et une

régiosélectivité totale.

17

Liéby –Muller, F.; Allais, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Chem. Commun. 2008, 4207-4209. 18

Dudognon, Y.; Du, H.; Rodriguez, J.; Bugaut, X.; Constantieux, T. Chem. Commun. 2015, 51, 1980-1982.


20

Schéma 21

Une autre réaction multicomposés a également été rapportée pour l’accès au squelette

diazapine. Cette approche met en jeu divers 1,3-cétoamides cycliques, des aldéhydes

aromatiques et des 1,2-diamines. La séquence est conduite sans catalyseur et permet

l’obtention d’un seul diastéréoisomère avec des rendements moyens à bons.19

Schéma 22

La simplicité et la stéréoselectivité de cette réaction, font que cette cascade est très

attractive pour la synthèse des composés 1,4-Diazapines potentiellement actifs.

Tej Narayan et al ont réalisé une nouvelle synthèse des biaryles hautement

fonctionnalisés via une réaction de benzannulation des dérivés 1,3-dicarbonylés avec des

aldéhydes arylés en présence de carbonate de césium Cs2CO3.20

Les biaryles correspondants

ont été isolés avec de bons rendements.

19

Sotoca, E.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Synlett. 2008, 9, 1313-1316. 20

Tej Narayan, P.; Yong Rok, L. Org. Lett. 2015, 17, 2050-2053.


21

Schéma 23

Il ressort de cet aperçu bibliographique que les β-cétoamides sont des intermédiaires

réactionnels très utiles en tant que répartiteurs de fonction en synthèse organique. Ils sont

susceptibles d’être impliqués dans des transformations successives chimio-régio et

stéréoselectives de manière à créer une grande complexité moléculaire et une large diversité

fonctionnelle. Cependant peu de méthodes de préparation de ces dérivés sont décrites dans la

littérature.

II. 2. Synthèse des β-cétoamides

Il existe une dizaine d’approches synthétiques envisageables pour accéder aux -

cétoamides cycliques et acycliques dans la littérature. Ils sont généralement préparés suivant

deux principales méthodes, qui se caractérisent par des réactions de transamidation ou de

réarrangement.

A. Par réaction de Transamidation :

La première synthèse de β-cétoamide remonte à 1987 par le groupe de Ley et

Woodward,21 qui ont préparé pour la première fois des β-cétoamides acycliques par réaction

entre des dérivés t-butylacétothioacétate et des amines primaires ou secondaires en présence

trifluroacétate d'argent. Les β-cétoamides acycliques correspondants ont été obtenus avec des

rendements moyens à bons.

21

Ley, S. V.; Woodward, P. R. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3019-3020.


22

Schéma 24

Deux ans plus tard, Cossy et Thellend22 ont préparé des β-cétoamides cycliques et

acycliques par transamidation de β-cétoesters, en présence d'une quantité catalytique de 4-

diméthylaminopyridine (DMAP), dans le toluène au reflux. La réaction présente des

rendements remarquables mais un temps de réaction long qui remonte à 48 heures dans

quelques essais.

Schéma 25

Un mécanisme en deux étapes a été proposé par Cossy et collaborateurs: dans la

première étape, le DMAP réagit avec le β-cétoester (ou sa forme énolique) pour former un sel

de pyridinium A ou A', stabilisé par résonance. Ce dernier se réarrange, dans une deuxième

étape, en cétène B par attaque de l’alcoolate et libération de la base. Par la suite, le cétène est

piégé par l'amine, et conduit à la formation de β-cétoamide.

22

Cossy, J.; Thellend, A. synthesis 1989, 753-755.


23

R1

O

R2

O

OR2H

N

N

R1

OH

R2

O

OR2

N N

R1

OH

R2

O

N

N

HNR4R5

R1

O O

R2H

N

N

+

A'A

HNR4R5

R3O

R1

O

R2

O

NR4R5

HNR4R5

R1

O

R2

O*

B

R3O

Schéma 26

Quelques années plus tard, l’équipe de Gotor23 a employé une enzyme « Candida

Antartica Lipase » (CAL), pour catalyser la réaction d’aminolyse. À partir de β-cétoesters

méthyliques ou éthyliques, différents β-cétoamides cycliques et acycliques ont été préparés

avec des rendements satisfaisants.

R1

O

R2

R

O

+ R3NH2 R1

O

R2

NHR3

O

59-92%

CAL

16-68h

R = OMe, OEt Schéma 27

En 1998, Le groupe de Deshpande24 ont effectué la réaction de transamidation sur support

solide. L’utilisation de la montmorillonite K10 permet l’obtention d’une variété de β-

cétoamides secondaires avec des rendements moyens.

toluèneR OMe

O O

+ R NH

O OK10,

NH2

60% Schéma 28

23

García, M. J.; Rebolledo, F.; Gotor, V. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6141-6142. 24

Ponde, D. E.; Deshpande, V. H.; Bulbule, V. J.; Sudalai, A.; Gajare, A. S. J. Org. Chem. 1998, 63, 1058-1063.


24

En 2000, le groupe de Piva proposa une synthèse des β-cétoamides par aminolyse des

β-cétoacides correspondants en présence de DMAP et DCC dans le dichlorométhane.25

H N

R2

R1

OO

OH DCC, DMAP

CH2Cl2, 0°C

OO

44-92%

N

R2

R1

Schéma 29

Le β-cétoacide se prépare en trois étapes, dont la première étape est une substitution

électrophile de l’hydrogène en α de β-cétoester saturé correspondant (1) par le bromure de

phénylsélényle, suivie par une réaction d’élimination en présence de l’acide

métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane. La dernière étape est l’hydrolyse en milieu

basique de l’ester α,β-insaturé (3) pour donner l’acide (4) qui subira par la suite une

tansamidation afin de préparer les β-cétoamides souhaités.

Schéma 30

Une série de carboxamides a été obtenue avec de bons rendements et un temps de

réaction très court, par addition de 2,2-diméthyldioxin-4-one à une variété d’amines

25

Piva, O.; Pete, J. P.; Meyer, C. Tetrahedron 2000, 56, 4479-4489.


25

primaires et secondaires sous irradiation micro-onde.26 Le substrat de départ le 2,2-

dimethyldioxin-4-one utilisé dans la synthèse des β-cétoamides est obtenu par protection des

deux fonctions carbonyles du 1,3-cétoester avec la 2-propanone en milieu basique.

Schéma 31

En 2004, Štefane et Polane27 ont mis au point un processus long pour la synthèse de β-

cétoamides cycliques et acycliques, en trois étapes. Tout d’abord, les 5,6-disubstitués 2,2-

difluoro-4-alkoxy-1,3, 2-dioxaborinanes sont obtenus à partir de β-cétoesters en présence de

borotrifluoroéthérate. Ils réagissent ensuite de manière régio- et chimiosélective avec des

amines primaires ou secondaires pour former les 2,2-difluoro-4-alkylamino-1,3,2-

dioxaborinanes. Ces derniers composés peuvent être facilement déprotégés en milieu basique,

pour donner quantitativement des β-cétoamides.

R

O

R1

O

O

R2BF3.OEt2

toluène, t.a R

O

R1

O

O

R2

BFF

88-99%

R

O

R1

N

OB

FF

R4

R3

45-99%

R3R4NH

MeCN, t.a

MeCO2Na

EtOH/H2O,

R

O

R1

O

N

R4

R3

88-98%

Schéma 32

26

Miriyala, B.; Williamson, J. S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7957-7959. 27

a) Štefane, B.; Polanc, S. Synlett. 2004, 4, 698-702. b) Štefane, B.; Polanc, S. Tetrahedron 2007, 63, 10902-

10913.


26

B. Par réarrangement de Wolff de 2-diazo-1,3-dicétones

Les réarrangements de Wolff sont des réarrangements de -diazocétones en dérivés

carboxyliques via des cétènes intermédiaires. Ils sont réalisés par une catalyse métallique ou

photochimique. Cette réaction a été décrite la première fois par Ludwig Wolff en 1912.28

Les -diazocétones se transforment d’abord en cétène avec une perte d’une molécule

de N2. Sur ces derniers, s’additionnent des nucléophiles hétéroatomiques qui doivent être déjà

présents dans le milieu réactionnel. Les produits d’addition sont des dérivés d’acides

carboxyliques. Avec l’eau dans le mélange réactionnel, il se forme donc des acides

carboxyliques, avec des alcools des esters carboxyliques et avec des amines des amides

carboxyliques.

C C O

R1

HH

NH2 R2

R1

HN

R2

OH

R1

HN

R2

O

Schéma 33

Toutefois, c’est le réarrangement du 2-diazo-1,3-dicétone mis au point par Cossy qui

est le plus souvent cité et qui sert de référence pour la synthèse de dérivés 1,3-dicarbonylés.

Ainsi par effet photochimique, des amines primaires ou secondaires réagissent avec des -

diazocétones acycliques dans l’acétonitrile ou le tétrahydrofurane.29 Des β-cétoamides

acycliques ont été préparés avec des rendements allant de 62 jusqu’à 94 %.

28

a) Wolff, L.; Krüche, R. Justuis Liebigs Ann. Chem. 1912, 394, 23-59. b) Zeller, K. P.; Blocher, A.; Haiss, P.

Mini Rev. Org. Chem. 2004, 1, 291-308. 29

Cossy, J.; Belotti, D.; Thellend, A. Synthesis 1988, 9, 720-721.

http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Ludwig_Wolff&action=edit&redlink=1


27

Schéma 34

Quelques années plus tard, la même équipe a amélioré cette technique de réarrangement

par l’utilisation du diazo cyclique à six chaînons plus réactif. Une variété de cétoamides

cycliques tertiaires a été synthétisée par voie photochimique et avec des rendements élevés.30

h254 nm

HNR3R4

N2

OO

O O

N

R4

R3

62-95%

Schéma 35

En 2009, l’équipe de Rodriquez31 s’est inspirée de la méthode de Cossy pour

synthétiser une bibliothèque de -cétoesters et de -cétoamides cyliques de différentes tailles.

Ainsi, une variété de nucléophiles réagisse avec des diazo-1,3-dicétones à sept chaînons, ou à

six chaînons ou à cinq chaînons selon le réarrangement de Wolff activé par les micro-ondes.

La méthode permet la formation de dérivés 1,3-dicarbonylés correspondant avec une bonne

pureté, de très bons rendements et avec un temps de réaction très court.

Schéma 36

30

a) Cossy, J.; Leblanc, C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3051-3052. b) Cossy, J.; Belotti, D.; Bouzide, A.;

Thellend, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1994, 131, 723-729. 31

Presset, M.; Coquerl, Y.; Rodriguez, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 415-418.


28

C. Par d’autres méthodes :

Gotor et collaborateurs ont préparé une série de β-cétoamides, difficile à obtenir avec

des rendements bons à excellents.32 La préparation de ces dérivés se fait selon un processus

d'hydrolyse de β-cétonitriles correspondants catalysée par la bactérie Rhodococcus

rhodochrous (IFO 15564).

Schéma 37

En 2004, Neo et al,33 ont décrit une synthèse lente de β-cétoamides par réaction

multicomposés. La séquence est une condensation de Passerini à trois composants. Elle fait

intervenir un dérivé de glyoxale en présence d’un isocyanide et d’acide acétique pour donner

le produit de Passerini (4), la réduction de celui-ci en présence du zinc conduit aux β-

cétoamides correspondants avec des rendements allant jusqu’à 95%.

Schéma 38

Bien que de nombreuses méthodes de synthèse de β-cétoamides sont décrites dans la

littérature, seule la méthode décrite par l’équipe de Rodriguez semble généralisable à un

grand nombre de substrats. Les autres réactions décrites n’ayant été appliquées qu’à un

32

Gotor, V.; Liz, R.; Testera, A. M. Tetrahedron 2004, 60, 607-618. 33

Neo, A. G.; Delgado, J.; Polo, C.; Marcaccini, S.; Marcos, C. F. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 23-26.


29

nombre limité de composés à cause des conditions réactionnelles difficiles et le temps long

requis pour ces réactions.

Dans ce travail, nous nous sommes tournés vers le développement d’une nouvelle

méthode de transamidation. Notre objectif est d’élaborer des conditions réactionnelles

simples et rapides.

III. Transamidation sans catalyseur : nouvelles conditions réactionnelles

pour accéder aux β-cétoamides

III. 1. Etude de la réaction de transamidation :

Les amines présentent via le doublet non liant porté par l’atome d’azote un caractère

nucléophilique et basique en même temps, elles sont donc utilisées en chimie organique en

tant que catalyseur basique et en tant que réactif dans différentes transformations chimiques.

C’est pour ces raisons que nous avons pensé de profiter de ces deux caractères en adoptant

une réaction de transamidation dont l’amine est le catalyseur et le réactif en même temps.

NH

caractère nucléophile

caractère basique

Schéma 39

III. 2. Recherche des conditions optimales :

Nos études sur l’optimisation des conditions opératoires ont donc débuté par la

réalisation de la réaction de transamidation de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d’éthyle avec

un excès de la tert-butylamine (1.5 eq) au reflux du toluène pendant 24h.


30

Schéma 40

Lors de cette réaction test, nous avons constaté de manière surprenante que la présence

de catalyseur n’est pas indispensable à la formation du produit de la réaction étudiée. Le

β-cétoamide attendu a été obtenu avec un bon rendement de 70%.

Stimulé par ce résultat qui ouvre une perspective intéressante dans le cadre de la chimie

éco-compatible, nous avons tenté de vérifier la faisabilité de la réaction dans un tube scellé

dans le but de réduire le temps de la réaction et d’améliorer le rendement.

C’est dans cette optique qu’une série de transformation a été menée sans catalyseur dans

un tube scellé avec 1.5 ou 1.1 eq d’amine à 160°C. Le tableau ci-dessous regroupe les

résultats obtenus.

Tableau I :

Essai Amine Conditions opératoires Produit Rdt%

1

toluène, 4h.

87%

2

toluène, 6h.a, b

68%a 74%b

3

toluène, 6h a, b

66%a

70%b a : toluène,1.5 eq d’amine, b : toluène, 1.1 eq d’amine

Quant à l’utilisation de la tert-butylamine, quel que soit la quantité de l’amine utilisée,

à la fin de la réaction juste le cétoamide correspondant est isolé avec de bon rendement.

D’un autre côté, l’utilisation de l’allylamine et la furfurylamine à 1.5 eq a permis une

moyenne conversion des substrats de départ due à la formation de l’énamine. Ces résultats


31

nous ont mené à réduire encore la concentration de l’amine à 1.1 eq, dans ce cas on a pu

augmenter la quantité de l’amide à la fin de procédure.

Il convient de signaler que les rendements des produits synthétisés ne varient pas, même

après 24h de réaction, presque les mêmes quantités des produits désirés sont obtenues.

IV. Généralisation de la méthode :

Afin de généraliser notre nouvelle méthode de transamidation, nous avons étudié la

réaction entre divers dérivés 1,3-dicarbonylés et diverses amines primaires et secondaires.

Toutes les réactions ont été réalisées en présence de 1.1 eq d’amine dans un tube scellé à

160°C. Les rendements des produits sont calculés après purification par chromatographie sur

gel de silice.

Schéma 41

IV. 1) Utilisation des amines primaires :

La mise en jeu d’amines primaires et de β-cétoesters nous a permis de synthétiser de

nombreux β-cétoamides variés. Les résultats de cette étude sont regroupés dans le tableau

suivant :

Tableau II :

Essai Amine Produit Rdt %

1

2a

3a

87

2

2b

3b

47


32

3

2c

3c

41

4

2d

3d

74

5

2e

3e

70

6

2f

3f

55

7

2g

3g

72

8

2h

3h

70

9

2d

3i

48

10

2e

3j

54

11

2i

3k

40

12

2a

3l

74

1eq de 1,3-cétoester, 1.1eq d’amine, toluène, tube scellé, 6h


33

Tous les β-cétoamides secondaires cycliques et acyclique préparés sont obtenus avec

des rendements moyens à bons dans un temps de réaction relativement court.

Une variété de 1, 3-cétoamides à cinq chaînons était préparée par condensation de 2-

oxo-cyclopentanecarboxylate d’éthyle avec des amines primaires disponibles dans notre

laboratoire.

L’utilisation de la n-butylamine et la méthyle propanamine conduit à la formation des

β-cétoamides correspondants avec des rendements moyens (essai 2 et 3, tableau II).

Dans les mêmes conditions réactionnelles l’allylamine, réagit avec le β-cétoester (essai

4, tableau II) pour donner le produit souhaité avec un bon rendement de 74%.

La même réaction effectuée avec la furfurylamine donne le composé attendu (3e), avec

un rendement de 70% (essai 5, tableau III).

Nous avons aussi pensé à tester des amines benzéniques. La mise en jeu de l'aniline

dans la réaction de transamidation permet d'accéder au composé désiré (essai 6, tableau II)

avec 55% de rendement. Cela est expliqué par la faible basicité des amines aromatiques par

rapport aux amines aliphatiques, due à la délocalisation du doublet de l’azote qui peut donc

être moins disponible.

L'utilisation de m-Iodo aniline a conduit à la formation du composé correspondant (3g)

avec un rendement de 72% après purification (essai 7, tableau II). Du même, la transformation

de o-bromo aniline semble très efficace avec un rendement de 70% (essai 8, tableau II).

Par la suite, nous avons extrapolé la méthode aux β-cétoesters à six chaînons.

Dans un premier temps nous avons condensé 2-oxo-cyclohexanecarboxylate d’éthyle

avec l’allylamine. Après six heures de réaction, nous avons isolé le produit attendu (3i) avec

un rendement de 48% (essai 9, tableau II).

Dans le cas de la benzylamine et la furfurylamine, et après six heures de réaction, la

conversion du β-cétoester en cétoamides correspondants est moyenne (essais 10 et 11, tableau

II).

Les β-cétoesters cycliques ayant donné de résultats réellement satisfaisants, nous nous

sommes également intéressés aux dérivés acycliques. La mise en jeu de l’acétoacétate

d’éthyle avec la tert-butylamine conduit à la formation du cétoamide avec un rendement de

74% (essais 12, tableau II) .


34

IV. 2) Utilisation des amines secondaires :

La synthèse de β-cétoamides tertiaires a été réalisée en faisant réagir des 1,3-cétoesters

avec des amines secondaires dans le toluène à 160°C dans un tube scellé. Les produits

synthétisés ainsi que leurs rendements sont regroupés dans le tableau suivant :

Tableau III:

Essai Amine Produit Rdt %

1

2j

3m

86

2

2k

3n

91

3

2l

3o

85

4

2j

3p

75

5

2k

3q

82

1eq de 1,3-cétoester, 1.1 eq d’amine, toluène, tube scellé, 6h

La réaction de transamidation sans catalyseur s’avère très générale avec les amines

secondaires et donne accès très facilement aux β-cétoamides tertiaires correspondants avec

des rendements corrects allants de 75% à 86% et avec un temps de réaction court en

comparaison avec les anciennes méthodes de transamidation.


35

La réaction de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d’éthyle avec la diallylamine (2j),

procède avec une grande efficacité pour donner le produit souhaité (3m) d’un rendement de

86%.

Dans le toluène à 160°C dans le tube scellé, la morpholine (2k) donne accès au β-

cétoamide attendu avec un excellent rendement de 91% (essai 2, tableau III).

La pipéridine s’est montrée très réactive, et permet d’accéder au 1,3-cétoamide (3o)

avec un rendement satisfaisant de 85% (essai 3, tableau III).

Dans le cas de la diallylamine avec le 2-oxo-cyclohexanecarboxylate d’éthyle, et après

six heures de réaction nous avons isolé le produit correspondant avec un rendement

satisfaisant après purification par chromatographie sur gel de silice (essai 4, tableau III).

La réaction de 2-oxo-cyclohexanecarboxylat d’éthyl avec la morpholine dans les mêmes

conditions opératoires conduit à une transformation particulièrement efficace, avec la

formation du β-cétoamide souhaité (3q) avec un rendement de 82% (essai 5, tableau III).

V. Conclusion

Au cours de cette étude, nous avons montré que la réaction de transamidation sans

catalyseur s’est avérée une méthode efficace pour la synthèse de différents β-cétoamides

cycliques et acycliques secondaires et tertiaires. Cette méthode très facile à mettre en œuvre

permet une préparation hautement efficace des β-cétoamides avec des rendements qui varient

en fonction de la structure de l’amine utilisée (de 41 à 91%) avec un temps de réaction court

en comparaison avec d’autres méthodes de transamidation citées dans la littérature.

Nous allons maintenant pouvoir nous pencher sur la mise en jeu de ces dérivés 1,3-

dicarbonylés dans des réactions domino qui seront présentées dans les chapitres suivants, afin

de former des hétérocycles hautement fonctionnalisés.

Chapitre II

Les phosphazènes : synthèse et réactivité

Chapitre II les phosphazènes : synthèse et réactivité

38

I. Introduction :

La basicité est, dans la définition de l’union internationale de chimie pure et appliquée, la

capacité d’une espèce chimique à partager un doublet électronique, que ce soit pour capter un

cation hydrogène (ce sera la basicité au sens de Brϕnsted) ou pour former un adduit (ce sera la

basicité au sens de Lewis). Un grand nombre de bases organiques possèdent un ou plusieurs

atomes d’azote qui peuvent être facilement protonés (pyridine, triéthylamine, imidazole…..). Afin

de pouvoir moduler la réactivité des bases, de modifier leur rapport Basicité/Nucléophilie, de faire

varier leur sélectivité, un nouvel outil a été développé : la superbase. Contrairement à ce l’on

pourrait penser intuitivement, une superbase n’est pas une base plus forte que les autres. Caubère

34 énonça, en effet, que le terme superbase ne devrait pas s’appliquer plus qu’aux bases résultant

de la fusion de deux (ou plusieurs) systèmes basiques, et menant à une nouvelle entité basique

possédant de nouvelles propriétés. Le terme de superbase ne signifie pas qu’une base soit

thermodynamiquement ou cinétiquement plus forte qu’une autre, mais que sa basicité est issue de

la combinaison des caractéristiques basiques de plusieurs autres bases.

II. Les superbases en synthèse organique :

Les superbases organiques sont souvent des bases neutres et contiennent un ou plusieurs

atomes d’azote. Certaines classes de ces composés se montrent comme des bases de Brϕnsted

c’est-à-dire, capable de capter un ou plusieurs protons, mais d’autres peuvent utiliser leur doublet

non-liant pour réagir avec des électrophiles, donc procéder via un mécanisme nucléophile.

II. 1. Superbases basiques ou nucléophiles :

A. Les amidines :

Une amidine est l’équivalent azoté d’un amide. Un groupement C=NH remplace le

carbonyle. Cette structure stabilise l’acide conjugué et confère aux amidines une basicité élevée.

34

Caubère, P. Chem. Rev. 1993, 93, 2317-2334.


39

En effet l’amidine protonée est stabilisée par délocalisation de la charge positive entre les deux

azotes générant ainsi des formes de résonnance isoélectronique.35

Schéma 1

Cette mésomérie, ayant pour conséquence d’enrichir significativement la densité

électronique de l’atome d’azote du fragment imine, octroie à l’amidine une propriété basique

supérieure aux deux systèmes dont elle est l’union.

Schéma 2

Les amidines bicycliques telles que le 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-éne (DBU) et le 1,5-

diazabicyclo [4.3.0] non-5-éne (DBN) possèdent ainsi un pKa respectivement de 24.3 et

23.8 dans l’acétonitrile.36

35

Ishikawa, T.; Superbases for organic synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts;

John Wiley &sons, Ltd: 2009, 49. 36

Kalijurand, I.; Rodima, T.; Leito, I.; Koppel, I. A.; Schrwsinger, R. J. Org. Chem. 2000, 65, 6202-6208.


40

Schéma 3

Les propriétés basiques des amidines bicycliques sont déjà exploitées dans un grand nombre

de processus. Mais Taylor et collaborateurs, étaient les premiers à rapporter une preuve directe de

la forte nucléophilie de DBU et DBN.37

Ces propriétés nucléophiles ont par la suite été mises à

profit dans diverses réactions organiques.38

Schéma 4

B. Les guanidines :

Les guanidines possèdent trois azotes conjugués autour d’un carbone quaternaire. L’ion

guandinium obtenu par protonation d’une guanidine est stabilisé par délocalisation de la charge

positive entre les trois azotes.39

Cette structure confère aux guanidines un pKa élevé, supérieur à

celui des amidines.

37

a) Taylor, J. E.; Bull, S. D.; Williams, J. M. J. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2109-2121. b) Martinez, A. G.; Alvarez,

R. M.; Gonzalez, S. M.; Subramanian, L. R.; Conard, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2043-2044. 38

a) Price, K. E.; Larrivée-Aboussafy, C.; Lillie, B. M.; Mclaughlim, R.W.; Mustakis, J.; Hettenback, K. W.;

Hawkins, J.M.; Vaidyanathan, R. Org. Lett. 2009, 11, 2003-2006. b) Ghosh, N. Synlett. 2004, 574-575. c) K.

Aggarwal, A.; Mereu, V. Chem. Commun. 1999, 2311-2312. d) Shieh, W.C.; Dell, S.; Repic, O. J. Org. Chem. 2002,

67, 2188-2191. 39

a) Ishikawa, T.; Superbases for organic synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related

Organocatalysts; John Wiley &sons, Ltd: 2009, p 93. b) Ishikawa, T.; Kumamoto, T. Synthesis 2006, 737-752.


41

Schéma 5

Les guanidines bicycliques sont beaucoup plus fortes que les guanidines acycliques.40

Le

1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène (TBD) et le 7-méthyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] déc-5-ène

(MTBD) atteignent des pKa respectivement de 26.0 et 25.4 dans l’acétonitrile tandis que le

1,1,3,3-tétraméthylguanidine (TMG) ne dépasse pas 23.3.41

Schéma 6

Les propriétés catalytiques des guanidines ont été étudiées dans la continuité de celles des

amidines. Suivant les cas, des mécanismes basiques ou nucléophiles peuvent être envisagés.42

C. Bases de Verkade :

Les proazaphosphatranes ont été développés dans les années 1980 par Verkade et

collaborateurs, qui leur a donné son nom.43

Ce sont des dérivés bicycliques des aminophosphines

40

Coles, M.P. Chem. Commun. 2009, 3659-3676. 41

Kaljurand, I.; Kütt, A.; Sooväli, L.; Rodima, T.; Mäemets, V.; Leito, I.; Koppel, I. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 1019-

1028. 42

a) Grainger, R. S.; Leadbeater, N. E.; Pàmis, A. M. Catal. Commun. 2002, 3, 449-452. b) Pratt, R. C.; Lohmeyer, B.

G. G.; Long, D. A.; Waymonth, R. M.; Hedrick, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4556-4557. c) Fu, Y.; Tan, C. H.

Chem. Commun. 2011, 47, 8210-8222. d) Villiers, C.; Dognon, J. P.; Pollet, R.; Thuéry, P.; Ephritikhine, M. Angew.

Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3543-3546. 43

Verkade, J. G.; Kisanga, P. B. Tetrahedron 2003, 59, 7819-7857.


42

issus de l’insertion d’un atome de phosphore dans un ligand de type tren, portant sur la position

tête de pont opposée à leur atome de phosphore un atome d’azote.

Schéma 7

Les bases de Verkade comptent parmi les bases organiques aux pKa les plus élevés et sont

utilisées en synthèse organique pour cette propriété.44

Les proazaphosphatranes ont fait l’objet, depuis le milieu des années 1990, de nombreux

développements, aussi bien dans le cadre de la recherche académique qu’en vue d’applications

industrielles. La plupart de ces superbases font intervenir la déprotonation d’un substrat de la base.

Cependant certains processus font intervenir l’attaque nucléophile d’une base de Verkade sur un

réactif, par exemple, la cyclotrimérisation d’isocyanate catalysée par des bases de Verkade a fait

l’objet d’une étude détaillée.45

Schéma 8

II. 2. Superbases basiques :

A. Eponges à proton :

Les éponges à proton sont des diamines organiques possédant une basicité particulièrement

élevée.46

Le 1,8-bis(diméthylamino) naphtalène (DMAN), découvert en 1968 par Alder,47

est le

44

Verkade, J. G. Topp. Curr. Chem. 2003, 223, 1-44. 45

Raders, S. M.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2010, 75, 5308–5311. 46

Nagasawa, K. Related Organocatalysts (1): A Proton Sponge. Superbases for Organic Synthesis: Guanidines,

Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts, John Wiley & Sons, Ltd: 2009, p 251. 47

Alder, R. W.; Bowman, P. S.; Steele, W. R. S.; Winterman, D. R. Chem. Commun. 1968, 723-724.


43

premier exemple d’éponge à proton. Son pKa de 12.3 dont lui confère une basicité nettement

supérieure à celle de N,N-diméthylaniline. Cette basicité est liée à la capacité des éponges à proton

entre ses deux sites basiques.48

De plus l’importante répulsion entre les doublets non-liants des azotes lorsqu’ils se font face

dans l’éponge libre favorise la captation d’un proton.

Schéma 9

Des dérivés plus basiques ont par la suite été développés. Par exemple, un analogue portant

deux guanidines, le 1,8-bis(tétraméthylguanidine) naphtalène (TMGN) est apparu en 2002.49

Il

combine les aspects structuraux de DMAN et le squelette délocalisé des guanidines ce qui lui

confère un pKa de 25.1 dans l’acétonitrile.

Schéma 10

Ces propriétés font les éponges à protons des bases organiques neutres, fortes et non

nucléophiles étant donné l’encombrement stérique qu’elles présentent. Elles ont trouvé de

nombreuses applications en synthèse organique notamment dans des réactions d’alkylation.50

48

Staab, H. A.; Saupe, T. Angew. Chem. Int. Ed. 1988, 27, 865-875. 49

Raab, V.; Kipke, J.; Gschwind, R. M.; Sundermeyer, J. Chem. Eur. J. 2002, 8, 1682-1693. 50

Diem, M. J.; Burow, D. F.; Fry, J. L. J. Org. Chem. 1977, 42, 1801-1802.


44

B. Les phosphazènes :

A la fin des années 1980 et dans le courant des années 1990, une avancée significative fut

également réalisée sur la chimie des organosuperbases impliquant des systèmes électroniques

conjugués. L’insertion d’un atome de phosphore au sein d’une structure apparentée à la guinidine

permet en effet de réaliser un bon prodigieux dans la recherche d’une molécule neutre aux

propriétés basiques rivalisant avec les capacités des bases fortes organométalliques déjà connues

depuis longtemps.

Schéma 11

Ces nouvelles bases nommées phosphazènes, reposent donc sur la présence d’un atome de

phosphore central chargé de canaliser tous les flux électroniques issus des différents azotes

mésomères donneurs.

Etant donné que nos travaux de thèse reposent sur l’application d’une méthodologie domino

anionique générale pour préparer des composés spirocycliques et bicycliques en présence de d’une

base de phosphazène PS-BEMP comme catalyseur, nous allons exposer un petit rappel

bibliographique sur ces superbases ainsi que les différentes modes de leurs préparations et de leurs

réactivités.

III. Rappel bibliographique :

III. 1. Définition:

Les phosphazènes constituent une famille de bases azotées non ioniques extrêmement fortes

qui contiennent au moins un motif phosphazène dans lequel un atome de phosphore est lié par une

double liaison à un atome d’azote et par liaisons simples à trois autres atomes ou radicaux (schéma

12). Ces bases peuvent être cycliques ou acycliques. Il existe différentes appellations pour

désigner ces bases notamment: iminophosphorane, phosphinimine, λ-phosphazène,

phosphinimide.


45

Schéma 12

Selon le nombre de motifs phosphazènes contenus dans une molécule, on parle de bases

monomères (P1), dimères (P2), tétramères (P4) ou pentamères (P5).51

Le schéma ci-dessous

regroupe quelques exemples de ces familles de phosphazène :

Schéma 13

51

Link, R.; Schwesinger, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 850.


46

III. 2. Structure et Propriétés :

Les iminophosphoranes sont des composés de structure R3P=NR’ dans lesquels le phosphore

est dans un environnement pentavalent. La réactivité des iminophosphoranes peut être

appréhendée en étudiant leur forme limite (schéma 14). Suivant la nature des substituants portés

par le phosphore et l’azote, le caractère cationique du phosphore ainsi que le caractère anionoque

de l’azote sont plus ou moins marqués.

Schéma 14

Les données RX52,53

montrent que la structure est mieux représentée par la forme (I) sans

séparation de charge, ce qui permet de dire que les iminophosphoranes sont analogues phosphorés

des imines.

La principale caractéristique des bases phosphazènes est leur très forte basicité. Cette

basicité augmente très significativement avec l’oligomérisation d’une unité de

triaminoiminophosphorane (Schéma 15).54

Cette augmentation de basicité est due à une meilleure

délocalisation de charge sur le cation phosphazénium conjugué (le nombre de sites de

délocalisation augmentent avec l’oligomérisation). Les bases monomères (P1) ont une basicité

supérieure de 2 à 3 unités à celle de la DBU (diazo [1,3] bicyclo [5,4,0] undécane, MeCN

pKBH+=

24 .3) tandis que les bases tétramères ont des MeCN

pKBH+ supérieures à 40 de l’ordre de ceux que

l’on trouve pour des composés organométalliques.55, 56

Les phosphazènes ont donc une grande capacité de générer par déprotonation, des anions

« nus » hautement réactifs à partir de composés possédant des protons labiles même si ceux-ci

sont faiblement acides.

52

Johnson, A. W.; Kaska, W. C.; Starzewski, K. A. O. Ylides and imines of phosphorus, John Wiley & Sons, INC ed.,

Wiley-Interscience. New York, USA, 1993. 53

Dehnicke, K.; Weller, F. Coord. Chem. Rev. 1997, 158, 103-169. 54

Schwesinger, R.; Willaredt, J.; Schlemper, H.; Keller, M.; Schmitt, D.; Fritz, H. Chem. Ber. 1994, 127, 2435-2454. 55

Schwesinger, R.; schlemper, H.; Hasenfratz, C.; Fletsschinger, M.; Boele, J.; Fritz, H.; Putzas, D.; Rotter,H. W.;

Bordwell, F.G.; Satish, A. V.; Ji, G. Z.; Peters, E. M.; Peters, K.; Vonschnereng, H. G.; Walz. L.; Liebigs Ann. 1996,

1996, 1055-1081. 56

Esswein, B.; Möller, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 623-625.


47

Schéma 15

De nombreux phosphazènes sont commerciaux, mais leur cout de production est

généralement élevé.57

Leur développement est lié aux propriétés suivantes :

- Bases fortes non chargées qui génère par déprotonation des anions « nus » hautement

réactifs.

- Solubilité importante dans des solvants organiques apolaires et modérée dans des

solvants polaires.

- Bases pouvant être très encombrées, et donc faible nucléophilie.

- Manipulation aisée (souvent solides à température ambiante).

III. 3. Synthèse des phosphazènes :

Les phosphazènes ont été décrites pour la première fois dès 1919 par Staudinger. 58

Ce sont

des intermédiaires prisés en chimie organique, leur hydrolyse permet d’obtenir l’amine terminale

57

Kolomeitsev, A. A.; Koppel, I. A.; Rodima, T.; Barten, J.; Lork, E.; Röschenthaler, G. V.; Kaljurand, I.; Kütt, A.;

Koppel, I.; Mäemets, V.; Leito, I. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17656- 17666. 58

Staudinger, H.; Meyer, J. Helv. Chim. Acta. 1919, 2, 635-646.


48

correspondante. La réaction de Staudinger est donc une excellente méthode pour réduire un

azoture en amine dans des conditions douces.

Schéma 16

Bien avant, en 1834,59

Liebg et Wöhler ont obtenu une petite quantité de

hexachlorocyclotriphosphazène à partir de la réaction de chlorure d'ammonium avec du

pentachlorure de phosphore.

Schéma 17

Depuis, plusieurs voies de synthèse d’iminophosphoranes ont été développées parmi

lesquelles nous retiendrons les méthodes de Staudinger, de Kirsanov ainsi que la réaction d’aza-

Mitsunobu.

A. Méthode de Staudinger 1919 :

La méthode de Staudinger est une méthode puissante pour accéder aux iminophosphoranes.

Elle a l’avantage d’être simple puisqu’elle consiste en réaction d’un azoture (ou azide) de structure

R’N3 et d’une phosphine PR3. Cette réaction est propre, puisque, seul le diazote est formé comme

sous-produit. Bien qu’elle soit limitée aux azotures dont la manipulation n’est pas forcément aisée,

cette méthode est la plus utilisée pour former des iminophosphoranes.60, 61

59

a) Liebig, J. Wöhler, J. Ann. Chem. 1834, 11, 139. b) Allcock, H. R. Chem. Rev. 1972, 72, 315-356. 60

Gololobov, Y. G.; Zhmurova, I. N.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1981, 37, 437-472. 61

Gololobov, Y. G.; Kasukhin, L. F. Tetrahedron 1992, 48, 1353-1406.

http://pubs.acs.org/author/Allcock%2C+H.+R.


49

Schéma 18

Cette réaction fait intervenir un intermédiaire phosphazide à quatre centres. Cet

intermédiaire possède deux conformations possible « cis » et « trans ». Des études ont permis de

montrer que l’intermédiaire « cis » était le plus réactif des deux, alors que l’intermédiaire « trans »

est le plus stable.62, 63

En 1995, Egushi et Collaborateurs ont décrit une synthèse d’iminophosphoranes via la

méthode de Staudinger.64

Cette synthèse consiste à traiter des aminoesters par le chlorure

d’azidobenzoyle, en présence des phosphines. Ce processus conduit aux iminophosphoranes

désirés avec de bons rendements.

Schéma 19

Une année plus tard, Brunel proposa une synthèse d’iminophosphorane basée sur la réaction

de Staudinger.65

Cette approche permet pour la première fois la préparation des phosphazènes

portants un centre chiral sur l’atome du phosphore. La synthèse inclus une condensation entre la

62

Tian, W. Q.; Wang, Y. A. J. Org. Chem. 2004, 69, 4299-4308. 63

Bock, H.; Schnȍller, M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 636. 64

a) Eguchi, S.; Yamashita, K.; Matsushita, Y. Synlett. 1992, 4, 295-296. b) Eguchi, S.; Yamashita, K.; Matsushita,

Y.; Kakehi, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 4006- 4012. 65

Brunel, J. M.; Legrand, O.; Reymond, S.; Buono, G. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5807-5808.

https://scholar.google.fr/scholar?hl=fr&as_sdt=0,5&q=Tian,+W.+Q.%3B+Wang,+J.+Org.+Chem.+2004,+69,+4299-4308.


50

phosphine correspondante et le phényle azide dans le toluène à -78°C pour conduire aux

iminophosphoranes avec de bons rendements.

Schéma 20

En 2014, Dixon et collaborateurs rapportèrent une synthèse des phosphazènes

asymétriques.66

Ces bases sont synthétisées par une réaction de Staudinger entre une

triarylphosphine supportée et un azide chiral.

Schéma 21

Très récemment, l’équipe de Priede a réalisé une synthèse stéréosélective « one pot »

d’iminophosphorane chirale à partir d’ Hexamethyltriaminophosphine, la 1,2-diamine chirale et

l’azide correspondant en présence de l’acide tétrafluoroborique.67

Les sels récupérés ont été

convertis en phosphazènes par traitement avec le tert-Butylate de potassium (t-BuOK) dans le tert-

butanol (t-BuOH).

66

Goldys, A. M.; Nunez, M. G.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2014, 16, 6294-6297. 67 Priede, M.; Priede, E.; Saame, J.; Leito, I.; Suna, E. Chem. Heterocycl. Comp. 2016, 52, 541-545.

https://fr.wikipedia.org/wiki/Tert-Butylate_de_potassium


51

Schéma 22

B. Méthode de Kirsanov

En 1950, A. V. Kirsanov a décrit la réaction entre le pentachlorure de phosphore et le

phénylsulfanamide. L’iminophosphorane chlorée obtenu réagit ensuite avec le bromure de

phénylmagnésium pour obtenir une iminophosphorane dérivée de la triphénylphosphine. 68,69

Schéma 23

Ainsi, le dibrome réagit avec une phosphine tertiaire pour obtenir l’adduit pentavalent qui

réagit avec une amine aromatique pour former un aminophosphonium. Ce dernier est ensuite

converti en iminophosphorane par déprotonation et piégeage de l’acide bromohydrique par la

triéthylamine.

Schéma 24

Il faudra attendre les travaux de H. Zimmer pour étendre cette réaction aux alkylamines. 70,71,

72 Dans ce cas, la réaction s’arrête à la formation de l’iminophosphonium probablement du fait de

68

Kirsanov, A. V. Isv. Akad. Nauk. SSSR. 1950, 426-437. 69

Zhmurova, I. N.; Kirsanov, A. V. J. Gen. Chem. USSR. 1961, 31, 3440.


52

la basicité insuffisante de la triéthylamine pour déprotoner l’aminophosphonium. Cette méthode

permet toutefois d’accéder à une gamme beaucoup plus variée d’iminophosphoranes que la

réaction de Staudinger.

C. Réaction d’aza-Mitsunobu :

La réaction de Mitsunobu appliquée aux amines permet également de synthétiser des

iminophosphoranes.73

En 1978, S. Bittner décrit la réaction entre la triphénylphosphine et le

diéthylazodicarboxylate (DEAD) qui conduit à la formation d’une bétaine. Cette dernière réagit

avec une amine pour conduire, après réarrangement, à l’iminophosphorane correspondant ainsi

qu’à l’hydrazide dérivé du DEAD.74

Schéma 25

Les iminophosphoranes sont alors obtenus avec de bons rendements mais cette réaction

présente un inconvénient majeur puisque, comme dans la réaction de Mitsunobu classique, le

nucléophile doit avoir un pKa suffisamment faible pour que le proton soit capté par le DEAD.

Cette réaction s’applique donc surtout aux amines appauvries de type aniline.

III. 4. Les phosphazènes immobilisées sur polymères :

L’utilisation de catalyseur supporté prend plus en plus de place dans la production de

composés pour la chimie fine et pharmaceutique, répondant ainsi à une conscience

environnementale croissante. Plus particulièrement, la catalyse supportée s’inscrit dans une

logique de développement durable de certains avantages:

70

Zimmer, H.; Singh, G. J. Org. Chem. 1964, 29, 1579-1581. 71

Walker, C. C.; Shechter, H. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5626-5627. 72

Singh, G.; Zimmer, H. J. Org. Chem. 1965, 30, 417-420. 73

Niolas, H. J.; Martin, D. Tetrahedron Lett. 1978, 4031-4032. 74

a) Bittner, S.; Assaf, Y.; Pomerantz, M. J. Org. Chem. 1982, 47, 99-101. b) Bittner, S.; Assaf, Y.; Krief, P.;

Pomerantz, M.; Ziemnicka, B. T.; Smith, C. G. J. Org. Chem. 1985, 50, 1712-1718, c) Bittner, S.; Pomerantz, M.;

Assaf, Y.; Krief, P.; Xi, S.; Witezak, M. K. J. Org. Chem. 1988, 53, 1-5.


53

- Le procédé catalytique est simplifié : le problème de solubilité du catalyseur dans le

milieu réactionnel est évité, et la purification des produits est facilitée.

- La régénération du catalyseur afin de le recycler est facilitée.

- Dans certains cas, l’immobilisation du catalyseur sur un support permettait

d’augmenter sa stabilité et sa sélectivité.

A. Les phosphazènes greffées sur polymères insolubles :

L’immobilisation des phosphazènes sur polymère insoluble pour leur conférer en plus de la

forte basicité une nature hétérogène et leur adjoindre un aspect « chimie verte » constitue une

méthode extrêmement attractive. La synthèse et l’application de ces bases supportées dans

différentes transformations chimiques a connu un essor considérable depuis les travaux de

Schwesinger qui a tenté une ouverture vers la chimie des phosphazènes supportées en

immobilisant ces dernières sur un support solide insoluble.

Une résine polystyrène de type Merrifield75

fut le seul et le même support utilisé pour tous

les travaux réalisés par Schwesinger et al.

.

Schéma 26

Dans la première publication, Schwesinger et collaborateurs ont préparé une gamme de

phosphazènes supportées par greffage direct de la base correspondante sur la résine de

Merrifield.55

La réaction est effectuée au reflux d’un mélange de tétrahydrofurane/acétonitrile

(1 :1). Le polymère résultant a été versé dans une colonne puis lavé avec une solution

d’iminophosphorane (7). Après un dernier rinçage avec le mélange tétrahydrofurane/acétonitrile,

la base supportée a été séché sous vide à 100-150°C. L’immobilisation des phosphazènes sur la

résine de Merrifield procède avec de bons rendements allant jusqu’à 92%.

75 Merrifield, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149–2154 55

Schwesinger, R.; Willaredt, J.; Schlemper, H.; Keller, M.; Schmitt, D.; Fritz, H. Chem. Ber. 1994, 127, 2435–2454.

http://pubs.acs.org/author/Merrifield%2C+R.+B.


54

Schéma 27

Dans le second travail publié en 1996, l’iminophosphorane protonée (9) a été ajouté à la

suspension de polymère de Merrifield dans le tétrahydrofurane en présence d’une deuxième

iminophosphorane (10). Le mélange a été chauffé pendant deux jours dans un bain d’huile

maintenu à 65 °C pour donner la base supportée (11). 56

Schéma 28

B. Les autres superbases en catalyse supportée :

La plupart des systèmes superbasiques présentés dans ce chapitre furent transposés sur

polymère dans le but de les appliquer à la catalyse hétérogène.

Des exemples de guanidines,76

d’amidines, de bases de Verkade77

et notamment les

phosphazènes supportées sur polystyrène apparentés aux résine de Merrifield parurent dans la

littérature à partir des années 1980 et plus particulièrement depuis le travail de Tomoi dans lequel

une famille de DBU supportée sur polymère est préparée.78

56

Schwesinger, R.; Schlemper, H.; Hasenfratz, C.; Willaredt, J.; Dambacher, T.; Breuer, T.; Ottaway, C., Fletschinger,

M.; Boele, J.; Fritz, H.; Putzas, D.; Rotter, H. W.; Bordwell, F. G.; Satish, A. V.; Ji, G.Z.; Peters, E. M.; Peters, K.;

von Schnering, H. G.; Walz, L. Liebigs Ann. 1996, 1996, 1055–1081 76

Tamura, Y.; Fukuda, W.; Tomoi, M.; Tokuyama, S. Synth. Commun. 1994, 24, 2907-2914. 77

Ilankumaran, P.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 1999, 64, 9063-9066. 78

a) Tomoi, M., Kato,Y. and Kakiuchi, H. Makromol. Chem. 1984, 185, 2117-2124. b) Fijima, K.; Fukuda, W.;

Tomoi, M. J. Macromol. Sci. Pure Appl. Chem. 1992, A29, 249-261.


55

III. 5. Réactivité des phosphazènes:

Depuis leur découverte en 1919, l’utilisation des iminophosphoranes est très largement

explorée. Elles sont très utilisées en synthèse organique pour leur capacité à déprotoner de

nombreuses molécules, ce qui explique qu’elles aient été employées notamment dans des réactions

d’alkylation. Elles ont pris une place importante en biochimie (synthèse peptidique, dans la chimie

des acides aminés…), en chimie organique (réactions d’alkylation, élimination E2, additions de

Michael, …) ou en chimie en phase solide.79

Dans le domaine de la chimie des polymères, les

bases phosphazène ont également pris une grande importance pour les polymérisations anioniques.

Nous allons maintenant nous restreindre aux propriétés organocatalytiques de tert-Butylimino-2-

diethylamino-1,3-dimethylperhydro- 1, 3,2, 2- diazaphosphorine supportée sur polystyrène (PS-

BEMP) et étudier son activité.

Schéma 29

IV. PS-BEMP en organocatalyse :

A. Réaction d’alkylation :

Les premières propriétés organocatalytiques de PS-BEMP ont été découvertes pour la

réaction d’alkylation des amines. En effet, le groupe de Xu a montré qu’il était possible de

promouvoir la réaction de N-alkylation des composés hétérocycliques aromatiques contenant N-H

faiblement acide par utilisation de la BEMP supportée.80

Le procédé permet l’obtention des

adduits désirés après une simple filtration et évaporation du solvant avec une pureté allant de 93

jusqu’à 95%.

79

Ishikawa, T., Kondo, Y. Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related

Organocatalysts; Ed.; Wiley: New York, 2009. 80

Xu, W.; Mohan, R.; Morrissey, M. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1089-1092.


56

Schéma 30

En 1999, Ley et ces collaborateurs proposèrent une méthode en cinq étapes pour préparer

une série de pyroles 1,2,3,4-tetrasubstitués sans le besoin de purification.81

Cette approche inclus

une étape d’alkylation du pyrole formé en faisant réagir ce dernier avec un excès de l’halogénure

d’alkyle en présence de la PS-BEMP.

Schéma 31

La même année, ils ont adopté une synthèse multi-étapes pour l’obtention d’ hydroxamate

inhibiteur des métalloprotéinases matricielles. La deuxième étape de leur stratégie est une réaction

81

Caldarelli, M.; Habermann, J.; Ley, S.V. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999, 107-110.


57

d’alkylation du sulfonyle amide formé in-situ. La N-alkylation est catalysée par la PS-BEMP et

une amine supportée pour enlever l’excès d’halogénure d’alkyle utilisé.82

Schéma 32

En 2000, Ley et Baxendale ont réalisé une stratégie efficace et propre pour la synthèse de

Sildenafil (Viagra TM).83

La première étape de la séquence est la synthèse d’hydrazone (13) par

traitement de l’aldéhyde (12) avec la méthyle hydrazine en présence de sulfate de magnésium. La

N-alkylation de ce dernier avec un excès de bromoacétate d'éthyle en présence de PS-BEMP a

donné le produit (14), qui va subir ensuite une réaction de Strecker pour accéder au composé (15).

L’hydrazone (16) est obtenue par l’oxydation de (15) suivie d’un traitement avec l’isocyanate

supportée pour faciliter l'élimination du produit de départ (15) n'ayant pas réagi. La base

phosphazène PS-BEMP était révélée appropriée pour la déprotonation rapide et la cyclisation

concomitante de (16) en pyrazole tétra-substitué (17). La simple dissolution de (17) dans une

solution saturée d'ammoniac dans le méthanol conduit à l’amide requis (18).

82

Caldarelli, M.; Habermann, J.; Ley, S. V. Bio. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2049-2052. 83

Baxendale, I. R.; Ley, S. V. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 1983-1986.


58

Schéma 33

Le travail montré dans le (schéma 34) fait intervenir la base supportée BEMP comme

catalyseur pour la synthèse de guanine, une molécule à intérêt biologique considérable en raison

de sa puissante activité thérapeutique et antivirale84

.

Schéma 34

Une synthèse multi-étapes de 3-thioalkyl-1,2,4-triazoles catalysée par la PS-BEMP est

décrite par le groupe de Graybill.85

La première étape de cette séquence est la N-alkylation

l’isothiocyanate (20) en présence d’un excès d’hydrazine (19) dans le diméthyle formamide. Le

diacylhydrazide formé va être rapidement clivé par la PS-BEMP en formant une paire ionique

(21). Enfin, La cyclisation de (21) conduit au produit (22) après chauffage à 85°C pendant 16h.

Le traitement de (22) avec une solution d’agent alkylant dans l’acétonitrile libère le 3-

thioalkyl-1, 2, 4-triazole (23) avec des rendements modérés à excellent.

84

McComas, W.; Chen, L.; Kyungiin, K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3575-3576. 85

Graybill, T. L.; Thomas, S.; Wang, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5305-5309.


59

Schéma 35

En utilisant le même processus réactionnel et la même famille d’isothiocyanate, Adams et

collaborateurs ont proposé une synthèse de 2-alkylthio-pyrimidinonnes.86

Schéma 36

En 2003, l’équipe de Ladlow a mis en évidence la première synthèse sur support solide

d'histone déacétylase inhibitrice (HDAC), une enzyme qui joue un rôle clé dans la régulation de

l'expression génétique. La préparation de cette enzyme passe par cinq étapes comportant une étape

d’alkylation par la PS-BEMP.87

Schéma 37

86

Adams, G. L.; Graybill, T. L.; Sanchez, R. M.; Magaard, V. W.; Burton, G.; Rivero, R. A. Tetrahedron Lett. 2003,

44, 5041–5045 87

Vickerstaffe, E.; Warrington, B. H.; Ladlow, M. Org Biomol Chem. 2003, 1, 2419-2422.


60

En 2004, la même équipe décrivit le développement d'un processus réactionnel catalysé par

la PS-BEMP et menant à la synthèse d'une variété de thioéthers hétérocycliques.88

Tous les

composés ont été obtenus avec des rendements élevés (>75%) et excellente pureté (>95%).

Schéma 38

La BEMP supportée sur polystyrène s’est montrée très efficace pour catalyser la synthèse de

glycosyle trichloroacétimidates. Les produits de la réaction sont obtenus avec une grande pureté

après simple filtration et évaporation du solvant sans aucune étape supplémentaire de

purification.89

,

Schéma 39

B. Addition de Michael :

L’addition de Michael des 1,3-dicarbonylés avec divers accepteurs sur support solide PS-

BEMP a fait l’objet du travail réalisé par l’équipe de Rodriguez en 2004.90

Cette approche se fait

dans des conditions expérimentales très simples en conduisant aux produits correspondants, qui

peuvent être commodément isolés avec un rendement et une pureté élevée après une simple

filtration de la base.

88

Jönsson, D.; Warrington, B. H.; Ladlow, M. Comb. Chem. 2004, 6, 584-595. 89

Chiara, J. L.; Encinas, L.; Díaz, B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2445-2448. 90

Bensa, D.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Synthesis 2004, 6, 923-927.

http://www.sciencedirect.com/science/journal/00404039


61

Schéma 40

La PS-BEMP est un catalyseur efficace pour l'addition des nitroalcanes sur des composés

carbonylés α,β-insaturés dans un processus sans solvant. Les composés γ-nitro carbonylés

correspondants ont été isolés avec de bons rendements (76–98%).91

Schéma 41

En 2011, L’équipe de Vaccaro a décrit un protocole efficace à partir des nucléophiles

carbonés, soufrés et azotés et des carbonyles α,β- insaturés. La séquence est catalysée par la PS-

BEMP. L'adoption de conditions sans solvant (SolFC) s’est montrée très efficace pour cette

addition et les produits ont été obtenus avec de bons rendements.92

Schéma 42

91

Ballini, R.; Barboni, L.; Castrica, L.; Fringuelli, F.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Adv. Synth. Catal. 2008, 350,

1218 – 1224. 92

Bonollo, S.; Lanari, D.; Longo, J. M.; Vaccaro, L. Green Chem. 2012, 14, 164-169.

http://pubs.rsc.org/en/results?searchtext=Author%3ASimona%20Bonollo

http://pubs.rsc.org/en/results?searchtext=Author%3ADaniela%20Lanari

http://pubs.rsc.org/en/results?searchtext=Author%3AJulie%20M.%20Longo

http://pubs.rsc.org/en/results?searchtext=Author%3ALuigi%20Vaccaro


62

C. Cascade réactionnelle :

Le désir d’élaborer des transformations organiques simples et synthétiquement efficaces a

mené au développement de beaucoup de stratégies, de concepts et de méthodologies innovateurs.

L’une de ces approches est les réactions en cascade. Ce type de stratégie est très puissant et

efficace permettant des synthèses « one pot » des molécules complexes à partir des réactifs

simples. Ainsi, la forte basicité des iminophosphoranes a motivé les chercheurs à exploiter la

capacité de ces bases pour promouvoir des cascades réactionnelles.

Le couplage des iminophospharanes (PS- BEMP) avec l’Amberlyst A15 a été exploité par

l’équipe de Dixon dans une addition de Michael d’un amide pro-nucléophile avec des composés

carbonylés α,β-insaturés. L’ion N’acétyle iminium résultant va subir in-situ une cyclisation

intramoléculaire pour former des hétérocycles fortement fonctionnalisés avec une bonne

diastéréoéléctivité.93

Schéma 43

L’utilisation de 10 mol% de Si-TsOH à la place Amberlyst A15 a permis d’augmenter

l’efficacité de la réaction en termes de rendements et de temps de réactions.94

93

Pilling, A. W.; Bȍhmer, J.; Dixon, J. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2007, 46, 5428–5430. 94

Pilling, A. W.; Bȍhmer, J.; Dixon, J. D. Chem. Commun. 2008, 0, 832-834.


63

Schéma 44

En 2008, le même groupe a rapporté une cascade « one pot » pour accéder aux

cyclopentènes substitués à partir des cétones α,β-insaturés. Ce groupe a utilisé un mélange

d’organocatalyseurs (pyrolidine, PS-BEMP, PPh3) et des métaux de transition dans le méthanol

comme solvant. La cétone α,β-insaturée se convertit en cyclopentène correspondant en présence

d’adduit propargylique par une addition de Michael suivie d’une cyclisation intramoléculaire.95

Schéma 45

En 2012, il employa un mélange de la PS-BEMP et un ligand chiral dérivé de l’acide

BINOL phosphorique (BPA) afin de promouvoir la synthèse des β-carbolines selon une séquence

de réaction de Michael/cyclisation énantiosélective de N-acyliminium. Les β-carbolines furent

obtenues avec d’excellents rendements, et de bonne énantiosélectivité.96

95

Yang, T.; Ferrali, A.; Campbell, L.; Dixon, D. J. Chem. Commun. 2008, 2923-2925. 96

Muratore, M. E.; Shi, L.; Pilling, A. W.; Storer, R. I.; Dixon, D. J. Chem. Commun. 2012, 48, 6351-6353.


64

Schéma 46

D. Autres réactivités de la PS-BEMP:

Vue ça grande réactivité, la PS-BEMP a été également utilisée dans d’autres types de

réactions tels que la synthèse des dérivés de cétènes hautement fonctionnalisés (l’éthyle cétène, le

phényle cétène, acétyle cétène ….etc) selon un processus d’élimination. Cette réaction se fait en

passant une solution de chlorure d'acide dans le THF sur la PS-BEMP (1,1 équivalent de base).

Différents cétènes correspondants sont obtenus instantanément avec des rendements élevés.97

Schéma 47

Un autre travail de l’équipe de Ley sur la synthèse de l’épatidine –un poison isolé d’un

grenouille- est publié en 1999. Ce produit se prépare en dix étapes dont l’avant dernière est une

réaction de cyclisation catalysée par la base PS-BEMP en présence d’une amine supportée.98

97

Hafez, M. A.; Taggi, A. E.; Wack, H.; Drury, W. J.; Leckta, T. Org. Lett. 2000, 2, 3963-3965. 98

Habermann, J.; Ley, S. V.; Scott, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999, 1253-1256.


65

Schéma 48

Le Développement d'une séquence réactionnelle d’immobilisation ionique /réaction de

Suzuki/release pour la génération d'inhibiteurs de méthionine aminopeptidase a fait l’objet de

travail réalisé par Vedantham et al.99

Ce procédé implique l'immobilisation de l'acide 5-

bromofurane-2-oique et de l'acide 5-bromothiophène-2-oique sur PS-BEMP. Cette étape est

suivie par un couplage de Suzuki et libération du proton sous irradiation micro-onde pour fournir

les produits avec des rendements modérés et une excellente pureté.

Schéma 49

En 2010, le groupe de Fringuelli et le groupe de Zvagulis ont montré que la PS-BEMP en

quantité stoechiométrique, pouvait également promouvoir les réactions d’ouverture d’époxyde.

99

Vedantham, P.; Guerra. J. M.; Schoenen, F.; Huang, M.; Gor, P. J.; Georg, G. I.; Wang, J. L.; Neuenswander,

B.; Lushington, G. H.; Mitscher, L. A.; Ye, Q. Z.; Hanson. P. R. J. Comb. Chem. 2008, 10, 185–194.

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Vedantham%2C+P

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Guerra%2C+J+M

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Schoenen%2C+F

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Huang%2C+M

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Gor%2C+P+J

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Georg%2C+G+I

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Wang%2C+J+L

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Neuenswander%2C+B

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Lushington%2C+G+H

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Mitscher%2C+L+A

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Ye%2C+Q

http://pubs.acs.org/action/doSearch?ContribStored=Hanson%2C+P+R


66

Ainsi, en utilisant que 5 mol% de PS-BEMP comme catalyseur, l’ouverture d’époxyde par

des méthylènes actifs, s’est déroulée avec de bons rendements. Cette réaction est réalisée sans

solvant à 80 °C.100

Schéma 50

La BEMP supportée s’est révélée très efficace pour catalyser l’ouverture d'époxydes avec

des phénols.101

D'excellents rendements sont obtenus et dans la plupart des cas, les produits finaux

ont été isolés sous forme pure sans aucune étape de purification supplémentaire.

Schéma 51

Angelini a montré l’efficacité de la PS-BEMP pour catalyser l’hydrophosphonylation

d'aldéhydes aromatiques et aliphatiques dans un milieu sec.102

En utilisant ce protocole, une série

de produits désirés a été préparée avec d’excellents rendements.

Schéma 52

100

Angelini, T.; Fringuelli, F.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1566-1569. 101

Zvagulis, A.; Bonollo, S.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2489-2496. 102

Angelini, T.; Bonollo, S.; Lanari, D.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 5042-5046.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403910000936





http://pubs.rsc.org/en/results?searchtext=Author%3ATommaso%20Angelini



http://pubs.rsc.org/en/results?searchtext=Author%3AFerdinando%20Pizzo



67

V. Conclusion :

Cette analyse bibliographique nous a permis de montrer que :

- La chimie des phosphazènes occupe une place appréciable dans la synthèse organique et

notamment dans le domaine de la catalyse hétérogène et cette importance est en effet due à leur

forte basicité.

- Cette présentation bibliographique, qui n'a pas l'ambition d'être exhaustive, démontre une

activité substantielle des laboratoires de recherche dans le développement de nouvelles

méthodologies exploitants la réactivité de ces superbases greffées sur polymère. Parmi les

différentes transformations chimiques utilisant les phosphazènes, on a cité: les réactions

d’alkylation, l’addition de Michael, des cascades réactionnelles,……..etc.

- La catalyse asymétrique représente un des points centraux d’une chimie moderne et elle est

devenue ainsi un outil de choix pour l’accès à un unique énantiomère. Dans ce contexte, un intérêt

remarquable est porté à la synthèse des phosphazènes asymétriques avec quelques travaux publiés

dans ce domaine.

- Dans le même axe de recherche, Le principal objectif de notre travail consiste à développer

une réaction domino anionique permettant d’accéder aux structures spiraniques et bicycliques.

Pour atteindre ce but, nous avons choisi la PS-BEMP autant que catalyseur de la réaction, toujours

en se souciant de rester dans un contexte d’éco-compatibilité. La séquence se déroule selon un

processus d’addition de Michael entre un β-dicarbonyles et un carbonyle α,β-insaturé.

Chapitre III

Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes

Chapitre III Synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes

70

I. Introduction :

Les bicyclo [3.2.1] octanes constituent un motif structural important du point de vue théorique

et synthétique par leurs présences dans de nombreux produits naturels ou de métabolites

bioactifs tels que : le Platensimycine, le Sculponeatine A, la Helisorin, Kopsifoline A (schéma

1).103

Schéma 1

103

a) Liebman, J. F.; Greenberg, A. Chem. Rev. 1976, 61, 8456. b) Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Eur.

J. Org. Chem. 2010, 2010, 2247-2260. c) Rinner, U.; Lentsch, C.; Aichinger, C. Synthesis 2010, 3763-3784. d)

Tiefenbacher, K.; Mulzer, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2548–2555. e) Palanichamy, K.; Kaliappan, K. P.

Chem. Asian. J. 2010, 5, 668–703. f) Lu, X.; You, Q. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1139-1155. g) Lin, H.;

Danishefsky, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 36-51. h) Liang, H.; Ciufolini, M. Org. Prep. Proced. Int.

2010, 42, 111-132.


71

Kompa et Hirn104 ont décrit la première construction d'un squelette bicyclo [3.2.1]

octanique en 1903 par cyclisation intramoléculaire de l’acide 3-méthylcarboxy

cyclohexanoique suivie d’une décarboxylation (schéma 2).

Schéma 2

Mais ces échafaudages n’ont connu un progrès important qu’aux années 1990 avec

l’apparition de nombreux travaux décrivant de nouvelles voies de synthèse de ces systèmes.105

II. Rappel Bibliographique :

Compte tenu de l’importance de ces composés, l’équipe de Jean Rodriguez a publié une

mise au point récente qui regroupe les différents travaux réalisés dans le domaine de synthèse

des bicyclo octanes.106 Ainsi, nous présenterons quelques exemples de synthèse de ces adduits

décrits dans la mise au point.

II. 1. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs acycliques :

En présence de Chlorure de stannyle, le cyclopropylcarbinol se réarrange d’une manière

stéréosélective en bicyclo [3.2.1] octadiène (schéma 3). Trois produits ont pu être préparés

dont les rendements varient entre 68% et 78%.107

104

a) Kompa, G.; Hirn, T. Chem. Ber. 1903, 36, 3610-3612. b) Kompa, G.; Hirn, T.; Rohrmann, W.; Beckmann,

S. Justus Liebigs Ann. Chem. 1936, 521, 242-261. 105

Filippini, M. H.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 1999, 99, 27-76. 106

Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Rev. 2013, 113, 525-595. 107

Kumar, U. K. S.; Patra, P. K.; Ila, H.; Junjappa, H.; Bharadwaj, P. K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000,

1547-1550.

http://pubs.acs.org/author/Presset%2C+Marc

http://pubs.acs.org/author/Coquerel%2C+Yoann

http://pubs.acs.org/author/Rodriguez%2C+Jean


72

Schéma 3

Au reflux d’acétonitrile, le 2-siloxy-2-alcényl-1,1-dichlorocyclopropane subit un

réarrangement par traitement avec le tétrafluoroborate d'argent et permet de former les

composés bicycliques désirés avec de bons rendements (Schéma 4).108

Schéma 4

Le groupe de Kilburn109 a décrit une synthèse diastéréosélective des bicyclo [3.2.1]

octanes impliquant une cascade de cyclisation radicalaire de méthylène cyclopropyl

hydroxycétone catalysée par le diiodure de samarium.

108

Grant, T. N.; West, F. G. Org. Lett. 2007, 9, 3789-3792. 109

Saint-Dizier, A. C.; Kilburn, J. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6201-6203.


73

Schéma 5

En 2006, McDougal et Schaus identifièrent une réaction de dimérisation de 1,4 dien-3-

one pour accéder aux bicyclo [3.2.1] octénones en présence de diéthylphényle phosphine.110

Schéma 6

Bhunia et Liu ont utilisé l’or (I) pour catalyser une Cycloisomérisation intramoléculaire

assez facile de 3-alcényle allène pour donner les bicyclo [3.2.1] oct-6-èn-2-one avec de très

bons rendements.111

Schéma 7

110

McDougal, N. T.; Schaus, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3117-3119. 111

Bhunia, S.; Liu, R. S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16488-16489.


74

La synthèse de bicyclo [3.2.1] octanes optiquement actifs à partir de précurseurs

achiraux constitue un domaine de recherche fascinant et ouvert dans la chimie organique.

Dans ce contexte Jacobsen et ses collègues ont rapporté une cyclisation carbonyle-ène

énantiosélective catalysée par un complexe du chrome (III). La réaction donne accès au

bicyclo [3.2.1] octane avec une excellente énantiosélectivité.112

Schéma 8

II. 2. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à cinq

chaînons :

Depuis le travail pionnier du groupe de Julia en 1959,113 l’utilisation des cycles à cinq

chaînons fonctionnalisés dans de nouvelles méthodologies plus novatrices a reçu une attention

particulière. Ainsi, plusieurs synthèses des composés bicycliques impliquants ces substrats

sont publiées, et nous allons représenter quelques exemples.

L’addition de dérivé de (1R, 2S)-cis pentacine tétrazole en tant qu'organocatalyseur

pour promouvoir l’aldolisation régiosélective d’une tricétone cyclique a provoqué la

112

Grachan, M. L.; Tudge, M. T.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1469-1472. 113

Julia, S.; Varech, D. Bull. Soc. Chim. Fr. 1959, 1127-1133.


75

formation du bicyclo attendu sous forme d’un mélange racémique et avec un rendement de

67%.114

Schéma 9

Suite à un Traitement d’une solution éthanolique de l'ester de Dieckmann et des adduits

de Baylis-Hillman avec du bicarbonate de potassium K2CO3 à température ambiante, Kim et

al ont pu synthétiser des composés bicycliques avec des rendements modérés.115

Schéma 10

Le β-cétoester est converti en adduit de Michael correspondant par addition d’un ester

α,β,γ,δ-insaturé à l’aide du cinchona- un alcaloïde végétal- en tant que catalyseur.116 Au reflux

de tétrahydrofurane, l’adduit résultant subit ensuite une cyclisation intramoléculaire catalysée

par le DBU pour donner le produit bicyclique attendu avec un très bon excès énantiomérique.

114

a) Davies, S. G.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.; Thomson, J. E. Chem. Commun. 2005, 3802-3804. b) Davies,

S. G.; Russell, A. J.; Sheppard, R. L.; Smith, A. D.;Thomson, J. E. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3190-3200. 115

Kim, J. N.; Kim, J. M.; Lee, K. Y. Synthesis 2003. 821. 116

Bernardi, L.; Lopez-Cantarero, J.; Niess, B.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5772-5778.


76

Schéma 11

En 2005, Nicolaou et al ont décrit une séquence domino d’addition de Michael/

Aldolisation d’une dicétone en présence de méthacroléine.117 La cascade est catalysée par le

trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle (TMSOTf) et conduit au bicyclo correspondant

avec un rendement modéré de 46%.

Schéma 12

Dans le même contexte, Rodriguez et collaborateurs ont montré que le 1,3-bis (2,6-

diisopropylphényl) imidazol-2-ylidène pourrait efficacement catalyser une cascade domino

d’addition de Michael/ Aldolisation des cyclopentanones correspondants et l'acroléine pour la

préparation de 2-hydroxybicyclo [3.2.1] Octan-8-ones avec de très bons rendements.118

117

Nicolaou, K. C.; Carenzi, G. E. A.; Jeso, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3895-3967. 118

Boddaert, T.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Chem. Eur. J. 2011, 17, 2266-2271.


77

Schéma 13

Snider et Duvall publièrent en 2002, une voie d’accès aux bicyclo [3.2.1] octanes

contenants une fonction azide.119 La synthèse fait intervenir un 1,3- cétoester γ- substitué, le

sodium d’azide et l'acétate de manganèse (III) dans l’acide acétique. Malheureusement les

produits de la réaction ont été récupérés avec des rendements faibles après 36 heures de

réaction à 25°C.

Schéma 14

La réaction de la cyclopentanone et le 1,1,1-trifluoro-4-phénylbut-3-èn-2-one dans le

dichlorométhane en présence d’une quantité catalytique de pyrrolidine, a mené à l’adduit

bicyclique correspondant avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité.120

Schéma 15

119

Snider, B. B.; Duvall, J. R. Org. Lett. 2004, 6, 1265-1268 120

Wang, X. J.; Zhao, Y.; Liu, J. T. Synthesis 2008, 24, 3967-3973.


78

En 2010, He a rapporté la première synthèse multicomposante organocatalytique de

bicyclo [3.2.1] octanols fonctionnalisés.121 Cette méthode met en œuvre une cascade de type

Michael/ Michael/ Henry entre la cyclopenténone, le nitrométhane, et des dérivés de

méthylènemalonitrile en présence d'une quantité catalytique de 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]

octane (DABCO). Les produits de la réaction sont isolés sous forme d’un seul

diaséréoisomère et avec des rendements moyens à bons.

Schéma 16

Les cyclopentadiène ont été aussi utilisés dans la synthèse des composés bicycliques.

En 2005, Niess et Hoffmann ont proposé une préparation des bicycliques à partir de 2-

triisopropylsilyloxy acroléine et le cyclopentadiène.122 La réaction est catalysée par

le trifluorométhanesulfonate de Scandium Sc(OTf)3 et permet la formation du produit désiré

avec une diastéréosélectivité moyenne.

Schéma 17

Une cascade énantiosélective de Michael/Aldolisation est décrite par Tang et ses

collègues. La réaction a été essentiellement étudiée pour la préparation de bicyclo [3.3.1]

nonan-9-ones optiquement actifs, mais ils ont également rapporté un exemple de bicyclo

[3.2.1] octan-8-one. Dans des conditions optimisées, la réaction de cyclopentanone avec

121

Zhang, B.; Cai, L.; Song, H.; Wang, Z.; He, Z. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 97-102. 122

Niess, B.; Hoffmann, H. M. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 26-29.


79

l'énone en présence du catalyseur de Wang bifonctionnel, donne le produit bicyclique avec

un rendement élevé et une énantiosélectivité modérée.123

Schéma 18

Le même groupe a mis au point une autre cascade énantiosélective pour la synthèse des

composés bicycliques à partir de cyclopentanone et une nitro oléfine, en employant une

pyrrolidine thiourée pour catalyser la séquence. Le bicyclo [3.2.1] octan-8-one a été isolé avec

un excellent rendement et une excellente énantiosélectivité.124

Schéma 19

123

Cao, C. L.; Sun, X. L.; Kang, Y. B.; Tang, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4151-4154. 124

Cao, C. L.; Zhou, Y. Y.; Zhou, J.; Sun, X. L.; Tang, Y.; Li, Y. X.; Li, G. Y.; Sun, J. Chem. Eur. J. 2009, 15,

11384 -11389.


80

II. 3. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à six

chaînons :

En 2007, Weinreb et ses collègues ont reporté la synthèse des systèmes bicycliques à

l’aide d’une réaction de Michael intramoléculaire.125 La déprotonation des dérivés de de

malonate 1 et 1’ par le bis (triméthylsilyl)amidure de sodium (NaHDMS) ou par le bis

(triméthylsilyl)amidure de potasium (KHDMS) suivie de l'addition de Fluorure de tétra-n-

butylammonium (TBAF), permet de régénérer in-situ l’anion nitrosovinyle 2. Ce dernier subit

ensuite une addition de Michael intramoléculaire pour donner le bicyclo [3.2.1] Octane 3 et 3’

sous forme d’un seul diastéréisomère.

Schéma 20

Grecian et Aubé ont impliqué la double addition de Michael de 3-nitropropanoate

d’éthyl sur le 4,4-diméthoxycyclohex-2,5-dièn-1-one pour donner un mélange de deux

diastéréoisomères du bicyclo [3.2.1] octanones d’un rapport de 1.4 :1. Ce mélange a été

converti efficacement en ester insaturé sous action de DBU.126

125

a) Korboukh, I.; Kumar, P.; Weinreb, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10342-10343. b) Kumar, P.; Li, P.;

Korboukh, I.; Wang, T. L.; Yennawar, H.; Weinreb, S. M. J. Org. Chem. 2011, 76, 2094-2101. 126

Grecian, S.; Aubé, J. Org. Lett. 2007, 9, 3153-3156.




https://www.google.dz/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&sqi=2&ved=0ahUKEwi5uIixnMfRAhXCxRQKHVg0DIYQFgglMAA&url=https%3A%2F%2Ffr.wikipedia.org%2Fwiki%2FFluorure_de_t%25C3%25A9tra-n-butylammonium&usg=AFQjCNF8FtcmRaPj57KvQ5ud_mgs0JkA0g&bvm=bv.144224172,d.d24

https://www.google.dz/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&sqi=2&ved=0ahUKEwi5uIixnMfRAhXCxRQKHVg0DIYQFgglMAA&url=https%3A%2F%2Ffr.wikipedia.org%2Fwiki%2FFluorure_de_t%25C3%25A9tra-n-butylammonium&usg=AFQjCNF8FtcmRaPj57KvQ5ud_mgs0JkA0g&bvm=bv.144224172,d.d24


81

Schéma 21

Rodriguez et ses collaboraturs ont décrit un réarrangement stéréosélectif de 2-

alkylidène-5-vinyl-tétrahydrofuranne bicycliques 4 et 4’, catalysé par le palladium pour la

préparation de bicyclo [3.2.1] octan-8-ones 5 et 5’. La réaction est bien régiosélective et

procède avec de bons rendements et de bonnes diastéréosélectivités.127

Schéma 22

127

Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8503-8506.


82

Les 8-chloro-bicyclo [3.2.1] oct-6-ènes préparés à partir de 6-chlorocyclohexènes

substitués et d'alcynes selon une cycloaddition [3 + 2] catalysée par le chlorure de zinc, a fait

l’objet des travaux réalisés par Miller et al.128 Les produits souhaités ont été isolés avec des

rendements moyens à très bons.

Schéma 23

De même, Orac et Bergmeier ont utilisé la cycloaddition [3 + 2] des silylcyclohexènes

avec une variété de carbonyles α, β-insaturés pour préparer une classe de 8-silylbicyclo [3. 2.

1] octanes.129

Schéma 24

En 2009, Rueping a développé une version asymétrique d’une séquence d’addition de

Michael/ Aldolisation pour la synthèse des bicyclo [3.2.1] octanes à partir de la 1,2-

128

a) Miller, J. A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.; Mallon, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2729-2731. b) Miller, J.

A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M.; Hall, A. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7503-7507. c) Miller, J. A.; Pope, S. A.;

Riddall, D. R.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8411-8415. d) Miller, J. A.; Harris, J.;

Miller, A. A.; Ullah, G. M.; Welsh, G. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4323-4327. 129

Orac, C. M.; Bergmeier, S. C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1261-1263.


83

cyclohexanedione et d’aldéhydes α,β-insaturés.130 Les produits sont obtenus avec de bons

excès énantiomériques et de bons rendements.

Schéma 25

Après avoir développé une séquence d’addition de Michael/ Aldolisation avec la 1,2-

cyclohexanedione, Rueping,131 ainsi que le groupe de Zhao,132 ont envisagé la synthèse de

mêmes types de structure par une réaction domino de type Michael/ Henry. Ainsi, la réaction

entre la 1,2-cyclohexanedione et un nitroalcène catalysée par une thiourée dérivée de la

cinchonidine, conduit à la cétone bicyclique attendue avec de très bons excès

énantiomériques.

Schéma 26

130

Rueping, M.; Kuenkel, A.; Tato, F.; Bats, J. W. Angew. Chem. Inter. Ed. 2009, 48, 3699-3702. 131

Rueping, M.; Kuenkel, A.; Froehlich, R. Chem. Eur. J. 2010, 16, 4173-4176. 132

Ding, D.; Zhao, C. G.; Guo, Q.; Arman, H. Tetrahedron 2010, 66, 4423-4427.


84

Un autre exemple de préparation de bicyclo [3.2.1] octane via une séquence domino

Michael/ Henry est décrite par Tan et al en 2010. La réaction est réalisée entre un β-cétoester

et un nitroalcène en présence d’une thiourée dérivé de la quinidine en tant que catalyseur.133

Pendant le processus, quatre centres stéréogènes dont deux centres quaternaires sont formés

avec de très bonnes diastéréo- et énantiosélectivités.

Schéma 27

II. 4. Synthèse des Bicylo [3.2.1] octanes à partir de précurseurs cycliques à sept

chaînons :

Portée au reflux du xylène, la synthèse des bicyclo [3.2.1] octènediones à partir d'énone

cyclique en présence d'acide paratoluènesulfonique procède avec des rendements modérés à

bons.134

Schéma 28

133

Tan, B.; Lu, Y. ; Zeng, X. ; Chua, P. J.; Zhong, G. Org. Lett. 2010, 12, 2682-2685. 134

Michaelides, I. N.; Darses, B.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2011, 13, 664-667.


85

Procter et al ont réalisé une réduction de diester cyclique (schéma 29) par L'iodure de

samarium(II) SmI2. Cette réduction a donné stéréosélectivement le bicyclo [3.2.1] octanol

avec un rendement moyen.135

Schéma 29

Après ce bref rappel bibliographique, et vue l’importance de ces substrats dans la

synthèse des produits à intérêts pharmaceutique et biologique, nous avons focalisé notre

recherche pour trouver une voie d’accès simple aux bicyclo [3.2.1] octanes.

III. Synthèse des composés bicycliques sur support solide selon une

séquence Addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire:

III.1. Optimisation des conditions réactionnelles

Notre laboratoire entretien des relations scientifiques avec le laboratoire stéréo du

professeur Jean RODRIGUEZ depuis de nombreuses années. Dans ce cadre, j’ai eu l’occasion

d’effectuer des stages au sein de l’équipe marseillaise sous la direction du professeur Thierry

CONSTANTIEUX. Ainsi, la suite des résultats obtenus dans ma thèse est une continuité des

travaux développés au laboratoire stéréo.

Les thématiques développées par le professeur Jean RODRIGUEZ et ces collaborateurs

s’inscrivent pleinement dans le contexte d’éco-compatibilité. En effet, ils ont développé de

nombreuses méthodologies basées sur la réactivité des composés 1, 3-dicarbonylés et plus

particulièrement de nouvelles réactions domino et multicomposés initiées par addition de

Michael.136

135

Collins, K. D.; Oliveira, J. M.; Guazzelli, G.; Sautier, B.; De Grazia, S.; Matsubara, H.; Helliwell, M.;

Procter, D. J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 10240–10249. 136

a) Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4957-4980. b) Liéby‐Muller, F.;

Simon, C.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. QSAR Com Sci. 2006, 25, 432-438. c) Rodriguez, J. Synlett. 1999,

5,505-518.


86

La première création d'une liaison carbone carbone a été décrite par Kolbe en 1845 lors

de la synthèse de l'acide acétique.137 Depuis, les réactions de formation de liaison carbone

carbone se sont multipliées et ont eu une importance décisive en chimie organique. Parmi les

plus célèbres la réaction d’addition de Michael qui a considérablement augmenté la capacité à

élaborer des motifs de plus en plus complexes.

Cette réaction peut être aujourd’hui réalisée de façon catalytique et énantiosélective, et

reste une réaction simple et très fiable permettant la formation de liaison carbone carbone. Au

laboratoire, la recherche de nouveaux promoteurs de cette réaction répondant aux critères de

la chimie moderne demeure une thématique importante. Ainsi, il a été récemment montré

qu’il était possible de promouvoir la réaction d’addition de Michael par la résine de Dowex

550A ou simplement par les tamis moléculaires (catalyseurs hétérogènes recyclables).138 De

plus l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux a permis de promouvoir cette même réaction en

version asymétrique (catalyseur organique homogène).139

En 2004, le laboratoire140 a montré pour la première fois que la PS-BEMP est très

efficace comme catalyseur hétérogène pour catalyser l’addition de Michael des 1,3-cétoesters

sur différents accepteurs. Ces réactions sont conduites dans le tétrahydrofurane à température

ambiante.

Schéma 28

En se basant sur ces travaux préliminaires, nous nous sommes proposés de valoriser les

adduits de Michael obtenus. Pour réaliser notre but, nous avons commencé d’abord par la

137

Kolbe, H. Ann. chem. pharm. 1845, 54, 145-188. 138

Bonne, D.; Salat, L.; Dulcere, J. P.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2008, 10, 5409-5412. 139

a) Simon, C.; Peyronel, J. F.; Clerc, F.; Rodriguez, J. Eur. J. Org. Chem. 2002. 3359-3364. b) Liéby-Muller,

F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17176-17177. c) Sotoca, E.; Alliais, C.;

Constantieux, T.; Rodriguez, J. Chem. Commun. 2008, 4207-4209. 140

Bensa, D. ; Constantieux, T. ; Rodriguez, J. Synthesis 2004, 6, 923-927.


87

synthèse des adduits en reprenant les mêmes conditions réactionnelles. La réaction a été

réalisé entre le 2-oxocyclopentane carcboxylate de méthyle et l’acroléine dans le THF

(0.25M) en présence de 5 mol% de la PS-BEMP à température ambiante.

Schéma 29

Après 24 heures, on a constaté la formation de l’adduit (5’) issu de la l’addition de

Michael de l’ester de Dickmann (1) sur l’acroléine (4) avec le produit bicyclique (5) en

quantité mineur. Avec ces résultats encourageants, on a envisagé d’effectuer une étude

détaillée sur la réactivité de la PS-BEMP pour la synthèse du composé (5). Afin de se faire, on

a réalisé divers essais en augmentant à chaque fois la quantité de la base et/ ou la

concentration de 1,3-cétoester à température ambiante ou au reflux. L’ensemble des résultats

de cette étude est illustré dans le tableau suivant :

Tableau I:

essai β-cétoester Accepteur

de Michael

Conditions Résultats

1

0.25M, 10%

24h, ta

Adduit+ bicycle

Adduit majoritaire

2

0.25M, 10%

8h, reflux

Adduit+ bicycle

Adduit majoritaire

3

0.5M, 10% 24h, ta

Adduit+ bicycle Adduit majoritaire

4

0.5M, 10% 8h, reflux

Adduit+ bicycle

Adduit majoritaire

5

1M, 10%

Reflux ou ta

Adduit+ bicycle

bicycle majoritaire


88

Dans les essais (1 et 2), nous avons augmenté la quantité de la PS-BEMP en utilisant 10

mol%. Quel que soit la température de la réaction, les analyses spectroscopique RMN 1H et

RMN 13C montrent clairement la formation de l’adduit et le composé bicyclique.

La condensation de l’ester de Dieckmann avec l’acroléine à une concentration de 0.5M

et en présence de 10 mol% de la base au reflux ou à température ambiante (essais 3 et 4)

conduit à l’adduit en proportion majoritaire par rapport au bicycle.

Quant à l’essai 5, 10 mol % de la PS-BEMP à 0.5M a permis une formation de

composé bicyclique en grande proportion par rapport à l’adduit. A ce stade on a augmenté

encore une fois la quantité de la base en utilisant 20 mol% à 1M de concentration. Ces

dernières conditions ont mené à la formation du produit bicyclique attendu après 24 heures de

réaction avec un rendement de 92% après une simple filtration de la base.

III. 2. Synthèse des dérivés bicyclo [3.2.1] octanes :

Les conditions maintenant optimisées, ont ensuite été généralisées.

Schéma 31

6

1M, 20% ta ou Reflux

bicycle


89

Tableau II :

Essai Β-cétoester Accepteur de

Michael

Produit Rdt %

Rapport

diastéréomérique

1

5a

98%,2 dia rd : 1/0.5

2

5b

98%, 3 dia

rd: 1/0.6/0.3

3

5c

94, 4dia

rd: 1/1/0.5/0.5

4

5d

96%, 3 dia

rd: 1/0.6/0.5

5

L’adduit+ le bicyclique

5e

98%

6

5f

70%, 2 dia rd : 1/0.6

7

5g

82%, 2 dia rd: 1/0.6

8

5h

76%, 2 dia rd : 1/0.5

9

5i

76%, 2dia

rd : 1/1


90

Comme nous l’avons montré dans le tableau ci-dessus, divers composés bicycliques ont

pu être générés efficacement en présence de divers accepteurs de Michael. Ces derniers ont

été récupérés sous forme d’un mélange de diastréoisomères avec de très bons rendements.

L’addition d’un 2-oxocyclopentane-1-carboxylate de méthyle sur nos accepteurs (essais

1, 2, 3, 4) permettait d’obtenir des bicyclo [3.2.1] octanes (5a-d) avec d’excellents

rendements 94-98% et un bonne diastéréoselectivité. Dans le cas de l’acroléine le produit

final a été récupéré avec une grande pureté après une simple filtration de la base et

évaporation du solvant sans aucune étape supplémentaire de purification.

Malheureusement, la réaction de 1,3-cétoester avec la but-3-èn-2-one (essai 5) au reflux

de tétrahydrofurane ou à température ambiante a conduit au bicyclo [3.2.1] octane

accompagné de l’adduit de Michael non cyclisé correspondant. Les deux produits sont

inséparables par chromatographie sur gel de silice.

Soumis aux mêmes conditions réactionnelles, le 2-acétylcyclopentan-1-one a réagi avec

l’acroléine pour donner accès au bicycle attendu (5f) avec un rendement de 70%.

L’utilisation de 4-oxotetrahydrothiophène-3-carboxylate de méthyle a permis d’obtenir,

après addition sur l’acroléine, le bicyclo [3.2.1] octane fonctionnalisé (5g) sous forme de deux

diastéréoisomères de rapport 1/0.6.

20 mol% de la Ps-BEMP est nécessaire pour déprotoner le 2-(phénylsulfonyl)

cyclopentan-1-one et catalyser l’addition de l’acroléine sur ce dernier. Le produit (5h) est

obtenu avec un rendement de 70% après 24 heures de réaction à température ambiante.

Le bicyclo [3.2.1] octane désiré (5i) est obtenue avec 76% de rendement sous forme de

deux diastéréoisomères de proportion équimolaire.

IV. Détermination spectrale des bicycles synthétisés :

Notre réaction domino addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire a donné accès

aux alcools bicycliques contenants jusqu’à trois centres stéréogéniques avec des taux de

conversion moyens à excellents. Ces produits finaux ont été identifiés par les analyses

spéctroscopiques usuelles RMN 1H et RMN 13C et dans chaque cas, nous avons pu aisément

déduire les rapports diastéréomériques à partir de RMN 1H du brut de la réaction.

Malheureusement, il était difficile d’attribuer pour chaque diastéréoisomère sa

stéréochimie quand le nombre de ces derniers dépasse les deux. Mais en général, en RMN 1H

on détecte la présence d’un signal caractéristique dû à l’atome d’hydrogène du carbone


91

porteur de la fonction alcool (C3), qui se situe dans une zone de déplacement chimique de 4 à

4.2 ppm quand l’hydroxyle (OH) est en position équatoriale. Quand le même groupement est

en position axiale, l’hydrogène en (C3) est plus déblindé et se situe entre 4.2 et 4.3 ppm.

Le composé 5a, issu de la réaction de 2-oxocyclopentane-1-carboxylate de méthyle avec

l’acroléine, a été isolé sous forme de deux diastéréoisomères de rapport 1/0.5 qu’on a su

facilement distinguer sur RMN 1H. Dans l’isomère 5a-OH équatorial, l’atome d’hydrogène

porté par le carbone de la fonction alcool (C3) est blindé et apparaît sous forme d’un multiplet

entre 4.01 et 4.06 ppm.

Par contre, le même proton est plus déblindé (4.30 ppm) quand le groupement

hydroxyle est en position axiale (5a-OH axial) et il apparaît sous forme d’un doublet

présentant une constante de couplage 2J = 1.6 Hz.

Figure 1: Pics caractéristiques de RMN 1H de produit 5a


92

V. Conclusion :

Nous avons développé une nouvelle méthodologie permettant d’accéder à des composés

bicycliques fonctionnalisés à partir de dérivés 1, 3-dicarbonylés et des accepteurs de Michael.

Durant cette étude, nous avons découvert une nouvelle activité organocatalytique de la PS-

BEMP. En effet, nous avons montré qu’il était possible de promouvoir une séquence domino

addition de Michael/ Aldolisation intramoléculaire pour l’obtention facile et rapide d’une

série de bicyclo [3.2.1] octanes.

Chapitre IV

Synthèse des spirolactames fonctionnalisés

Chapitre IV synthèse des spirolactames fonctionnalisés

95

I. Introduction :

Les composés spirocycliques sont des hydrocarbures qui résultent de l’association de

deux ou plusieurs cycles par un seul atome de carbone. En effet ils présentent un grand intérêt

synthétique et ils commencent à être utilisés comme corps central pour la recherche dans

différents domaines; que ce soit en industrie pharmacologie ou biologique

141 vue leurs caractéristiques structurelles uniques et leurs présences dans différents

produits naturels biologiquement actifs tels que la Fredericamycin, l’histrionicotoxine et

l’horsfiline (Schéma 1).142

Schéma 1

En plus de leurs applications dans le domaine biologique, ils ont trouvé place autant que

ligands dans plusieurs transformations organométaliques tels que le ligand de palladium

utilisé dans le couplage de Suzuki par Glorius en 2008.143

141

Kang, F. A.; Sui, Z. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4204-4206. 142

Kelleher, F.; Kelly, S.; Watts . J.; McKee, V. Tetrahedron 2010, 66, 3525-3536. 143

Wurtz, S.; Glorius,F. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1523-1533.


96

Schéma 2

La synthèse de spirocycles est généralement considérée comme un vrai challenge pour

les chimistes en raison de la création d'un centre quaternaire, dont la formation est en général

plus difficile que d'autres formations de liaison chimique.

Pour les raisons évoquées précédemment, des approches diversifiées, utilisant différents

catalyseurs et substrats pour la synthèse de motif spiranique sont citées dans la littérature.

II. Rappel bibliographique :

Nous présentons dans ce bref aperçu bibliographique quelques exemples de synthèse

des spirocycles à partir des dérivés 1,3-dicarbonylés.

Parmi les nombreux exemples présents dans la littérature, on citera les travaux de

l’équipe de Dixon qui a pu intégrer des 1,3-dicarbonylés dans la synthèse des systèmes

spirocycliques en présence d’une quantité catalytique d’organocatalyseur.

L’emploi des nitrooléfines avec des β-cétoesters aminés a permis la synthèse

diastéréoséléctive de spirolactames via une séquence addition de Michaeal/nitro-Mannich/

lactamisation.144

La réaction est catalysée par une thiourée bifonctionnelle et conduit aux

spiros correspondants avec de très bons rendements et d’excellents excès énantiomériques.

144

Jakubec, P.; Helliwell, M.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2008, 10, 4267-4270.


97

Schéma 3

Deux ans plus tard, la même équipe s’est intéressée à la réactivité des allènes liés aux

β-cétoamides pour synthétiser des spirolactames fonctionnalisés.145

Cette réaction promue par

Pd (0) en présence de K2CO3 fait réagir un allène pro-nucléophile avec un halogénure d’aryle

ou d’hétéroaryle pour fournir des spirolactames avec des rendements modérés à élevés et de

bonnes diastéréosélectivités.

Schéma 4

145

Li, M.; Dixon, D. J.; Org. Lett. 2010, 12, 3784-3787.


98

En 2013, Dixon a élaboré une réaction similaire.146

La différence principale entre les

deux stratégies réside dans l’utilisation de nitrate d’argent à la place de potassium carbonate.

La réaction procède avec de très bonne énantio- et diastéréoséléctivité.

Schéma 5

Une synthèse des spirolactones et des spirolactames est décrite en 2009. La

transformation globale implique une réaction de métathèse croisée des oléfines suivie d'une

spirocyclisation intramoléculaire sous irradiation micro-ondes.147

Schéma 6

Un autre exemple de synthèse des spirolactames est représenté dans le schéma 7.148

Il

s'agit d'une cascade « one pot » de type réarrangement de Wolff /imination/cycloaddition [2 +

4] de 2-diazo-1,3-dicétones cycliques, en présence d'amines primaires et d’aldéhydes α,β-

insaturés. Cette cascade assistée par micro-onde permet un accès stéréoséléctif aux

spirolactames avec de bons rendements.

146

Li, M.; Hawkins, A.; Barber, D. M.; Bultinck, P.; Herrebout, W.; Dixon, D. J. Chem. Commun. 2013, 49,

5265-5267. 147

Boddaert. T.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1744-1748. 148

Presset, M.; Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2010, 12, 4212-4215.


99

Schéma 7

En faisant réagir des dérivés d’oxindole avec deux aldéhydes α,β-insaturés , il a été

possible de préparer des spirooxindoles avec de très bons rendements et séléctivités.149

Schéma 8

L’équipe de Gong s’est, quant à lui, intéressée à l’utilisation d’un catalyseur

bifonctionnel urée-amine tertiaire pour promouvoir une réaction domino afin de synthétiser

des spirooxindoles.150

149

Jiang, K.; Jia, Z. J.; Yin, X.; Wu, L.; Chen, C. Y. Org. Lett. 2010, 12, 2766-2769. 150

Wei, Q.; Gong, L. Z. Org. Lett .2010, 12, 1008-1011.


100

Schéma 9

Wang et al ont réalisé la condensation organocatalytique, en présence d’acide

trifluoroacétique comme co-catalyseur, de 1,3-dicarbonylés avec des cétones α,β-insaturées,

permettant d’accéder aux spirooxindoles avec une bonne sélectivité (Schéma 10).151

Schéma 10

L'emploi d'isatine- une cétone possédant une fonction amide adjacente- dans une

réaction multicomposés a fait l'objet du travail développé par le groupe de Yuan en 2010.152

Ils ont montré que la première étape de cette réaction est la condensation de Knoevenagel

entre l’isatine et le malonitrile pour former l’oxindole. Le β-dicarbonylé s’additionne ensuite

151

Wang, L. L.; Peng, L.; Bai, J. F.; Huang, Q. C.; Xu, X. Y.; Wang, L. X. Chem. Commun., 2010, 46, 8064-

8066. 152

Chen, W. B.; Wu, Z. J.; Pei. Q. L.; Cun, L. F.; Zhang, X. M.; Yuan, W. C. Org. Lett. 2010, 12, 3132-3135.


101

sur l’intermédiaire formé selon une réaction d’addition de Michael catalysée par la cupréine.

L’énol formé in-situ va subir une attaque intramoléculaire par l’une des fonctions nitrile pour

finalement induire le pyrane correspondant.

Schéma 11

En 2011, le groupe de Shi développa une synthèse multicomposés des spiros via une

séquence domino condensation Knoevenagel/ Diels Alder. Cette stratégie fait intervenir un

acide de Meldrum, un aldéhyde et une cétone α,β-insaturée. Les spiros résultants ont été isolés

avec une excellente diastéréoséléctivité (> 99 : 1) et énantioséléctivité (jusqu’au 99% ee).153

153

Shi, J.; Liu, Y.; Wang, M.; Lin, L.; Liu, X.; Feng. X. Tetrahedron 2011, 67, 1781-1787.


102

Schéma12

Ramchary et collaborateurs ont utilisé une réaction similaire afin d’accéder aux dérivés

de cyclohexène par activation d’ynones.154

Schéma 13

Les lactones spirocycliques optiquement actives et leurs dérivés substitués en position 3,

ont été obtenus par une Addition de Michael suivie d’une cyclisation d’un β-cétoester avec le

phénylvinylsélénone (Schéma 14).155

154

Ramachary, D. B.; Venkaiah, C.; Krishna, P. M. Chem. Commun. 2012, 48, 2252-2254. 155

Sternativo, S.; Calandriello, A.; Costantino, F.; Testaferri, L.; Tiecco, M.; Marini, F. Angew. Chem. Int. Ed.

2011, 50, 9382-9385.


103

Schéma 14

Malkov et al, ont adopté le premier protocole qui consiste à utiliser les α-

chloromalonates comme dérivés β-dicarbonylés en présence de bicarbonate de sodium dans

le trichlorométhane à température ambiante.156

Des analogues de spiro [cyclopropane-1,3-

indolin]-2-one ont été préparés avec une bonne énantiosélectivité.

Schéma 15

156

Noole, A.; Sucman, N. S.; Kabeshov, M. A.; Kanger, T.; Macaev, F. Z.; Malkov, A.V. Chem. Eur. J. 2012,

18, 14929-14933.


104

Jean Rodriguez et son équipe ont adopté une réaction domino d’addition de Michael

organocatalytique suivie d’une cyclisation intramoléculaire pour accéder au spirohémiaminal

avec excellent rendement. Pour se faire ils ont réagi un β-cétoamide avec l'acroléine, dans le

toluène à -40°C en présence d’une thiourée bifonctionnelle.6

Schéma 16

En 2014, la même équipe a montré que les acyles cyanides pouvaient s’additionner

sur les β-cétoamides en présence d’une quantité stoechiométrique de catalyseur de Takimoto

pour donner des aza-spiros [4,5] decanones de haute valeur synthétique. Durant cette

transformation « one pot » il y a formation d’une liaison C-C et une liaison C-N pour

produire un système cyclique portant deux carbones asymétriques.157

Schéma 17

Cette étude bibliographique a pour but de donner une vision d’ensembles de travaux

réalisés sur la synthèse des composés spiraniques à partir de dérivés dicarbonylés. Dans la

6

Del Mar Sanchez Duque, M.; Basle, O.; Isambert, N.; Siri, A.G.; Genisson,Y.; Plaquevent, J.C.; Rodriguez ,

J.; Constantieux,T. Org. Lett. 2011, 13, 3296-3299. 157

Goudedranche, S. ; Bugaut, X. ; Constantieux, T. ; Bonne, D. ; Rodriguez, J. Chem. Eur. J. 2014, 20, 410-

415.


105

partie suivante nous représenterons une nouvelle cascade domino d'addition de Michael /

hémiacétalisation développée récemment dans notre laboratoire.

III. Synthèse des spirocycliques sur support solide selon une séquence

Addition de Michael/hémiacétalisation:

Ayant réussi à développer une séquence Addition de Michael/Aldolisation

intramoléculaire organocatalysée pour la synthèse de bicyclo [3. 2. 1] octanes à partir des 1,

3-cétoesters, nous avons voulu évaluer la possibilité d'utiliser d'autres dérivés 1,3-

dicarbonylés et plus particulièrement les 1,3-cétoamides dans cette réaction.

Ainsi, en comparaison avec d’autres dérivés β-dicarbonylés, les β-cétoamides ne furent

que rarement exploités en tant que pro-nucléophile en organocatalyse. Cela est probablement

en raison de la plus haute valeur de pKa et donc de leur plus faible réactivité.

Schéma 18

Dans des conditions réactionnelles identiques à celles utilisées pour l’addition de

cétoesters sur des accepteurs de Michael (chapitre III), nous avons tenté une réaction entre le

2-oxo-N-phénylcyclopentane-1-carboxamide (3) et l’acroléine (4). La réaction est conduite

dans le tétrahydrofurane à température ambiante avec 20 mol% de la PS-BEMP.

Schéma 19


106

Le 1,3-cétoamide a montré une réactivité différente de celle de 1,3-cétoesters. Après 24

heures de réaction, un mélange inséparable de produit bicyclique avec un composé spiranique

inattendu en quantité majoritaire est obtenu.

A ce stade, nous avons pensé à diminuer la quantité de la BEMP supportée en utilisant

uniquement 10 mol% à (0.5M). Après 24 heures à température ambiante, le même mélange

est isolé à la fin de la réaction mais on a constaté d’après la RMN 1H et RMN

13C une

diminution dans la proportion du bicycle formé avec un rapport spiro/bicyclo de 1/0.14.

Suite à ces observations particulières, il était très commode de tester d’autres

cétoamides. Ainsi, Les produits de départ étaient le N-tosyl-1,3-cétoamide (3r), et l’acroléine

(4a) en présence de 10 mol% de PS-BEMP. La réaction a été réalisée dans le tétrahydrofurane

(THF) à température ambiante.

Schéma 20

Après trois heures de réaction, les analyses RMN 1H et RMN

13C du brut ont montré

l’absence de toute trace de produit de départ et de bicyclo [3. 2.1] octane correspondant.

L’analyse nous a bien confirmé la formation du spirocyclique sous forme de deux

diastéréoisomères de rapport 1.5/1 et avec un excellent rendement de 94% et une excellente

pureté.

Compte tenu de ces résultats particulièrement intéressants, nous nous sommes proposés

à voir la faisabilité de cette méthode avec d’autres β-cétoamides pour permettre d’accéder en

une seule opération aux intermédiaires hautement fonctionnalisés de type spirolactames.

III. 1. Mise au point de la réaction :

Notre réaction de spirocyclisation est une séquence de type domino anionique initiée par

une base : elle commence par une addition de Michael du β-cétoamide sur l’accepteur de

Michael, suivie d’une réaction d’hémiacétalisation.


107

Schéma 21

L’optimisation des conditions réactionnelles a été menée à partir de la réaction entre les

β-cétoamides (3d) et (3r) et l’acroléine. Nous avons réalisé une série d’expériences de

spirocyclisation avec plusieurs bases couvrant une large gamme de basicité, certains sont des

catalyseurs homogènes, d’autres sont des catalyseurs hétérogènes. Tous les essais ont été

effectués dans le THF à température ambiante.

Schéma 22

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau suivant:

Tableau I :

Entrée Base pKa

(MeCN)

substrat temps Produit Rdt%

1 BEMP[a] 27,6 3r 3 h Mélange complexe

2 DBU[a] 24.34 3r 16 h Mélange complexe


108

3 guanidine[a] 12.5 3r 3 h Mélange complexe

4 PPh3[a] 7.61 3r 3 h 6a 90%

5 PS-PPh3[a] 7.61 3r 3 h 6a 92%

6 PPh3[a] 7.61 3d 24 h 6b+ 5j 85%

7 PS-PPh3[a]

7.61 3d 24 h 6b+ 5j 91%

8 K2CO3[b]

10.25 3r 16 h Mélange complexe

9 PS-BEMP[a] 27,6 3d 24 h 6b 87%

[a] conditions standards: 1,3-cétoamide (1.0 mmol), acrolein (1.1 mmol) et (10 mol%) de base a été utilisée dans

le THF anhydre (0.5 M) à ta; [b] 20 mol% de base a été utilisée.

Au contraire de la PS-BEMP, les catalyseurs homogène BEMP, DBU, et guanidine et

hétérogène K2CO3 ont donné un mélange complexe de spirocyclique avec une cétone

bicyclique issue de l’addition de Michael suivie d’une aldolisation intramoléculaire. Les

produits obtenus sont inséparables par chromatographie sur gel de silice.

L’utilisation de la triphénylphosphine ou sa version supportée a permis un accès facile

au spirocycle souhaité (6a) après trois heures de réaction. Cependant, la phosphine supportée

ou non supportée s’est montrée moins efficace lorsque le N-allyl-1,3-cétoamide (3d) a été

utilisé comme substrat, conduisant à un mélange 1 : 1 de (6b) et (5j) (entrées 6 et 7). Par

contre l’utilisation de la PS-BEMP a donné uniquement le spirocycle désiré avec un très bon

rendement après une simple filtration de la base (entrée 9).

Les résultats de notre étude ont montré clairement que la PS-BEMP est le catalyseur le

plus performant pour préparer ce type de spirohémihaminales selon une séquence domino

addition de Michael /hémiacétalisation. L’objectif suivant était la généralisation de cette

réaction aux d’autres β-cétoamides cycliques en présence d’une variété d’accepteurs de

Michael.


109

IV. Généralisation de la séquence domino addition de Michael

/hémiacétalisation aux 1,3-cétoamides à cinq chaînons:

Toutes les réactions ont été réalisées en mélangeant 1eq de substrat (3), 1.1 eq de

l’accepteur (4) en présence de 10 mol% de la PS-BEMP dans le THF à température ambiante.

Les réactions ont été suivies par CCM et les rendements ont été calculés après une simple

filtration de la base et évaporation du solvant.

Schéma 23

Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant:

Tableau II:

Essai Substrats Accepteur de

Michael

Produits Temps

(h)

Rdts (%)

(rd)

1

3d

4a

6b

24 h

87%, rd: 1/1

2

3s

4a

6c

24 h

88%,

rd: 1/1


110

3

3t

4a

6d

24 h

98%,

rd: 1/1

4

3e

4b

6e

24 h

98%,

rd:

3/2/0.5/0.5

5

3e

4c

6f

24 h

98%,

rd:

3/2/0.5/0.5

6

3e

4d

6g

5h

98%,

rd :

1/0.3/0.2/0.2

7

3f

4d

6h

32 h

98%,

rd : 3/1/1/0.5

8

3u

4d

6i

24 h

42%

rd :

1/1/0.50/0.5


111

Comme l’illustre ce tableau, la réaction est généralisable à de nombreux 1, 3-cetoamides

cycliques et à divers accepteurs de Michael. Dans tous les cas étudiés, les spirocycles

hémiaminals sont obtenus avec des rendements quantitatifs et de très bonnes puretés mais

sous forme d’un mélange de diastéréoisomères qu’on a pu séparer dans quelques cas par

chromatographie sur gel de silice.

En effet, l’addition de l’acroléine sur les 1,3-cétoamides (3d), (3s) et (3t) dans les

conditions optimales fournit les produits issus de notre cascade addition de

Michael/cyclisation avec des rendements allant de 87% jusqu’à 98% (essais 1, 2, 3). Dans

chaque cas, nous avons obtenu un mélange de deux diastéréoisomères non séparables en

proton 1:1.

N-(furan-2-ylméthyl)-2-oxocyclopentane-1-carboxamide (3e)s’est révélé très réactif

vis-à-vis notre séquence domino en donnant accès aux spirocycliques (6e), (6f) et (6g) en

9

3v

4d

6j

9h

88%

rd :

3/1.5/1.5/1

10

3w

4a

6k

24 h

89%

rd : 1/1

11

3x

4a

6l

5h

99%

rd : 1/0.50

12

3y

4a

6m

24 h

92%

rd : 1/0.5


112

présence respectivement de : crotonaldéhyde, la furylacroléine et le 2-oxo-4-phénylbut-3-

ènoate de méthyle. Dans les trois cas, la réaction procède avec un excellent rendement de

98% et donne accès aux quatre diastéréoisomères dont deux sont majoritaires. Dans le cas de

spirocycle (6e), deux diastéréoisomères sont séparés avec des rendements de 12% et 10%.

La réaction de 2-oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle avec le 2-oxo-N-

phénylcyclopentane-1-carboxamide (3f) a mené au produit (6h) désiré après 32h à

température ambiante. La synthèse donne accès aux quatre diastéréoisomères de rapport

3/1/1/0.5

En revanche, la réaction menée avec le 4,4-diméthyl-2-oxocyclopentane-1-carboxamide

(3u) conduit au spirohémiaminal possédant trois centres stéréogènes avec un rendement de

42%. Ce résultat peut être expliqué par la faible réactivité des β-cétoamides primaires.

Le 1,3-cétoamides à sept chaînons (essai 9), se trouve être un substrat adéquat pour cette

réaction consécutive addition de Michael/spirocyclisation puisqu’il donne accès au

spirohétérocycle (6j) avec un rendement de 88% sous forme d’un mélange de quatre

diastéréoisomères de proportion 3/1.5/1.5/1.

Afin d’apporter de la diversité structurale à nos produits spéaraniques, nous voulions

utiliser d’autres β-cétoamides comme partenaires de notre réaction domino. Dans cette

optique, nous avons testé des β-cétoamides dérivés de l’indanone et de tétralone. Ces dérivés

(3w), (3x), et (3y) se montrent également extrêmement réactifs avec l’acroléine amenant aux

produits polycycliques (6k), (6l), et (6m) avec des excellents rendements. Dans les trois cas

nous obtenons un mélange de deux diastéréoisomères de proportion respectivement de 1/1,

1/0.5 et 1/0.5.

IV. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles synthétisés :

Notre réaction domino donne de bons résultats, puisque les produits spiraniques sont

obtenus avec de très bons rendements (42-99%) après une simple filtration et évaporation du

solvant. En effet, l’analyse RMN des bruts réactionnels montre qu’à la fin de la réaction, les

substrats de départ ne sont pas présents et que l’addition de Michael/ spirocyclisation est

quantitative.


113

Schéma 24

Figure 1: Spectre de RMN 13

C du brut de produit 6g

La construction des molécules spiraniques fonctionnalisées lors de nos travaux constitua

un défi intéressant dans la mesure où jusqu’à trois centres stéréogènes purent être crées. En

effet, tous les produits synthétisés ont été obtenus sous forme d’un mélange de

diastéréoisomères. Dans certains cas, on a pu isoler le diastéréoisomère majoritaire, comme

dans le cas de la spirolactone (6g) obtenue par condensation de N-(furan-2-ylmethyl)-2-

oxocyclopentane-1-carboxamide avec le 2-oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle.


114

Schéma 25

La détermination spectrale du diastéréoisomère majoritaire par RMN 1H et

13C donne :

Figure 2 : Spectre RMN 1H du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g


115

Figure 3 : Pics caractéristiques de RMN 1H du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g

Figure 4 : Spectre RMN 13

C du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g


116

Figure 5 : Pics caractéristiques de RMN 13

C du diastéréoisomère majoritaire de produit 6g

Le diastéréoisomère majoritaire a pu être recristallisé dans l’acétone et l’analyse de la

diffraction des rayons X a permis la détermination de la configuration relative des centre

stéréogènes.

Figure 6 : Analyse par diffraction des rayons X du diastéréoisomère majoritaire du composé

6g


117

Ces résultats montrent clairement la faisabilité de cette séquence domino addition de

Michael /hémiacétalisation pour les 1,3-cétoamides à cinq chaînons et même à sept chaînons.

Afin d’approfondir notre étude, nous avons appliqué les mêmes conditions précédentes à des

β-cétoamides à six chaînons.

V. Généralisation de la séquence domino addition de Michael

/hémiacétalisation aux 1,3-cétoamides à six chaînons :

Etant donné les résultats encourageants obtenu avec les 1,3-cétoamides à cinq chaînons,

nous avons voulu extrapoler la méthode au cas de l’homologue cyclohexaniques dont la

réaction s’est révélée différente.

Notre méthodologie appliquée à des dérivés 1,3-cétoamides secondaires

cyclohexaniques et accepteurs de Michael via l’utilisation des conditions précédemment

optimisées, conduit à la formation des composés tricycliques complexes mais stables

incorporant le motif 2,6-oxaazabicyclo [2.2.1] heptane.

Schéma 26

La réaction mise en jeu est une séquence domino qui consiste tout d’abord en une

addition de Michael catalysée par la PS-BEP, suivie d’une hémiacétalisation intramoléculaire.

Les composés tricycliques obtenus sont regroupés dans le tableau suivant :


118

Tableau III :

La généralité ainsi que l’efficacité de la réaction sont clairement visibles à travers les

résultats présentés. L’emploi de 10 mol% de la PS-BEMP, permet systématiquement

l’obtention des composés spiraniques tricycliques avec des rendements corrects.

L’addition du 2-oxo-N-phénylcyclohexane-1-carboxamide (3z) avec l’acroléine a mené

au produit tricyclique (7a) correspondant (essai 1) après 24 h de reflux dans le

tétrahydrofurane. Le produit est récupéré avec un rendement de 70% sous forme de deux

diastéréoisomères de rapport 1/0.6.

Essai Substrats Accepteur de

Michael

Produits conditions Rdts (%)

(rd)

1

3z

4a

7a

55-60°C

24h

70%, rd:

1/0.6

2

3z

4d

7b

ta, 30h

58%,

rd : 3/1

3

3j

4d

7c

ta, 5h

64%,

rd: 1/0.5/0.5

4

3k

4c

7d

55-60°C

24 h

87%,

rd: 1/0.1


119

Le même β-cétoamide a réagi avec le 2-oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle à

température ambiante pour donner un tricycle possédant quatre centres stéréogènes avec un

rendement modéré mais avec une bonne distéréoséléctivité (essai 2).

Dans le cas du N-(furan-2-ylméthyl)-2-oxocyclohexane-1-carboxamide (3j) avec le 2-

oxo-4-phénylbut-3-ènoate de méthyle, nous avons pu mettre en évidence la formation du

dérivé tricyclique (7c) (essai 3) après cinq heures de réaction dans le THF à température

ambiante. Les trois diastéréoisomères correspondants de rapport 1/0.5/0.5 ont été isolés avec

un rendement de 64%.

Le meilleur résultat est obtenu lors de la condensation de N-benzyl-2-oxocyclohexane-

1-carboxamide (3k) avec la furfuraldéhyde (essai 4) pendant une journée au reflux de THF

avec un rendement de 87%. On a constaté la formation d’un mélange de deux

diastéréoisomèrese du spirocycle (7d) de rapport 1 /0.1.

V. 1. Détermination de la configuration relative des spirocycles synthétisés :

Notre réaction domino a donné accès aux produits tricycliques incorporant un motif 2,6-

oxaazabicyclo [2.2.1] heptane avec un taux de conversion moyens à bons. Les produits finaux

ont été identifiés par les analyses spéctroscopiques usuelles RMN 1H et RMN

13C et dans

certains cas, on a pu isoler le diastéréoisomère majoritaire, comme dans le cas de produit (7b)

obtenu par condensation de 2-oxo-N-phénylcyclohexane-1-carboxamide avec le 2-oxo-4-

phénylbut-3-ènoate de méthyle.

Schéma 27


120

Figure 8 : Spectre RMN 1H de produit 7b

Figure 9 : Pics caractéristiques de RMN 1H de produit 7b


121

Figure 10 : Spectre RMN 13

Cde produit 7b

Figure 11 : Pics caractéristiques de RMN 13

C de produit 7b


122

L’analyse de la diffraction des rayons X sur un monocristal du diastéréoisomère

majoritaire du produit (7b) nous a confirmé sa structure et nous avons pu déterminer la

configuration relative des quatre carbones asymétriques (Figure 2).


7b

VI. Recyclage de la PS-BEMP :

Pour la suite de notre travail, un test de recyclage du catalyseur a donc été réalisé sur

une réaction type mettant en jeu le N-tosyl-1,3-cétoamide et l’acroléine. La PS-BEMP a été

isolé à partir de chaque expérience par simple filtration et rinçage au THF.

Schéma 28

Il sera pris en compte, le rendement et le taux de conversion de N-tosyl-1,3-cétoamide

en spirocycle (6a) à l’issue de la réaction.


123

Tableau IV :

Essai Conversion en 6a (%) Temps Rendement (%)

initial 100 3 h 94%

1er

recyclage 100 3 h 94%

2èm


3èm


4èm


5èm


Figure 13 : Recyclage de la PS-BEMP

Il résulte de cette étude que la PS-BEMP peut être réutilisée six fois sans perte

d’efficacité, la pureté du produit final étant supérieure à 80% au cours de ces six recyclages.

Juste à noter qu’il est indispensable d'augmenter le temps de réaction à partir de la deuxième

réutilisation du catalyseur pour obtenir une conversion complète du 1,3-cétoamide. Au-delà

de la cinquième utilisation, le rendement commence à diminuer, ce qui reflète une

détérioration progressive du catalyseur par l’agitation, mais les rendements isolés restent

toujours élevés.

3H 3H

9H 16H

24H 24H

94% 94% 94% 94% 90%

85%

Temps

Rendement


124

Les résultats de ce chapitre ont donc démontré non seulement l’efficacité du la PS-

BEMP comme catalyseur hétérogène pour la séquence développée, mais également sa grande

stabilité au cours des recyclages.

VII. Post-fonctionnalisation :

La présence du fragment spirocyclique-1,3-cétolactame confère probablement certaines

propriétés biologiques intéressantes à nos produits synthétisés (6a-m), mais la fonction

hémiaminale potentiellement réactive, mérite également d'être considérée pour des post-

fonctionnalisations. Nous avons souhaité exploiter le groupement hémiaminale afin de

transformer nos composés spiraniques en molécules plus complexes. Nous avons effectué des

réactions de déshydratation, substitution et des réactions de cyclisation.

A. Réaction de déshydratation des spirocycles 6a-m :

Le N- (triéthylammoniumsulphonyl) carbamate, également connu sous le nom de

réactif de Burgess, est un agent déshydratant assez doux, qui est largement utilisé pour la

préparation d'alcènes à partir d’alcools. Après sa découverte par E. M. Burgess en 1968, il a

été utilisé dans de nombreuses transformations importantes telles que la préparation

d'isonitriles, nitriles, et des oxydes de nitrile ………….à cause de sa grande sélectivité et de

sa solubilité dans la plupart des solvants organiques usuels y compris ceux non polaires.

Dans le cadre de la mise au point de la déshydratation des composés (6a-m), nous avons

choisis le protocole utilisé par le groupe de Burgess.158

La déshydratation de substrats (6b),

(6h), et ( 6i) été effectué en présence de Le N- (triéthylammoniumsulphonyl) carbamate dans

le THF au reflux pendant 2 heures (schéma 29). Comme montré sur le tableau suivant

158

Burgess, E. M.; Penton, J. H. R.; Taylor, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 5224-5226. b) ) Burgess, E. M.;

Penton, J. H. R.; Taylor, E. A. J. Org. Chem. 1973, 38, 26-31.


125

Schéma 29

Tableau V :

Essai Substrats Produits Rdts (%)

(rd)

1

6b

8a

64%, rd: 1/1

2

6h

8b

72%,

rd: 1/1

3

6i

8c

96%,

rd: 1/1

Ces conditions réactionnelles se sont révélées très efficaces puisque les produits de la

déshydratation ont pu être isolés avec de très bons rendements et de façon rapide sous forme

de deux diastéréoisomères de rapport 1/1. Le meilleur rendement est obtenu à partir du

spirocycle (6i).


126

B. Réaction de substitution nucléophile des spirocycles (6a-m) en présence

d’acide de Lewis :

Une autre caractéristique intéressante de la fonction hémiaminale dans les substrats (6a-

m) est la possibilité de produire des intermédiaires N-acyliminium en substituant le

groupement hydroxyle (OH) par un nucléophile externe en présence d'acide de Lewis. Afin de

réaliser cette idée, on a condensé les spirocycliques (6a-m) avec divers nucléophiles silylés

(9a-c) en présence de trifluoroborane éthérate d’éthyle (BF3.OEt2) à une température de

-78°C. Les spirocycliques fonctionnalisés (10) ont été obtenus avec des rendements moyens à

excellents.

Schéma 30

Tableau VI :

essai Substrats Produits Rdts (%)

(rd)

1

6b

9a

10a

72%, rd: 1/1

2

6c

9a

10b

78%,

rd: 1/1


127

3

6d

9a

10C

92%,

rd: 1/1

4

6k

9a 10d

78%,

rd : 1/1

5

6m

9a

10e

60%,

rd : 1/1

6

6b

9b

10f

35%

7

6n

9c

10g

44%

Les allyltriméthylsilanes comptent parmi les composés organosillylés les plus utilisés en

synthèse organique. Dans notre cas, la réaction de celui-ci avec les spirocycles hémiaminals

(6b), (6c), (6d), (6k) et (6m) nous a permis d’introduire un groupement allyle à la place de la

fonction alcool sans difficulté (essais 1, 2, 3, 4, 5). Ainsi, les spirocycles 1,3-cétolactames

diallyles (10a), (10c), (10d) et (10e) ou allyl-homoallyle (10b) ont été obtenus avec de bons

rendements.


128

Dans ces mêmes conditions, le propargyltriméthylsilane se montre moins réactif (essai

6). Mais son addition sur le composé spiranique (6b) permet l’introduction du groupement

allène. Cette fois-ci le dérivé cyclique allène-allyle est obtenu sous forme de d’un seul

diastéréoisomère avec un rendement de 35%.

Le cyanure de triméthylsilyle (9c) a également réagit avec l’iminium intermédiaire

dérivé du substrat (6n), pour donner le produit correspondant (10g) avec un rendement

modéré. Il est à noter qu’un seul diastéréoisomère a pu être isolé et sa structure a été

déterminée par les rayons X d'un cristal unique de ce composé (figure 4).


10g

C. Réaction de métathèse cyclisante:

La métathèse d’oléfines a connu un développement considérable au cours de la dernière

décennie comme un outil incontournable de la synthèse organique moderne. Cela a

notamment été rendu possible grâce au développement de nouveaux catalyseurs par les

groupes de Schrock et de Grubbs, capables de réaliser différents types de métathèse d’oléfines

et d’acétyléniques.159

Parmi les plus utilisés, figurent les catalyseurs de Grubbs de 1ère

génération (GI) et 2ème

génération (GII) et de Grubbs-Hoveyda (GH) (Figure 15).

159

a) Furstner, A. Angew Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012-3043. b) Coquerel, Y.; Rodriguez, J. Eur. J. org. Chem.

2008, 1125-1132.


129

Figure 15 : Catalyseurs de Grubbs (GI), (GII) et de Grubbs-Hoveyda (GH)

Il y a cinq types de réactions de métathèse à partir des oléfines ou des alcynes :

- Métathèse croisée (cross metathesis ou CM)

-Métathèse cyclisante (ring closing metathesis ou RCM)

-Métathèse de polymérisation de diènes acycliques (ADMEP, ROMP)

-Métathèses d’ouverture de cycles (ROM)

-Métathèse des énynes (EYM)

Figure 16 : Les différents types de métathèse


130

Dans la continuité de notre étude sur la post-fonctionnalisation de nos composés

spiraniques, il nous a semblé intéressant de réaliser des réactions de cyclisation

intramoléculaire sur les substrats possédants deux chaînes allyliques. La stratégie permettait

d’obtenir des spirolactames polycycliques originaux.

Schéma 31

A l’aide de nos substrats correctement fonctionnalisés, nous avons procédé aux

réactions de fermeture de cycle par métathèse en utilisant le catalyseur de Grubbs 2ème

génération dans le dichlorométhane. Les produits obtenus sont consignés dans le tableau

suivant :

Tableau VII :

Essai Substrats Produits Rdts (%)

1

10a

11a

69%

Dia 1 :32%,

Dia 2 : 37%

2

10d

11b

72%

Dia 1 :39%,

Dia 2 :33%

3

10e

11c

71%

Dia 1 :32%,

Dia 2 :38%


131

Le traitement des spirocycles (10a), (10d), et (10e) avec 5 mol% du catalyseur de

Grubbs 2ème

génération nous a permis sans difficulté la fermeture de cycle par métathèse.

Ainsi, les produits (11a), (11b) et (11c) ont été isolés avec de bons rendements sous forme de

deux diastéréoisomères de rapport 1:1 qu’on a pu séparer et identifier par RMN 13

C et RMN

1H.

VIII. Conclusion :

Nous avons mis au point une réaction consécutive impliquant une addition de Michael

/hémiacétalisation entre des 1,3-cétoamides cycliques et différents accepteurs de Michael pour

l'accès direct aux spirocycles 1,3-cétolactames fonctionnalisés dans des conditions douces. La

réaction est réalisée en milieu hétérogène en utilisant la PS-BEMP.

Cette séquence permettant la formation de deux liaisons covalentes et d’un cycle,

s’inscrit parfaitement dans le cadre du concept d’éco-compatibilité. En effet, la réaction

n’implique qu’une addition de Michael suivie d’une cyclisation, aucun réactif ou substrat

n’est introduit en excès, les temps de réactions ne sont pas longs, il n’y a pas de sous-produits

et enfin aucun traitement aqueux n’est nécessaire.

Ainsi, nous avons montré que la PS-BEMP peut être réutilisé jusqu’à six fois dans la

réaction après un simple lavage avec le THF sans activation spécifique et sans chute

significatif de rendement des spirolactames synthétisés. Il a également été démontré que ces

spirolactames constituent des plates-formes synthétiques intéressantes, en particulier en raison

de la présence d'un groupement hémiaminal très réactif qu’on a pu introduit dans des

réactions de déshydratation, de substitution et de métathèse cyclisante. Ces résultats très

intéressants nous ouvrent de nouvelles opportunités pour le développement et l’utilisation des

phosphazènes chirales pour ces réactions domino toute en visant à la synthèse

énantiosélective d'hétérocycles à intérêt biologique.

Conclusion Générale

Conclusion générale

134

Conclusion générale :

La recherche en synthèse organique s’oriente vers l’éco-compatibilité. Notre objectif

était de répondre à ces critères actuels tant dans le développement de nouvelles méthodologies

que leurs applications.

Ainsi, nous avons mis au point une nouvelle voie de transamidation efficace des β-

cétoesters cycliques et acycliques. Des β-cétoesters et des amines primaires ou secondaires

réagissent ainsi de manière efficace sans utiliser un catalyseur. Cette réaction de

transamidation présente un avantage majeur face aux autres réactions classiques: elle permet

d’accéder aux 1,3 cétoamides avec un temps de réaction relativement court.

Par ailleurs, le développement simultané de nouvelles réactions et de l’organocatalyse

est probablement l’une des plus importantes avancées de la chimie organique moderne et un

pilier majeur de l’économie en synthèse.

Dans ce contexte, nous avons élaboré de nouvelles réactions domino-anioniques basées

sur la réactivité d’anions stabilisés issus des dérivés 1,3-dicarbonylés. Durant cette étude,

nous avons découvert une nouvelle activité organocatalytique de la PS-BEMP (2-tert-

Butylimino-2-diéthylamino-1,3-diméthylperhydro-1,3,2-diazaphosphorine).

En présence de cette superbase supportée, nous avons développé une nouvelle

méthodologie domino permettant d’accéder au motif bicyclo [3.2.1] octane à partir de 1,3-

cétoesters et d’accepteurs de Michael. Les substrats utilisés au cours des différentes réactions

sont commerciaux ou aisément accessibles. La réaction domino ainsi développée fait

intervenir la séquence d’étapes élémentaires suivante : addition de Michael catalysée par la

PS-BEMP/Aldolisation intramoléculaire. Les produits finaux sont isolés avec une bonne

pureté et de bons rendements après simple filtration.


135

Nous avons également montré que la PS-BEMP peut être sélective. De manière

intéressante, l’introduction de 1,3-cétoamides secondaires dans la séquence réactionnelle en

fait une voie d’accès à des composés aza-spiraniques contenants une fonction hémiaminale

très stable.

Ces dérivés sont accessibles via une réaction domino : addition de Michael/

Hémiacétalisation intramoléculaire. Cette séquence catalysée par 10 mol% de PS-BEMP ne

nécessite aucun traitement aqueux et une seule purification finale, a pu être généralisée à des

nombreux composés α-spiro--lactames fonctionnalisés. Ces derniers portent jusqu’à trois

centres stéréogènes et constituent des plateformes synthétiques très importantes, notamment

en raison de la présence du fragment hémiaminal qui sert comme précurseur pour la

préparation des dérivés de N-acyliminium. Ainsi nous avons réalisé des réactions de

fonctionnalisations de ces échafaudages telles que : la réaction de déshydratation, la réaction

de substitution nucléophile et la réaction de métathèse cyclisante.


136

Nos résultats ont jeté les bases pour le l’utilisation des phosphazènes chirales dans notre

réaction domino en visant à la synthèse énantiosélective des hétérocycles substitués.

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139

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Partie expérimentale

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I. General experimental informations:

Unless otherwise specified, all commercially available reagents were used as received.

Reactions were carried out under an argon atmosphere and all reagents were weighted

and handled in air at room temperature.

Anhydrous THF, toluene and dichloromethane were obtained from a solvent

purification system (MBRAUN).

The reactions were monitored by TLC visualized by UV (254 nm) and/or with p-

anisaldehyde and H2SO4 in EtOH.

Flash chromatography was performed on 40-63 m silica gel eluted with

EtOAc/petroleum ether or Et2O/petroleum ether (bp 40-60°, herein abbreviated PE).

NMR data were recorded at 300 or 400 MHz (BRUKER Avance spectrometers) in

CDCl3 using as internal standards the residual CHCl3 signal for 1H NMR ( = 7.26

ppm) and the deuterated solvent signal for 13C NMR ( = 77.16). Coupling constants

(J) are in hertz (Hz) and the classical abbreviations are used to describe the signal

multiplicities.

150

Procedures:

II. Synthesis of β-ketoamides

A. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by a transamidation

reaction:

To a sealed tube, equipped with magnetic stirring bar, were added β-ketoesters (1.0

mmol) and primary or secondary amines (1.1 mmol) in toluene (3 mL). The sealed tube

was placed in an oil bath with an adjusted temperature at 160°C while stirring for a

specific time (4-6 hours). After evaporation of the solvent, the resulting β-ketoamide was

purified by chromatography over silica gel (40–63 mesh).

Compound 3a:

Following the general procedure, the reaction of ethyl 2-

oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with N-ter-butylamine

(74 L, 0.7 mmol) afforded the product 3a as a white solid; Rf= 0.54

(Et2O/PE: 8/2); m.p (96-98°C).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.57 (s, 1H), 2.91 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 – 2.17 (m, 4H),

2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.90 – 1.72 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.05(C), 165.66(C), 54.82(CH), 51.24(C), 38.95(CH2),

28.73(CH3), 25.75(CH2), 20.28(CH2)

IR (cm-1): 3312, 1741, 1663, 1548, 745.

Compound 3b:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with N-ter-

butylamine (74 L, 0.7 mmol) afforded the product 3b as a white

solid; Rf = 0.54 (Et2O/PE: 8/2); m.p (96-98°C).

151

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 2.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H),

2.32-2.37 (m, 4H), 2.10 – 1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.75 (m, 1H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.30-1.36 (m,

2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H).

RMN13C (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 216.81 , 166.71 , 54.20 , 39.36 , 38.91 , 31.53 ,

25.99 , 20.47 , 20.04, 13.72 .

Compound 3c:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with N-ter-

butylamine (55 L, 0.76 mmol) afforded the product 3c as a white solid;

Rf = 0.51 (Et2O/PE: 8/2)

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (s, 1H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 9.2 Hz, 1H),

2.42 – 2.20 (m, 4H), 2.13 – 1.97 (m, 1H), 1.88 – 1.70 (m, 2H), 0.91 (dd, J = 6.7, 0.7 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 216.96, 166.68, 54.24, 47.03, 39.00, 29.74, 28.51, 26.01,

20.53, 20.14, 20.13.

Compound 3d:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64mmol) with allyalmine (52

L, 0.7 mmol) afforded the product 3d as a solid; Rf= 0.46 (Et2O/PE:

7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 6.95 (s, (NH)1H), 5.75 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.4 Hz, 1H),

5.11 (ddd, J = 17.2, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 10.3, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 3.80 (tt, J = 5.6,

1.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.36 – 2.13 (m, 4H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.83 – 1.67

(m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.0 (C), 166.9 (C), 133.7 (CH), 115.7 (CH2), 54.2 (CH),

41.4 (CH2), 38.6 (CH2), 25.9 (CH2), 20.1 (CH2).

152

Compound 3e:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with furfurylamine

(62 L, 0.7 mmol) afforded the product 3e as a brown solid; Rf= 0.38

(AcOEt/PE: 1/1).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J =

3.1, 1.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 15.5, 5.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J =

15.5, 5.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.43 – 2.29 (m, 4H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 1.93 –

1.80 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 215.9 (C), 166.7 (C), 151.0 (C), 142.1 (CH), 110.1(CH),

106.9 (CH), 54.1 (CH2), 38.6 (CH2), 36.4 (CH2), 25.8 (CH2), 20.3 (CH2).

IR (cm-1): 3050, 1951, 1739, 1664, 1533, 1442, 1311, 1146.

Compound 3f:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with aniline (64 L,

0.7 mmol) afforded the product 3f as a white solid; Rf=0.4 (Et2O/PE:

5/5); m.p (88-90°C).

RMN1H (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm :1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.55 (d, J

= 7.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50

– 2.27 (m, 4H), 2.18 – 2.00 (m, 1H), 1.95 – 1.78 (m, 1H).

RMN13C (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.06 (C) , 164.59 (C)

, 137.83 (C) , 129.10 (CH), 124.43 (CH), 119.97 (CH), 54.81(CH) , 39.22 (CH2 25.82 (CH2),

20.35 (CH2).

153

Compound 3h:

Following the general procedure, the reaction of of ethyl 2-

oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with 2-

bromoanilineine (130.9 mg, 0.7 mmol) in toluene (3 mL) afforded

the product 3h as a brown solid. Rf = 0.24 (Et2O/PE: 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0,

1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.3 Hz,

1H), 2.47 – 2.20 (m, 4H), 2.03 (tt, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 1.90 – 1.71 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.16 (C), 164.98 (C), 135.98 (C), 132.62 (CH), 128.26

(CH), 125.33 (CH), 122.11 (CH), 113.71 (C), 55.10 (CH), 39.09 (CH2), 25.83 (CH2), 20.39

(CH2).

Compound 3i:


oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58 mmol) with allyalmine (47

L, 0.63 mmol) in toluene (3 mL) afforded the product 3i as a yellow

oil; Rf= 0.46 (Et2O/PE: 7/3).

RMN1H (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 1,58-1,68 ( m, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H), 1,94-2,06 (m,

3H), 2,14-2,33 ( m, 2H), 2,542 (dt, J = 13.3, 4.6, 1H), 3,48 (dd, J = 10.03, 5.27, 1H), 3,66 (dd,

J = 10.29,5.52, 2H), 3,8 (dd, J = 13.8, 3.75 , 1H), 4,26 (dd, J = 10.54, 4.26, 1H), 5,08-5,24 (m,

4H), 5,69-5,79 ( m, 2H).

RMN13C (300 MHZ, CDCl3) : δ ppm : 23,5, 26,9, 30,3, 41,9, 48,0, 49,2, 54,4, 116,4, 116,9,

132,7, 133,3, 169,7, 207,5.

Compound 3k:

Following the general procedure, the

reaction of ethyl 2-

154

oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58 mmol) with benzylamine (70L, 0.64 mmol)

afforded the product 3k as a white oil. Rf = 0.7 (Et2O/PE: 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 14.16 (s, 1H),7.46 (s, 1H), 7.31 – 7.19 (m, 5H), 6.15 (s,

1H), 4.45 – 4.29 (m, 2H), 3.19 – 3.12 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 1H), 2.31 – 2.17 (m, 2H), 2.10

– 2.05 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 2H), 1.69 – 1.52 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 208.63(C),171.43(C), 169.14(C), 168.36(C), 137.47(C),

137.30(C), 127.57(CH), 127.49(CH), 126.50(CH), 126.42(CH),126.29(CH), 126.16(CH),

96.05(C), 55.28(C), 42.17(CH2), 41.88(CH2), 40.97(CH2), 30.11(CH2), 28.21(CH2), 26.12

(CH2),22.99(CH2), 21.50(CH2), 21.46 (CH2), 20.83(CH2).

Compound 3l:

Following the general procedure, the reaction of 3-oxobutanoate

d’éthyle (100 mg, 0.76 mmol) with N-ter-butylamine (88L,

0.83mmol) afforded the product 3l as a white oil; Rf= 0.75 (EtO2/PE:

7/3).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.66 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 204.87(C), 164.49(C), 51.33(CH2), 50.92(C), 30.99(CH3),

28.35(CH3);

IR (cm-1): 3316, 1714, 1646, 1544, 791.

Compound 3m:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with diallylamine

86L, 0.7 mmol) afforded the product 3m as a yellow oil. Rf= 0.26

(Et2O/PE: 4/6).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.85 – 5.63 (m, 2H), 5.21 – 5.06 (m, 4H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz,

1H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 18.1, 4.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H),

155

3.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.53 – 2.39 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.20 – 2.06 (m, 2H), 1.89 –

1.71 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ: 214.60(C), 168.95(C), 133.23(CH), 132.68(CH2),

116.85(CH), 116.37(CH2), 51.97(CH2), 49.22(CH2), 48.18(CH2), 38.52(CH2), 27.50(CH2),

20.97 (CH2).

IR (cm-1): 3461, 1738, 1632, 1413, 921.

Compound 3n:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with morpholine

(55 L, 0.7 mmol) afforded the product 3n as a white oil. Rf= 0.32

(Et2O/PE: 6/4).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ =3.86 (dd, J = 13.4, 1.8 Hz, 1H), 3.78 – 3.67 (m, 3H), 3.54

(ddd, J = 11.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.44 – 3.28 (m, 3H), 2.56 – 2.44 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 8.4,

6.6 Hz, 2H), 2.18 – 2.07 (m, 2H), 1.90 – 1.76 (m, 1H), 1.28–1.14 (m, 1H) ppm.

13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 214.28(C), 166.79(C), 67.13(CH2), 66.88(CH2),

51.62(CH), 46.68(CH2), 42.75(CH2), 38.72(CH2), 27.14(CH2), 21.08(CH2) ppm.

Compound 3o:


oxocyclopentanecarboxylate (100 mg, 0.64 mmol) with piperidine

(69 L, 0.7 mmol) afforded the product 3o as a yellow oil. Rf= 0.36

(Et2O/PE: 6/4).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 3.58 (dddd, J = 16.7, 14.4, 10.8, 5.5 Hz, 4H), 2.86 (t, J =

7.2 Hz, 1H), 2.54 – 2.41 (m, 1H), 2.34 – 2.28 (m, 1H), 2.23 – 2.10 (m, 2H), 2.0 – 1.80 (m,

2H), 1.72 – 1.55(m, 6H) ppm.

156

13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 214.07(C), 166.66(C), 66.86(CH2), 66.60(CH2), 51.37

(CH), 46.42(CH2), 42.46(CH2), 38.23 (CH2), 26.91(CH2), 20.82(CH2) ppm.

IR (cm-1): 2851, 1739, 1626, 1433, 1217, 751.

Compound 3p:


oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58mmol) with diallylamine

(79 L, 0.64 mmol) afforded the product 3p as a brown oil; Rf=

0.33 (Et2O/PE: 6/4).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.83 – 5.67 (m, 2H), 5.28 – 5.05 (m, 4H), 4.27 (dd, J = 15.5,

4.3 Hz, 1H), 3.87 – 3.76 (m, 1H), 3.74 – 3.65 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.53

(dt, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.34 – 2.23 (m, 1H), 2.22 – 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.84 –

1.72 (m, 1H), 1.69 – 1.57 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 207.60(C), 169.95(C), 133.71(CH), 133.08(CH),

117.07(CH2), 116.67(CH2), 54.65(CH), 49.50(CH2), 48.17(CH2), 42.17(CH2), 30.69(CH2),

27.24(CH2), 23.85(CH2).

IR (cm-1): 3082, 2983, 1720, 1631, 1190, 924.

Compound 3q:


oxocyclohexanecarboxylate (100 mg, 0.58 mmol) with morpholine (51

mg, 0.64 mmol) afforded the product 3q as a brown solid; Rf= 0.25

(Et2O/PE: 4/6); m.p (77.7°C).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.75 – 3.63 (m,

4H), 3.53 (ddd, J = 13.5, 6.6, 5.6 Hz, 2H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.42 –

2.28 (m, 1H), 2.28 – 2.16 (m, 1H), 2.16 – 1.96 (m, 4H), 1.92 – 1.78 (m, 1H), 1.76 – 1.63 (m,

1H).

157

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 207.35(C), 168.06(C), 66.82(CH2), 66.59(CH2), 54.12(C),

46.26(CH2), 42.29(CH2), 41.98(CH2), 30.17(CH2), 27.09(CH2), 23.64(CH2).

IR (cm-1): 2941, 2859, 1705, 1626, 1186, 1109.

Compound 3y:

β-ketoamide 3y was prepared using the method developed by

Bogdan and slovenko. To a solution of methyl 1-oxo-1, 2, 3, 4-

tetrahydronaphtalene-2-carboxylate (750 mg, 4,9 mmol) in

toluene (22 mL) boron trifluoride etherate (1.20 mL, 9,8 mmol)

was added at room temperature. After being stirred at room

temperature for 24h, the reaction mixture was concentrated. To the residue, a solution of

allylamine (245.3 L, 2,86 mmol) in MeCN (20mL) was added at room temperature. The

reaction mixture was stirred at room temperature for 4h. The mixture was then evaporated and

to the residue was added sodium acetate (2.63 g, 32.11 mmol), ethanol (32 mL) and water (32

mL). The mixture was heated at reflux for 16h. The solvent was then removed under reduced

pressure and the residue dissolved in ethyl acetate (30 mL) and washed with water (2x10 mL),

dried over magnesium sulfate and evaporated under reduces pressure to afford crude product

which was purified by chromatography on silica gel. Yield is 40% (330mg). Rf= 0.65

(Et2O/PE: 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.95 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H),

7.25-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 – 5.71 (m, 1H), 5.15 (ddd, J = 17.2, 3.1, 1.6

Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 10.3, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H),

3.05 (dt, J = 16.7, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 23.2, 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 7.4, 5.3

Hz, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 196.2 (C), 167.7 (C), 144.6 (C), 134.1 (CH), 133.9 (CH), 131,

7 (C), 128.7 (CH), 127.5 (CH), 126.6 (CH), 115.7 (CH2), 52.8 (CH), 42.0 (CH2), 27.8 (CH2),

25.4 (CH2).

158

B. General Procedure for the Synthesis of β-ketoamides by Wolff

rearrangement:

β-ketoamides were prepared from the corresponding 2-diazo-1,3-diketones and primary or

secondary amines using the microwave-assisted Wolff rearrangement. A solution of 2-diazo-

1,3-diketones (1.0 mmol) and amine (1.0 mmol) in dry toluene (2 mL) in a 10 mL tube

equipped with Teflon-coated stirring bar microwave irradiated ( = 2.45 GHz) at 300 W until

the temperature reached 180°C, or the pressure reached 17 bar for a maximum time of 3 min,

whereupon the reaction mixture was cooled to 40°C with an air flow. Concentration of the

reaction mixture followed by high vacuum removal of volatiles afforded the clean crude

product.

Compound 3r:

Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1,3-

cyclohexanedione (400 mg, 2.89 mmol) with p-

toluenesulfonylamine (494.58 mg, 2.89 mmol) in toluene (2 mL)

afforded the product 3r as a pink oil (748 mg, 92%). Rf= 0.38

(AcOEt/PE: 1/1).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H),

3.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 – 2.17 (m, 4H), 2.06 – 1.95 (m, 1H), 1.88 – 1.68

(m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 214.66 (C), 164.62 (C), 145.18

(C), 135.72 (C), 129.67 (CH), 128.60 (CH), 54.97 (CH), 38.68(CH2), 24.85 (CH2), 21.78

(CH3), 19.98 (CH2).

Compound 3s:

Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1, 3-

cyclohexanedione (300 mg, 2.17 mmol) with homoallyalmine (199

L, 2.17 mmol) in toluene (2 mL) afforded the product 3s as a white

solid (350 mg, 89%). Rf= 0.21 (Et2O/PE: 7/3). HRMS (ESI+):

[M+H]+ calc for C10H16NO2+

: 182.1176, found : 182.1172.

159

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.76 (s, 1H), 5.70 (dq, J = 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =

11.2, 1.2 Hz, 1H), 5.01 – 4.97 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.7 Hz, 1H),

2.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.35 – 2.22 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 3H), 2.04-2.94 (m, 1H), 1.84 –

1.66 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.5 (C), 166.9 (C), 135.1 (CH), 117.0 (CH2), 54.2 (CH),

38.8 (CH2), 38.6 (CH2), 33.6 (CH2), 25.9 (CH2), 20.4 (CH2).

Compound 3t:

Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1, 3-

cyclohexanedione (300 mg, 2.17 mmol) with 2-bromobenzylamine

(404.4 mg, 2.17 mmol) in toluene (2 mL) afforded the product 3t as

a brown solid (525 mg, 81%). Rf= 0.24 (Et2O/PE: 7/3). HRMS

(ESI+): [M+H]+ calc for C13H15BrNO2+

: 296.0281, found :

296.0281.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.50 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H),

7.26 – 7.21 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.50 – 4.47 (m, 2H), 2.98 (t, J = 9.4 Hz,

1H), 2.332.23 (m, 4H), 2.08 – 1.96 (m, 1H), 1.86 – 1.70 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.3 (C), 166.7 (C), 137.1 (C), 132.9 (CH), 129.9 (CH),

129.0 (CH), 127.6 (CH), 123.7 (C), 54.2 (CH), 43.7 (CH2), 38.8 (CH2), 25.8 (CH2), 20.4

(CH2).

Compound 3v:

Following the general procedure, the reaction of 2-diazo-1, 3-;

cyclooctanedione (150 mg, 0.98 mmol) with furylamine (88 L,

0.98 mmol) in Toluene (2 mL) afforded the product 3v as a white

solid (210 mg, 91%). Rf= 0.15 (Et2O/PE: 1/1). HRMS (ESI+):

[M+H]+ calc for C13H18NO3+

: 236.1281, found : 236.1287.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.11

(dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 1H), 3.32

160

(dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.64 – 2.39 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 18.9, 4.6 Hz, 1H), 1.82 (dd, J =

19.2, 7.0 Hz, 5H), 1.53 – 1.22 (m, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 212.1 (C), 169.1 (C), 151.1 (C), 141.8 (CH), 110.2 (CH),

107.0 (CH), 59.1 (CH), 43.2 (CH2), 36.4 (CH2), 29.2 (CH2), 28.5 (CH2), 27.9 (CH2), 24.3

(CH2).

III. General procedure for the Bicyclo compounds

To a 10 mL one-necked round bottomed flask, equipped with a magnetic stirring bar were

added β-ketoester 1 (100 mg, 1eq, 1M), freshly distilled THF (0.7 mL), Michael acceptor 4

(1.1 eq) and P-BEMP (20 mol%). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours.

After completion of the reaction (monitored by TLC), the mixture was filtered then

concentrated. The resulting crude product was purified by flash chromatography on silica gel.

Compound 5a:

To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring

bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (100 mg, 0,703

mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added acrolein

(0,773 mmol, 50µ l) in the presence of PS-BEMP (66 mg, 20 mol%). The

mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was

then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to give the product 5a as a

colorless oil 98%. The crude product was obtained with OHeq/OHax 1:0.5 dr. Rf = 0.3 (Et2O).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) characteristic peaks of the crude product δ: 4.27 (d, J = 1.6 Hz,

1H (OH axial)), 4.02 – 3.94 (m, 1H (OH equatorial)), 3.66 (s, 6H).

After purification by flash chromatography on silica gel: Characteristic peaks of 1H NMR

(300 MHz, CDCl3) δ : 4.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.07 – 3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 6H).

CO2MeO

OH

C10H14O4

MW = 198.22

161

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 212.15(C), 211.05(C), 171.76(C), 171.69(C), 73.54(CH),

67.92(CH2), 57.45(C), 56.87(C), 54.21(CH), 52.38(CH3), 52.36(CH3), 52.27(CH),

33.98(CH2), 31.22(CH2), 27.16(CH), 26.49(CH2), 25.86(CH2), 25.46(CH2), 19.36(CH2),

16.31(CH2)

Compound 5b:

To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic stirring bar

under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (100 mg, 0,73 mmol,

1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added crotonadehyde (0,773

mmol, 66 µl) in the presence of P-BEMP( 66 mg, 20mol%). The mixture

was stirred at room temperature for 24 hours (the reaction was monitored by TLC). The

mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to give white

solid (98%). The crude product was obtained with 1:0.6:0.3 dr. Rf= 0.36 (Et2O).

Crude: characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Three diastereomers 1:0.6:0.3)

δ: 4.20 – 4.11 (m, 2H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 0.86 (t, J

= 6.4 Hz 9H).

After purification by flash chromatography on silica gel: characteristic peaks of 1H NMR

(300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.6) δ: 4.17 – 4.09 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 1H),

3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Two diastereomers) δ : 211.0 (C), 209.7 (C), 171.9 (C), 170.6

(C), 71.2 (CHOH), 71.1 (CHOH), 61.6 (C), 59.3 (C), 54.8 (CH3), 52.9 (CH3), 52.2 (CH), 52.1

(CH), 36.6 (CH), 35.4 (CH), 35.3 (CH2), 33.5 (CH2), 30.9 (CH2), 20.5 (CH2), 16.8 (CH3),

16.1 (CH3), 16.0 (CH2), 15.6 (CH2).

Compound 5c:


bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester ( 100 mg, 0,73

mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added

C11H16O4

MW = 212,24

OH

CO2MeO

162

methacryaldehyde (0,773 mmol, 64µl) in the presence of P-BEMP( 66 mg, 20mol%). The

mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to give a

colorless oil (94%). The crude product was obtained with 1:1:0.5:0.5 dr. Rf= 0.52 (Et2O).

Crude : characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Four diastereomers

1:1:0.5:0.5) δ : 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),

3.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.5

Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Four diastereomers) δ : 212.5 5(C), 212.2 (C), 212.2 (C),

211.0 (C), 172.0 (C), 171.9 (C), 171.7 (C), 171.6 (C), 85.3 (CHOH), 79.7 (CHOH), 78.8

(CHOH), 74.3 (CHOH), 57.6 (C), 56.9 (C), 56.7 (C), 56.1 (C), 53.5 (CH3), 52.4 (CH3), 52.3

(CH3), 52.3 (CH3), 52.2 (CH), 52.0 (CH), 51.7 (CH), 51.6 (CH), 40.9 (CH2), 40.6 (CH2), 40.0

(CH2), 34.2 (CH), 32.0 (CH), 31.2 (CH), 29.5 (CH2), 29.0 (CH), 28.4 (CH2), 27.4 (CH2), 26.4

(CH2), 21.2 (CH2), 19.4 (CH), 18.9 (CH2), 16.9 (CH), 16.7 (CH2), 16.0 (2CH2), 15.8 (CH3),

15.4 (CH3).

Compound 5d:

To a one-necked round bottomed flask, equipped with magnetic

stirring bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (

100 mg, 0,73 mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we

added hex-2-enal (0,773 mmol, 89 µl) in the presence of P-BEMP(

66 mg, 20mol%). The mixture was stirred at room temperature for 24

hours. The mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel, to

give a white solid (96%). The crude product was obtained with 1:0.6:0.5 dr. Rf= 0.44 (Et2O).

Crude: characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Three diastereomers 1:0.6:05)

δ: 4.43 – 4.35 (m, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.10 (td, J

= 6.9, 3.9 Hz, 9H).

OH

CO2MeO

C13H20O4

MW = 240,30

163

After purification by flash chromatography on silica gel: characteristic peaks 1H NMR (300

MHz, CDCl3) (two diastereomers 1:0.6) δ: 4.23 – 4.12 (m, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 1H), 3.73 (s,

3H), 3.71 (s, 2H), 0.85 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (Three diastereomers) δ : 211.7 (C), 210.9 (C), 209.6 (C),

172.1 (C), 170.6 (C), 170.4 (C), 75.1 (CHOH), 71.4 (CHOH), 71.2 (CHOH), 62.4 (C), 61.9

(C), 59.2 (C), 54.8 (CH3), 53.2 (CH3), 52.1 (CH), 52.0 (CH), 51.9 (CH3), 51.3 (CH), 42.5

(CH), 41.7 (CH), 40.1 (CH), 33.8 (CH2), 33.5 (CH2), 32.5 (CH2), 32.2 (CH2), 31.5 (CH2),

30.8 (CH2), 29.0 (CH2), 21.3 (CH2), 21.0 (CH2), 20.1 (CH2), 20.0 (CH2), 19.7 (CH2), 19.2

(CH2), 15.9 (CH2), 15.5 (CH2), 13.9 (CH3), 13.8 (CH3), 13.7 (CH3).

Compound 5f:


bar under argon atmosphere, were introduced β-diketone ( 100 mg, 0,79

mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added acroleine

(0,896 mmol, 59.9µl) in the presence of P-BEMP( 71 mg, 20mol%). The

mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was then filtered and

purified by flash chromatography on silica gel, to give a colorless oil (70%). The crude

product was obtained with 1:0.6 dr. Rf= 0.26 (Et2O).


(300 MHz, CDCl3) (two diastereomers 1:0.6 ) δ : 4.10 – 4.00 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 6.4, 3.2

Hz, 2H), 2.19 (s, 6H).


(C), 78.1 (CHOH), 74.3 (CHOH), 62.9 (C), 62.4 (C), 55.1 (CH), 53.2 (CH), 34.5 (CH2), 31.5

(CH2), 28.0 (2CH3), 26.9 (CH2), 26.6 (CH2), 26.0 (CH2), 24.9 (CH2), 19.6 (CH2), 16.7 (CH2).

Compound 5g:


bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester ( 100 mg,

O

C10H14O3

MW = 182,22

O

OH

C9H12O4S

MW = 216,25

S

CO2MeO

OH

164

0,62 mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we added acroleine (0,68 mmol, 47 µl)

in the presence of P-BEMP ( 56 mg, 20mol%). The mixture was stirred at room temperature

for 24 hours. The mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel

to give a clorless oil (82%). The crude product was obtained with OHeq/OHax 1:0.6 dr. Rf=

0.3 (Et2O).

Crude : characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.6) δ :

4.37 (s, 1H (OH axial)), 4.19 – 4.11 (m, 1H (OH equatorial)), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 2H).


(300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.6) δ : 4.25 (s, 1H (OH axial)), 4.07 (s, 1H(OH

equatorial)), 3.71 (s, 1H), 3.70 (s, 3H).


(C), 76.9 (CHOH), 71.9 (CHOH), 56.5 (2CH3), 55.9 (C), 55.3 (C), 52.9 (CH), 52.8 (CH), 51.2

(CH2), 31.9 (CH2), 30.0 (CH2), 27.1 (CH2), 26.9 (CH2), 26.2 (CH2), 24.7 (CH2).

Compound 5h:

To a one-necked round bottomed flask, equipped with

magnetic stirring bar under argon atmosphere, were

introduced β-ketoester ( 100 mg, 0,29 mmol, 1M) in 0,7 mL

of Tetrahydrofuran, then we added acroleine( 21 µl, 0,32

mmol) in the presence of P-BEMP( 27 mg, 20mol%). The.

The mixture was then filtered and purified by flash

chromatography on silica gel to give a white solid (76%). The

crude product was obtained with OHeq/OHax 1:0.5 dr. Rf = 0.37 (AcOEt/PE: 1/1).

Crude : characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:0.5)

δ: 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.69 – 7.62 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz,

4H), 4.29-4.24 (m, 1H (OH axial)), 4.08 – 4.00 (m, 1H (OH equatorial)).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 206.57(C), 205.87(C), 136.49(C), 136.45(C),

134.22(CH),134.16(CH), 130.82(2CH), 130.76(2CH), 128.90(2CH), 128.86(2CH),

O SO

O

OH C14H16O4S

MW = 280,34

165

73.28(2C), 71.65(CHOH), 71.41(CHHOH), 54.78(CH), 52.93(CH), 33.03(CH2), 30.18(CH2),

26.66(CH2), 25.97(CH2), 24.85(CH2), 23.36(CH2), 18.89(CH2), 15.84(CH2).

Compound 5i:


stirring bar under argon atmosphere, were introduced β-ketoester (

100 mg, 0,47 mmol, 1M) in 0,7 mL of Tetrahydrofuran, then we

added acroleine (0,51 mmol 36 µl,) in the presence of P-BEMP(

43 mg, 20mol%). The mixture was then filtered and was purified

by flash chromatography on silica gel, to give a colorless oil

(67%). The crude product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.26 (AcOEt/PE: 7/3).

Crude: characteristic peaks of 1H NMR (300 MHz, CDCl3) (Two diastereomers 1:1) δ : 4.14

(qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 4H), 3.41 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H).


(C), 83.7 (CHOH), 77.8 (CHOH), 61.2 (2CH2), 58.5 (CH), 57.7 (CH), 56.9 (C), 56.2 (C), 35.4

(2CH2), 34.8 (CH2), 34.3 (CH2), 33.9 (CH2), 33.4 (2CH), 31.3 (CH2), 30.1 (2CH), 27.7 (CH2),

26.8 (CH2), 24.4 (CH2), 24.3 (CH2), 24.1 (CH2), 22.5 (CH2), 14.2 (2CH3).

IV. Synthesis of spirohemiaminals compounds:

A. General procedure for the spiroheterocyclisation:

To a 10 mL one-necked round bottomed flask, equipped with a magnetic stirring bar and were

added β-ketoamide 3 (1eq), freshly distilled THF (0.5M), Michael acceptor 4 (1.1eq) and PS-

BEMP (10 mol%). The mixture was stirred at room temperature or heated between 55°C and

60°C for the indicated time. After completion of the reaction (monitored by TLC), filtration

and concentration gave the resulting crude product which was purified by chromatography on

silica gel.

CO2EtO

OH

C15H22O4

MW = 252,31

166

Compound 6a:

Following the general procedure, the reaction of 4-methyl-N-(2-

oxocyclopentanecarbonyl)benzenesulfonamide (300 mg, 1.06

mmol) with acrolein (4a; 77.90 μL, 1.16 mmol) in the presence of

PS-BEMP (48.18 mg, 10 mol%) in THF (2 mL) at r.t. for 3 h

afforded the product 3a as a white solid (336.5 mg, 94%). The crude

product was obtained with 1.5:1 dr; Rf = 0.48 (Et2O/PE, 8/2). Data given are for the mixture

of two diastereomers.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.91–7.85 (m, 4 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.08–6.02 (m,

2 H), 4.18 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.53–2.46

(m, 1 H), 2.42 (s, 6 H), 2.38–2.27 (m, 5 H), 2.24–2.03 (m, 5 H), 2.02–1.80 (m, 8 H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 216.10 (C), 214.73 (C), 171.12 (C), 170.34 (C), 144.83 (C),

144.79 (C), 135.80 (C), 135.74 (C), 129.40 (4CH), 128.53 (2 CH), 128.39 (2 CH), 79.19

(CHOH), 78.56 (CHOH), 58.71 (C), 57.84 (C), 37.40 (CH2), 36.49 (CH2), 35.92 (CH2),

27.80 (CH2), 27.45 (CH2), 26.39 (CH2), 24.42 (CH2), 24.24 (CH2), 21.65 (CH3), 21.05,

(CH3), 19.49 (CH2), 19.3 (CH2).

Compound 6b:

Following the general procedure, the reaction of N-allyl-2-

oxocyclopentanecarboxamide (122 mg, 0.73 mmol) with acrolein

(4a; 53.64 μL, 0.803 mmol) in the presence of PS-BEMP (33 mg, 10

mol%) in THF (1.5 mL) at r.t. for 24 h afforded the product 6b as a

colorless oil (142 mg, 87%). The crude product was obtained with 1:1

dr; Rf = 0.30 (Et2O). Data given are for the mixture of two diastereomers. HRMS (ESI+):

m/z [M + H]+ calcd for C12H18NO3: 224.1281; found: 224.1277.

1H NMR (300 MHz, ppm/CDCl3) : 5.79–5.65 (m, 2 H), 5.21–5.06 (m, 4 H), 4.93 (dd, J =

5.5, 3.1 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J = 7.5, 3.4 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 8.1

Hz, 1 H), 4.37–4.27 (m, 2 H), 3.67 (dt, J = 15.4, 6.1 Hz, 2 H), 2.73–2.63 (m, 1 H), 2.51–2.39

(m, 3 H), 2.34–2.21 (m, 5 H), 2.18–2.04 (m, 3 H), 1.91–1.79 (m, 7 H), 1.47 (dt, J = 13.6, 4.1

Hz, 1 H).

167

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) : 219.2 (C), 216.2 (C), 170.6 (C), 170.2 (C), 132.6

(CH), 132.5 (CH), 116.9 (CH2), 116.3 (CH2), 78.6 (CH), 78.3 (CH), 56.6 (C), 55.8 (C), 46.7

(CH2), 46.6 (CH2), 38.9 (CH2), 37.5 (CH2), 36.1 (CH2), 35.9 (CH2), 27.5 (CH2), 26.4 (CH2),

24.6 (CH2), 24.4 (CH2), 19.6 (CH2), 19.3 (CH2).

Compound 6c:

Following the general procedure, the reaction of N-(but-3-enyl)-2-

oxo-cyclopentanecarboxamide (84 mg, 0.46 mmol) with acroleine

(4a, 33,80 L, 0.506 mmol) in the presence of PS-BEMP (21 mg, 10

mol%) in THF (1mL) at room temperature for 24 h afforded the

product 6c as a yellow oil (96 mg, 88%). The crude product was

obtained with 1:1 dr. Rf = 0.31 (Et2O). Data given are for the mixture of two diastereomers.

HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C13H20NO3+: 238.1438, found: 238.1441.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 5.87 – 5.70 (m, 2H), 5.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m,

4H), 4.90 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 14, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 14.1, 7.1 Hz, 2H),

2.79-2.71 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.39 – 2.16 (m, 10H), 1.96 – 1.75 (m, 12H), 1.60-1.54

(m, 1H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) : 219.5 (C), 216.7 (C), 170.6 (C), 170.3 (C), 135.4

(2CH), 116.9 (2CH2), 80.1 (CH), 79.6 (CH), 56.7 (C), 55.8 (C), 45.3 (CH2), 44.6 (CH2), 39.1

(2CH2), 37.8 (CH2), 36.4 (CH2), 36.2 (CH2), 32.4 (2CH2), 27.7 (CH2), 26.8 (CH2), 24.9

(CH2), 19.8 (CH2), 19.5 (CH2).

Compound 6d:

Following the general procedure, the reaction of N-(2-

bromobenzyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (264 mg, 0.89

mmol) with acroleine (65,40 L, 0,979 mmol) in the presence of

PS-BEMP (40,6 mg, 10 mol%) in THF (1.8 mL) at room

temperature for 24 h afforded the product 6d as a white solid (310

mg, 98%). The crude product was obtained with 1:1 dr. Rf = 0.18.

(Et2O/PE: 7/3) Data given are for the mixture of two diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+

calcd for C16H19BrNO3+: 352.0543, found: 352.0545.

168

1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.53 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.0 Hz, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 3H), 7.21

(dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 2H), 5.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.7 Hz,

1H), 4.95 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.88 –

2.82 (m, 2H), 2.64 – 2.62 (m, 1H), 2.57-2.48(m, 1H), 2.42-2.29 (m, 5H), 2.23-1.87 (m, 10H),

1.81 – 1.75 (m, 1H), 1.67 – 1.58 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) : 217.8 (C), 217.1 (C), 171.1 (C), 170.6 (C), 135.8 (C),

135.6 (CH),132.5 (CH),132.3 (CH), 128.54 (CH), 128.51 (CH), 128.2 (CH), 127.67 (CH),

127.44 (2CH), 123.03 (C), 122.7 (C), 79.1 (CH),79.0 (CH), 56.6 (C), 55.9 (C), 48.2 (CH2),

48.0 (CH2), 38.7 (CH2), 37.3 (CH2), 36.0 (CH2), 35.7 (CH2), 27.5 (CH2), 26.3 (CH2), 25.4

(CH2), 24.5 (CH2), 24.3 (CH2), 19.4 (CH2).

Compound 6e:

Following the general procedure, the reaction of N-(furan-2-

ylmethyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (264 mg, 0.89 mmol)

with crotonaldehyde (4b, 83,68 L, 0,979 mmol) in the presence of

PS-BEMP (40,6 mg, 10 mol%) in THF (1.8 mL) at room

temperature for 24 h afforded the product 6e as a white solid (310

mg, 98%). The crude product was obtained with 3:2:0.5:0.5 dr. Two diastereomers were

separated (silica gel chromatography).

First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (43 mg, 12%); Rf = 0.7

(Et2O/PE, 9/1).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.33 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H),

6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.02 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 12.7 Hz, 1H),

4.39 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.42 (m,

1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H).


(CH), 108.57 (CH), 78.77 (CHOH), 60.23 (C), 40.97 (CH2), 39.64 (CH2), 36.62 (CH2), 34.35

(CH), 33.29 (CH2), 20.76 (CH2), 17.19 (CH3).

169

Second fraction: incomplete separation; two diastereomers.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J

= 2.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H),

4.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m,

1H), 2.69 – 1.62 (m, 19H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 4H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) δ : 218.9 (C), 217.5 (C), 171.9 (C), 170.8 (C), 150.4 (2C),

142.1 (2CH), 110.4 (CH), 110.3 (CH), 108.4 (CH), 107.3 (CH), 78.7 (CH), 77.8 (CH), 60.2

(C), 59.2 (C),41.8 (CH2), 40.4 (CH2), 39.87 (CH2), 39.81 (CH2), 35.3 (CH2), 34.5 (CH2), 34.2

(CH2), 30.9 (CH), 29.8 (CH2), 27.4 (CH), 20.7 (CH2), 19.9 (CH2),16.2 (CH3), 15.7 (CH3).

Third fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (30 mg, 10%); Rf = 0.39

(Et2O/PE, 9/1).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 6.25 – 6.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 3.0

Hz, 1H), 4.90 – 4.81 (m, 1H), 4.77 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J

= 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.11 (m, 5H), 1.79 (ddd, J = 8.3, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.51 (m

1H), 1.18 (s, 1H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H).


(CH), 108.69 (CH), 79.42 (CHOH), 59.78 (C), 39.91 (CH2), 38.55 (CH2), 36.51 (CH2), 29.44

(CH2), 29.34 (CH), 19.95 (CH2), 16.03 (CH3).


ylmethyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (264 mg, 0.89

mmol) with furylacroleine (4c, 70 L, 0.979 mmol) in the

presence of PS-BEMP (40,6 mg, 10 mol%) in THF (1.8 mL) at

room temperature for 24 h afforded the product 6f as a white solid

(310 mg, 98%). The crude product was obtained with 3:2:0.5:0.5 dr. Rf = 0.18 (Et2O/PE:

7/3). Data given are for the mixture of four diastereomers.

Compound 6f:

170

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.28 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 3H), 7.24 (dd, J = 1.9,

0.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 – 7.20 (m, 2H), 6.26 – 6.22 (m, 8H), 6.22 – 6.19

(m, 4H), 6.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.16 –

5.10 (m, 1H), 5.09 – 5.02 (m, 2H), 4.95 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 4.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.84 (d,

J = 6.1 Hz, 3H), 4.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.19

(d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 – 4.01 (m, 1H),

3.67 (dd, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz,

1H), 2.94 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.79 – 2.70 (m, 1H), 2.49-2.38

(m, 3H), 2.23-2.03 (m, 14H), 1.98 – 1.81 (m, 10H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3): (Major) δ: 218.4 (C), 171.3 (C), 153.2 (C), 150.2 (C),

142.2 (2CH), 110.3 (2CH), 108.6 (CH), 106.9 (CH), 77.3 (C), 59.8 (C), 40.1 (CH2), 39.4

(CH2), 39.3 (CH2), 32.9 (CH), 31.5 (CH2), 19.30 (CH2).( Major) δ: 216.8 (C), 170.1(C),

153.6 (C), 150.4 (C), 142.0 (2CH), 141.6 (CH), 141.3 (CH), 110.4 (CH), 107.8 (CH), 78.3

(C), 58.8 (C), 41.9 (CH2), 36.5 (CH), 34.1 (CH2), 31.7 (CH2), 30.9 (CH2), 19.7 (CH2). (Two

minorities) δ: 218.2 (C), 217.5 (C), 171.5 (C), 171.4 (C), 152.6 (C), 152.5 (C), 150.5 (C),

150.4 (C), 142.1 (CH), 141.8 (CH), 141.7 (CH), 110.6 (CH),110.5 (CH), 108.5 (CH), 108.1

(CH), 107.4 (CH), 107.3 (CH), 107.28 (CH),107.20 (CH), 110.2 (CH), 78.6 (C), 78.3 (C),

60.4 (C), 59.3 (C), 39.7 (CH2), 39.5 (CH2), 39.2 (CH2), 37.86 (CH2), 36.0 (CH2), 35.9 (CH2),

34.5 (CH), 33.1 (CH2), 33.1 (CH2), 31.0 (CH2), 20.9 (CH),19.36 (CH2).

Compound 6g:

Following the general procedure, the reaction of of N-(furan-2-

ylmethyl)-2-oxo-cyclopentanecarboxamide (200 mg, 0.96

mmol) with methyl-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 201 mg,

1.05 mmol) in the presence of PS-BEMP (44 mg, 10 mol%) in

THF (2 mL) at room temperature for 5 h afforded the product 6g

as a white solid (368 mg, 98%). The crude product was obtained

with 1:0.3:0.2:0.2 dr. One diastereiosomer was separated. One diastereomer was separated

(silica gel chromatography). HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C22H24NO6+: 398.1598, found:

398.1597.

171

First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (44 mg, 12%); m.p 165 °C;

Rf = 0.56 (Et2O/PE, 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.14 – 7.06

(m, 2H), 6.22 (dd, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H),

3.64 – 3.53 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 13.8, 2.1 Hz, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 1H), 2.20 – 1.98 (m,

2H), 1.92 – 1.81 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 1.68 – 1.55 (m, 1H), 1.10 (d, J =

14.8 Hz, 1H), 0.87 – 0.76 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.34 (C), 172.76 (C), 171.01(C), 150.73 (C), 141.87 (CH),

139.16 (C), 128.93 (2CH), 128.89 (2CH), 127.92 (CH), 110.68 (CH), 108.76 (CH), 85.60

(C(OH) ), 60.63 (C), 54.39 (CH3), 43.47 (CH), 40.75 (CH2), 40.48 (CH2), 36.02 (CH2), 34.26

(CH2), 20.18 (CH2).

Second fraction: a mixture of two diastereomers was isolated (295 mg, 80%) as a yellow oil;

Rf = 0.44 (Et2O/PE, 7/3). The major diastereomer partially crystallized as white needles for

X-ray analysis.


1H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J =

15.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 15.9

Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.9, 2.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 – 3.24 (m, 1H), 2.91

(dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 2.75(t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.45– 2.07 (m, 8H), 2.04 – 1.67 (m, 4H),

1.11 – 0.95 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) (major) δ: 217.1 (C), 172.7 (C), 172.3 (C), 150.5 (C),

141.8 (CH), 138.1 (C), 128.8 (CH), 128.5 (2CH), 127.4 (2CH), 110.5 (CH), 108.8 (CH), 84.8

(C(OH)), 61.4 (C), 54.1 (CH3),40.23 (CH), 39.8 (CH2), 38.0 (CH2), 36.1 (CH2), 30.1 (CH2),

19.5 (CH2). ( minor) δ: 217.6 (C), 172.1 (C), 170.2 (C), 150.8 (C), 141.7 (CH), 138.6 (C),

128.6 (2CH), 128.2 (CH), 127.9 (2CH), 110.4 (CH), 109.0 (CH), 84.9 (C(OH)), 59.9 (C),

53.8 (CH3), 49.9 (CH), 40.2 (CH2), 38.1 (CH2), 37.0 (CH2), 33.6 (CH2), 20.0 (CH2).

172

Compound 6h:

Following the general procedure, the reaction of 2-oxo-N-

phenylcyclopentanecarboxamide (500 mg, 2.46 mmol) with methyl-

2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 514 mg, 2.70 mmol) in the presence

of PS-BEMP (112,5 mg, 10 mol%) in THF (5 mL) at room

temperature for 32 h afforded the product 6h as a white solid (965,5

mg, 98%). The crude product was obtained with 3:3:1:0.5 dr. Two

diastereomers were separated. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C23H24NO5+

:394.1649,

found :394.1661.

First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow oil (155 mg, 16%); Rf = 0.75

(Et2O/PE, 1/1).

1H NMR (300 MHz, ppm/CDCl3) δ : 7.37-7.28 (m, 6H), 7.23-7.18 (m, 4H), 5.27 (s,

1H(OH)), 4.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.7; 2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (t, J =

13.6 Hz, 1H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13; 2.2 Hz, 1H), 1.94-1.77

(m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 217.02 (C), 172.21 (C), 170.85 (C), 139.22 (C), 138.51 (C),

129.28 (2CH), 129.08 (2CH), 129.04 (2CH), 128.86 (2CH), 128.48 (CH), 127.89 (CH), 86.16

(C), 60.61 (C), 53.63 (CH3), 43.87 (CH), 39.98 (CH), 35.81 (CH2), 34.03 (CH2), 19.78 (CH2).

Second fraction: one diastereomer was isolated as a yellow oil (464 mg, 48%); Rf = 0.48

(Et2O/PE, 1/1).

1H NMR (300 MHz, ppm/ CDCl3) δ: 7.36-7.32 (m, 6H), 7.24-7.19 (m, 5H), 4.62 (s, 1H),

4.40 (dd, J = 13.8; 2.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.97 (t, J = 13.5, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.30

(dd, J = 13.2; 6.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.1 ; 2.4 Hz, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) δ: 216.7 (C), 172.7 (C), 171.0 (C), 138.2 (C), 137.1 (C),

129.3 (2CH), 128.8 (2CH), 128.6 (CH), 128.5 (CH), 128.3 (2CH), 127.2 (2CH), 86.1 (C),

61.4 (C), 53.5 (CH3), 39.6 (CH2), 38.0 (CH), 35.5 (CH2), 30.3 (CH2), 19.3 (CH2).

N

OO

OHCO2Me

C23H23NO5

MW = 393,43

173

Compound 6i:

Following the general procedure, the reaction of 4,4-dimethyl-2-

oxocyclopentatanecarboxamide (170 mg, 1.09 mmol) with methyl-2-

oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 229.69 mg, 1.20 mmol) in the presence of

PS-BEMP (49 mg, 10 mol%) in THF (2.5 mL) at room temperature for

24 h afforded the product 6i as a white solid (160 mg, 42%). The crude

product was obtained with 1:1:0.5:0.5 dr. Rf = 0.35 (Et2O). Data given are for the mixture of

four diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C19H24NO5+ : 346.1649, found

346.1646.

1H NMR Characteristic peaks: δ 3.87 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.81 (s, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major 1) δ: 216.9 (C), 182.6 (C), 174.87 (C), 138.8 (C), 129. 29

(2CH), 129.27 (2CH), 128.8 (CH), 81.2 (C), 68.0 (CH3), 63.4 (C), 45.4 (CH2) , 43.3 (CH),

39.0 (CH2), 33.1 (C), 30.6 (CH2), 25.7 (2CH3).

(major 2) δ: 215.7 (C), 171.1 (C), 171.1 (C), 139.2(C), 131.9 (2CH), 127.7 (CH), 120.6

(2CH), 81.2 (C), 62.8 (C), 53.8 (CH3), 53.1 (CH2), 43.7 (CH2), 43.2 (CH), 33.9 (2CH3), 30.6

(C), 29.7 (CH2).

(Two minorities) δ: 216.5 (C), 216.4 (C), 174.6 (C), 172.4 (C), 171.4 (C), 171.3 (C), 138.7

(C), 138.6 (C), 134.1 (2CH), 129.6 (2CH), 129.4 (2CH), 128.7 (2CH), 128.6 (CH), 128.1

(CH), 128.01 (CH), 82.6 (C), 82.3 (C), 62.9 (C), 62.3 (C), 55.2 (CH3), 54.8 (CH3), 53.6

(CH2), 53.5 (CH2), 45.6 (CH2), 45,29 (CH), 40.6 (CH2),32.6 (C), 34.6 (2CH3), 33.3 (2CH3),

32.5 (C), 30.0 (CH2), 29.9 (CH2).

Compound 6j:


ylmethyl)-2-oxo-cycloheptanecarboxamide (163 mg, 0.69



THF (1.5 mL) at room temperature for 9 h afforded the product 6j

as a white solid (262 mg, 88%). The crude product was obtained

with 3:1.5:1.5:1 dr. One diastereomer was separated. Second

174

fraction: a mixture of two diastereomers were isolated (40%), Rf = 0.57 (Et2O/PE: 7/3).

HRMS (ESI+): [M+H] + calc for C24H27NO6+: 426.1911, found: 426.1907.

First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow oil (110 mg, 42%); Rf = 0.52

(Et2O/PE, 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 – 7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.29 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz,

2H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 6.30 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H),

4.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 13.4 Hz,

1H), 2.42 (dt, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.09 – 2.03 (m, 3H), 1.84 (dd, J = 13.2, 2.2 Hz, 1H), 1.77

– 1.64 (m, 2H), 1.35 – 1.25 (m, 1H), 1.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 0.92 – 0.82 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) δ: 213.1 (C), 172.7 (C), 170.2 (C), 150.9 (C), 141.7 (CH),

138.0 (C), 129.3 (2CH), 128.5 (2CH), 127.9 (CH), 110.5 (CH), 108.4 (CH), 85.0 (C(OH)),

64.4 (C), 54.2 (CH3), 45.5 (CH2),44.2 (CH), 40.7 (CH2), 36.0 (CH2), 35.0 (CH2), 30.9 (CH2),

25.6 (CH2), 25.4 (CH2).

Second fraction: a mixture of two diastereomers was obtained (105 mg, 40%); Rf = 0.57

(Et2O/PE, 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 – 7.25 (m, 8H), 7.13 – 7.08 (m, 4H), 6.32 – 6.27 (m, 3H),

6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 20.1, 3.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.28 – 4.12

(m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 2.51

(dd, J = 18.8, 10.3 Hz, 2H), 2.26 – 2.12 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 1.84 – 1.66

(m, 11H), 1.60 – 1.45 (m, 5H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 213.3 (C), 213.2 (C) , 173.0 (C), 172.4 (C), 171.7 (C), 171.5

(C), 150.9 (C), 150.8 (C), 141.6 (2CH), 137.8 (2C), 128.9 (2CH), 128.8 (2CH), 128.4 (2CH),

127.6 (2CH), 127.5 (CH), 121.0 (CH), 110.6 (CH), 110.5 (CH), 108.9 (CH), 108.5 (CH), 85.0

(C(OH)), 84.4 (C(OH)), 63.8 (C), 63.3 (C), 54.3 (CH3), 54.2 (CH3), 45.8 (CH2), 45.7 (CH2),

42.4 (CH), 42.0 (CH), 39.5 (CH2), 37.7 (CH2), 35.6 (CH2), 35.0 (CH2), 30.98 (CH2), 30.92

(CH2), 28.2 (CH2), 27.7 (CH2), 23.9 (CH2),24.0 (CH2), 23.9 (CH2), 23.8 (CH2).

175

Compound 6k:

Following the general procedure, the reaction of 1-Oxo-indan-2-

carboxylic acid allylamide (100 mg, 0.46 mmol) with acroleine

(4a, 33.80L, 0.55 mmol) in the presence of PS-BEMP (40 mg, 10

mol%) in THF (1 mL) at room temperature for 24 h afforded the

product 6k as a white solid (124 mg, 89%). The crude product was

obtained with 1:1 dr. Rf = 0.24 (Et2O/PE: 8/2). Data given are for the mixture of two

diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C16H17NO3Na+: 294.1101, found: 294.1104

Two diastereomers

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J =

7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.92 – 5.78 (m, 2H), 5.28 – 5.15 (m, 5H), 5.04 (s, 2H),

4.38 – 4.35 (m, 1H), 4.34 – 4.30 (m, 1H) , 3.98 – 3.84 (m, 4H), 3.75 – 3.65 (m, 2H), 2.97 (d, J

= 16.9 Hz, 2H), 2.49 (ddd, J = 14.2, 10.5, 5.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 14.0, 5.9 Hz,

2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 204.96 (C), 169.97 (C), 153.72 (C), 135.10 (CH),

134.11 (C), 132.75 (CH), 127.56 (CH), 126.30 (CH), 124.73 (CH), 116.46 (CH2), 79.19

(CHOH), 60.42 (CH2), 56.20 (C), 40.60 (CH2), 26.52 (CH2), 26.44 (CH2).(minor) δ: 206.42

(C), 169.71 (C), 153.84 (C), 135.68 (CH), 135.20 (C), 132.73 (CH), 127.84 (CH), 126.50

(CH), 124.80 (CH), 117.25 (CH2), 78.81 (CHOH), 57.09 (C), 46.95 (CH2), 41.17 (CH2),

26.73 (CH2), 28.12 (CH2).

Compound 6l:

Following the general procedure, the reaction of Nallyl-1-oxo-1-

phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene-2-carboxamide (33 mg,

0.12 mmol) with acroleine (4a, 9,15 L, 0.13 mmol) in the

presence of PS-BEMP (5 mg, 10 mol%) in THF (1 mL) at room

temperature for 5 h afforded the product 6l as a white solid (39

mg, 99%). The crude product was obtained with 1:0.5 dr. Rf = 0.15 (Et2O/PE: 7/3). HRMS

(ESI+): [M+H]+ calc for C20H20NO3+: 322.1438, found: 322.1437.

N

O

OH

O

C16H17NO3

MW = 271.31

176

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.07 – 8.03 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (dd,

J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 – 7.41 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 3.0, 1.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 3.1 Hz,

2H), 7.34 – 7.30 (m, 6H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.24 (s, 1H),

3.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.11 – 3.01

(m, 3H), 2.99 – 2.89 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.40 (tt, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H),

2.32 – 2.25 (m, 1H), 2.18 – 2.15 (m, 1H), 2.15 – 2.10 (m, 2H), 2.10 – 2.00 (m, 2H), 1.96 (dd,

J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 7.0, 6.0, 3.0 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 198.5 (C), 196.9 (C), 170.89 (C), 170.87 (C), 143.6 (C),

143.1 (C), 141.7 (C), 140.6 (C), 134.1 (CH), 133.7 (CH), 131.2 (C), 130.4 (C), 129.28 (2CH),

129.22 (2CH), 128.8 (CH), 128.7 (CH), 128.4 (CH), 128.2 (2CH), 128.0 (2CH), 127.9 (CH),

127.5 (2CH), 126.97 (CH), 126.91 (CH), 82.2 (CHOH), 81.8 (CHOH), 54.3 (C), 54.1 (C),

32.6 (CH2), 31.7 (CH2), 27.5 (CH2), 26.1 (CH2), 25.6 (CH2), 25.0 (CH2), 24.6 (CH2), 23.4

(CH2).

Compound 6m:

Following the general procedure, the reaction of of Nallyl-1-oxo-

1,2,3,4-tetrahydronaphtalene-2-carboxamide (160 mg, 0.69

mmol) with acroleine (4a, 50.70 L, 0.759 mmol) in the

presence of PS-BEMP (31 mg, 10 mol%) in THF (1.5 mL) at

room temperature for 24 h afforded the product 6m as a yellow

solid (219 mg, 92% ). The crude product was obtained with 1:0.5 dr. HRMS (ESI+): [M+H]+

calc for C17H20NO3+: 286.1438, found: 286.1437.

First fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (53 mg, 28%); Rf = 0.29

(EtOAc/PE, 1/1).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.95 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dtd, J = 11.2, 7.5, 2.2

Hz, 1H), δ 7.24 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 16.8, 6.4 Hz, 1H), 5.87 – 5.66 (m,

1H), 5.33 – 5.08 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.86 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 15.6, 10.7, 4.8

Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 3.03 – 2.75 (m, 3H), 2.39 – 2.13 (m, 1H), 2.08 –

1.70 (m, 4H).

C17H19NO3

MW = 285.34

N

O

O

OH

177


(CH), 131.31 (C), 128.82 (CH), 128.49 (CH), 127.04 (CH), 117.27(CH2), 79.46(CHOH),

54.22 (C), 46.96 (CH2), 31.75 (CH2), 27.71 (CH2), 25.10 (CH2), 24.84 (CH2).

Second fraction: one diastereomer was isolated as a yellow solid (109 mg, 58%); m.p 51 °C;

Rf = 0.2 (EtOAc/PE, 1/1).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.31

(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.92 – 5.78 (m, 1H), 5.27 – 5.14 (m, 2H), 4.98 –

4.90 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 15.3, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 9.8

Hz, 1H), 3.04 (dt, J = 9.9, 4.9 Hz, 1H), 2.97 – 2.83 (m, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 2.16 (ddd, J

= 13.6, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 2.07 – 1.97 (m, 1H), 1.96 – 1.74 (m, 3H).


(CH), 131.73 (C), 129.25 (CH), 128.91 (CH), 127.47 (CH), 117.69 (CH2), 79.89 (CHOH),

54.65 (C), 47.39 (CH2), 32.18 (CH2), 28.14 (CH2), 25.53 (CH2), 25.27 (CH2).

Compound 5n+6n:

Following the general procedure, the reaction of 2-oxo-N-

phenylcyclopentane-1-carboxamide (270 mg, 1.33 mmol) with

acroleine (98 L, 1,46 mmol) in the presence of PS-BEMP (60.4

mg, 10 mol% ) in THF (3 mL) heated at 55-60°C for 24 h,

afforded the desired spirohemiaminals compound product 6n

combined with the corresponding bicyclic 5n. The mixture was

inseparable and the crude products were obtained with a ratio of 1/0.14. Rf = 0.63(Et2O/PE:

7/3).

178

Spiro compound: Two diastereomers

1H NMR (300 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 5.27 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 3.1

Hz, 1H).

Bicycle compound: Two diastereomers

1H NMR (300 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 5.36 – 5.31 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.3 Hz,

1H).

Figure N° 1: RMN 1H spectrum of product 5n+6n

Spiro compound: Two diastereomers

13C NMR (75 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 218.80 (C), 216.81 (C), 170.98 (C),

170.59 (C), 81.99 (CH (OH)), 81.88 (CH (OH)), 72.30 (C).

Bicycle compound: Two diastereomers

179

13C NMR (75 MHz, CDCl3) Characteristic peaks δ: 216.91(C), 214.36(C), 171.32(C), 170.80

(C), 74.36 (CH (OH)), 73.17(CH (OH)), 56.96 (C), 55.97 (C).

Figure N° 2: RMN 13C spectrum of product 5n+6n

Compound 7a:

Following the general procedure, the reaction of of 2-oxo-N-

phenylcyclohexanecarboxamide (100 mg, 0.46 mmol) with

acroleine (4a, 34 L, 0.50 mmol) in the presence of PS-BEMP (21

mg, 10 mol%) in THF (1 mL) heated at 55-60°C for 24 h, afforded

the product 7a as a yellow oil (88 mg, 70%). The crude product was

obtained with 1:0.6 dr. Rf = 0.34 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture of two

diastereomers.

180

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.33 – 7.30 (m, 4H), 7.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0

Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 6.9, 5.6, 1.4 Hz, 2H), 5.44 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 2.2 Hz, 1H),

3.71 (ddd, J = 6.6, 4.2, 2.6 Hz, 2H), 2.38 – 2.26 (m, 1H), 2.09 – 2.22 (m, 4H), 2.01 – 1.89 (m,

3H), 1.76 – 1.83 (m, 5H), 1.61 – 1.32 (m, 13H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 172.49(C), 139.40(C), 128.95(2CH), 126.16(2CH),

123.95(CH), 98.22(C (OH)), 84.24(CH), 48.07(C), 38.57(CH2), 28.30(CH2), 27.93(CH2),

22.67(CH2), 21.85(CH2), 20.10(CH2). (minor) δ: 172.12(C), 138.99(C), 128.93(2CH),

126.12(2CH), 124.23(CH), 99.54(C (OH), 84.30(CH), 47.00(C), 33.33(CH2), 28.07(CH2),

26.03(CH2), 22.95(CH2), 21.99(CH2), 20.29(CH2).

Compound 7b:

Following the general procedure, the reaction of of 2-oxo-N-

phenylcyclohexanecarboxamide (150 mg, 0.69 mmol) with

methyl-2-oxo-4-phenylbut-3-enoate (4d, 145 mg, 0.76 mmol) in

the presence of PS-BEMP (32 mg, 10 mol%) in THF (1,75 mL)

at room temperature for 30 h afforded the product 7b as a white

solid (160,5 mg, 58%). The crude product was obtained with 3:1

dr. Rf = 0.52 (Et2O/PE: 7/3). The major diastereomer partially crystallized as white needles

for X-rays analysis. m.p 163 °C. Data given are for the mixture of two diastereomers

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.46 – 7.27 (m, 20H), 5.26 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.87 (dd, J =

10.4, 3.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.38

(s, 1H), 3.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 13.9, 4.5 Hz,

2H), 2.68 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.19 – 2.06 (m, 3H), 1.68-1.37 (m, 13H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) (minor) δ: 171.6 (C), 166.3 (C), 140.9 (C), 137.94 (C),

129.0 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (CH), 128.6 (CH), 128.1 (2CH), 127.4 (2CH), 100.4 (C),

89.11 (C), 52.7 (CH), 51.8 (CH3), 42.3 (CH2), 36.8 (CH), 33.4 (CH2), 23.4 (CH2), 21.9 (CH2),

19.5(CH2). (major) δ: 171.5 (C), 166.7 (C), 140.7 (C), 137.96 (C), 129.1 (2CH), 128.8

(2CH), 128.5 (2CH), 128.3 (C), 127.9 (C), 127.2 (2CH), 99.2 (C), 89.11 (C), 52.9 (CH), 52.8

(CH3), 40.6 (CH2), 38.7(CH), 38.4 (CH2), 27.1 (CH2), 22.3 (CH2), 21.4 (CH2).

181

Compound 7c:

Following the general procedure, the reaction of of N-(furan-

20ylmethyl)-2-oxocyclohexanecarboxamide (210 mg, 0,95



THF (2 mL) at room temperature for 5 h afforded the product

7c as a yellow solid (250 mg, 64%). The crude product was

obtained with 1:0.5:0.5 dr. Rf= 0.47 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture of three

diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calc for C23H26NO6+: 412.1755, found: 412.1754.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: Characteristic peaks of the majority diastereomer : 7.37 (d, J

= 1.7 Hz, 1H), 7.28 (s large, 1H), 7.24 (s large, 2H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4

Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H),5.11 (d, J = 15.9

Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J =

13.0, 4.6 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 171.6 (C), 167.1 (C), 150.0 (C), 142.2 (CH), 140.4

(C), 128.7 (2CH), 128.1 (2CH), 127.0 (CH), 110.3 (CH), 108.8 (CH), 98.5 (C), 86.4 (C), 53.1

(CH3), 52.2 (C), 40.8 (CH2), 38.8 (CH), 38.1 (CH2), 37.9 (CH2), 27.0 (CH2), 22.3 (CH2), 21.4

(CH2). (minor 1 + minor 2) δ: 172.9 (C), 171.8 (C), 166.7 (C), 163.3 (C), 151.2 (C), 150.1

(C), 142.3 (CH), 142.0 (CH), 140.7 (C), 139.9 (C), 129.5 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (2CH),

127.8 (2CH), 127.2 (CH), 127.1 (CH), 114.0 (CH) , 110.4 (CH), 110.4 (CH), 107.8 (CH),

99.8 (C), 99.1 (C), 86.5 (C), 82.5 (C), 54.4 (CH3), 52.6 (CH3), 51.6 (C), 50.2 (C), 44.7 (CH),

42.2 (CH2), 41.8 (CH2), 41.3 (CH2), 38.4 (CH2), 36.8 (CH), 36.3 (CH2), 32.8 (CH2), 23.3

(CH2), 22.5 (CH2), 22.0 (CH2), 21.8 (CH2), 21.17 (CH2), 21.10 (CH2).

Compound 7d:

Following the general procedure, the reaction of N-benzyl-2-

oxocyclohexanecarboxamide (300 mg, 1,29 mmol) with

furylacroleine (4c, 101 mg, 1.94 mmol) in the presence of PS-

BEMP (59 mg, 10 mol%) in THF (3 mL) heated at 55-60°C for 24

h afforded the product 7d as a white solid (401 mg, 87%) with

1:0.1 dr. One diastereomer was separated. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for

182

C21H24NO4+: 354.1700, found: 354.1694, 354.1700.

First fraction: one diastereomer was isolated as a colorless oil (13%); Rf = 0.43 (Et2O/PE,

7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.31 – 7.25 (m, 6H), 6.33 (dd,

J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.9

Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H),

2.53 (ddd, J = 13.6, 8.6, 1.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 1H),

1.56 – 1.45 (m, 3H), 1.26 – 1.13 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 173.0 (C), 151.8 (C), 142.1 (CH), 136.8 (C), 128.9 (2CH),

128.0 (2CH), 127.8 (CH), 111.0 (CH), 110.2 (CH), 99.6 (C), 80.7 (C(O)), 51.8 (CH2), 47.4

(C), 38.9 (CH2), 36.2 (CH), 33.5 (CH2), 26.1 (CH2), 22.1 (CH2), 21.7 (CH2).

Second fraction: a mixture of two diastereomers was isolated (67%); Rf = 0.16 (Et2O/PE,

7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.42 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34

(t, J = 2.0 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 2.3,

1.6 Hz, 2H), 7.20 – 7.17 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz,

1H), 5.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.08 – 5.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 2.3

Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.84 – 4.77 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 14.9, 3.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.3,

3.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.56 (ddd, J = 12.6,

10.3, 2.1 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 2.10 – 1.70 (m, 8H), 1.63 – 1.13 (m, 10H).

13C NMR (75 MHz, ppm/CDCl3) (major) δ: 171.19 (C), 154.84 (C), 141.84 (CH), 136.86

(C), 128.66 (2CH), 128.58 (2CH), 127.69 (CH), 110.14 (CH), 107.02 (CH), 98.14 (C), 80.97

(CH), 51.82 (C), 47.50 (CH2), 38.52 (CH2), 34.90 (CH2), 33.30 (CH), 26.83 (CH2), 22.43

(CH2), 21.92 (CH2). (minor) δ: 170.8 (C), 154.1 (C), 142.0 (CH), 136.9 (C), 128.7 (2CH),

128.04 (CH), 127.7 (2CH), 110.2 (CH), 107.06 (CH), 93.3 (C), 80.9 (CH), 51.2 (C), 47.8

(CH), 35.6 (CH2), 33.4 (CH2), 30.7 (CH2), 23.5 (CH2), 22.0 (CH2), 19.6 (CH2).

183

V. Reactivity of spirohemiaminals compounds

1. Dehydration

Under argon atmosphere, to 0.1M solution of spirohemiaminal compound (1 equiv) in THF

was added Burgess reagent. The mixture is then stirred at reflux for two hours. Solvent was

removed under vacuum, the residue was washed with water and the organic layer was

extracted twice with EtOAc. The organic phases are then collected, dried over anhydrous

sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to give the crude product. Finally, a

flash chromatography on silica gel affords the desired product.

Compound 8a:

Following the procedure of dehydratation, the reaction of

spirohemiaminal compound 6b (210 mg, 0, 95 mmol) with burgess

reagent (187 mg, 0.98 mmol) in THF (2, 5 mL) afforded the product

8a as a yellow oil (250 mg, 64%). The crude product was obtained

with 1:1 dr. Rf = 0.47 (Et2O/PE : 7/3). Data given are for the

mixture of two diastereomers.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75 (ddd, J

= 15.9, 10.7, 5.6 Hz, 2H), 5.21 – 5.14 (m, 4H), 5.10 (ddd, J = 10.8, 5.5, 3.4 Hz, 2H), 4.12

(ddt, J = 15.6, 5.5, 1.5 Hz, 2H), 4.04 (ddt, J = 15.6, 5.6, 1.5 Hz, 2H), 2.77 – 2.75 (m, 1H),

2.73 – 2.71 (m, 1H), 2.55 – 2.39 (m, 4H), 2.35 – 2.24 (m, 2H), 2.14 – 2.00 (m, 4H), 1.95 –

1.84 (m, 4H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.3 (2C), 169.1 (2C), 132.6 (2CH), 128.8 (2CH), 117.4

(2CH2), 103.7 (2C), 55.0 (2C), 48.1 (2CH2), 38.4 (2CH2), 35.1 (2CH2), 29.4 (2CH2), 19.1

(2CH2).

Compound 8b:


spirohemiaminal compound 6h (168 mg, 0.42 mmol) with burgess

reagent (203,7 mg, 0.84 mmol) in THF (5 mL) afforded the product

184

8b as a yellow solid (114 mg, 72%). The crude product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.56

(Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture of two diastereomers.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.36 – 7.27 (m, 10H), 7.22 – 7.18 (m, 10H), 6.51 (d, J = 4.4

Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.49 (s,

3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 16.4, 13.6, 6.5 Hz, 3H), 1.99

– 1.79 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 18.0, 6.7 Hz, 1H), 1.24 – 1.12 (m, 1H).


162.5 (C), 139.4 (C), 138.7 (C), 138.1 (C), 136.76 (C), 134.3 (C), 134.0 (C), 129.1 (2CH),

129.08 (2CH), 128.8 (2CH), 128.7 (2CH), 128.6 (2CH), 128.5 (2CH), 128.0 (CH), 127.8

(CH), 127.2 (CH), 127.1 (CH), 126.4 (2CH), 126.2 (2CH), 122.5 (CH), 122.1(CH), 59.9 (C),

59.14(C), 52.2 (CH3), 52.1 (CH3), 47.8 (CH), 43.0 (CH) , 39.8 (CH2), 38.4 (CH2), 31.8 (CH2),

29.2 (CH2), 19.1 (CH2), 18.8 (CH2).

Compound 8c:


spirohemiaminal compound 6i (105 mg, 0.30 mmol) with burgess

reagent (145 mg, 0.60 mmol) in THF (3.5 mL) afforded the product

8c as a white solid (95 mg, 96%). The crude product was obtained

with 1:1 dr. Rf= 0.51 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the mixture

of two diastereomers.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.33 – 7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J =

2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33

(dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),

3.80 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 14.3 Hz, 1H),

1.98 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 4H), 1.09 (s, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 213.2 (C), 212.2 (C), 169.2 (C), 168.1 (C), 162.0 (C), 162.0

(C), 138.0 (2C), 129.9 (2CH), 129.1 (2CH), 128.9 (2CH), 128.7 (2CH), 128.3 (CH), 128.2

(CH), 127.9 (C), 127.1 (C), 117.1 (CH), 116.5 (CH), 60.2 (C), 60.0 (C), 54.8 (CH2), 53.5

185

(CH2), 52.7 (CH3), 52.7 (CH3), 49.7 (CH), 46.7 (CH), 43.9 (CH2), 42.3 (CH2), 32.8 (C), 32.5

(C), 29.9 (CH3), 29.7 (CH3), 29.6 (CH3), 29.4 (CH3).

2. Substitution

A solution of the corresponding spiro compound in dry dichloromethane (6 mL/mmol) was

cooled to -78°C, and then 4 equivalents of the corresponding silane and 1 equivalent of the

Lewis acid were added via syringe. After stirring for 3 hours at -78°C and 1 hour at to room

temperature, saturation aqueous sodium hydrocarbonate solution (10 mL/1 mmol) was added.

The mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was dried over

anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to give the crude product.

Finlay, a flash chromatographie on silica gel affords the desired product.

Compound 10a:

Following the procedure of substitution, the reaction of

spirohemiaminal compound 6b (140 mg, 0,62 mmol) with

allyltrimethylsilane (405 L, 2.51 mmol) and boron trifluoride

diethyl etherate (77.5 L, 0.62 mmol) in dichloromethane (4 mL)

afforded the product 10a as a yellow oil (155 mg, 72%). The crude

product was obtained with 1:1 dr. Rf = 0.55 (Et2O/PE: 9/1). Data given are for the mixture of

two diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calc for C15H22NO2+: 248.1645, found: 248.1640;

248.1642.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.76 – 5.56 (m, 4H), 5.10 – 5.03 (m, 8H), 4.50 – 4.41 (m,

1H), 4.36 (ddt, J = 15.5, 4.4, 1.6 Hz, 1H)3.52 – 3.41 (m, 2H), 3.39 – 3.31 (m, 1H), 2.50 – 2.03

(m, 8H), 2.19 – 2.03 (m, 6H), 1.91-1.63 (m, 10H), 1.46 – 1.39 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 218.1 (C), 217.1 (C), 170.5 (C), 170.1 (C), 134.1 (CH), 133.7

(CH), 133.1 (CH), 132.7 (CH), 118.2 (CH2), 118.1 (CH2), 116.5 (CH2), 116.5 (CH2), 56.4

(CH), 55.5 (CH), 55.4 (C), 55.2 (C), 47.8 (CH2), 47.6 (CH2), 38.9 (CH2), 37.8 (CH2), 37.3

(CH2), 37.2 (CH2), 36.7 (CH2), 36.6 (CH2), 26.4 (CH2), 25.9 (CH2), 22.5 (CH2), 22.1 (CH2),

19.7 (CH2), 19.6 (CH2).

186

Compound 10b:


spirohemiaminal compound 6c (170 mg, 0, 76 mmol) with


diethyl etherate (95 L, 0.76 mmol) in dichloromethane (5 mL)

afforded the product 10b as a white solid (155 mg, 78%). The crude

product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.20 (Et2O/PE: 9/1). Data given are for the mixture of

two diastereomers.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 5.77 – 5.53 (m, 4H), 5.08 – 4.91 (m, 8H), 3.85 – 3.76 (m,

2H), 3.39 (dt, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 9.3, 7.3 Hz, 1H), 2.83 – 2.72 (m, 2H), 2.41 –

2.27 (m, 8H), 2.20 – 2.07 (m, 8H), 1.85 – 1.73 (m, 10H), 1.41 – 1.34 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 218.3 (C), 217.0 (C), 170.6 (C), 170.0(C), 135.2 (CH), 135.0

(CH), 134.0 (CH), 133.7 (CH), 118.2 (CH2), 118.1 (CH2), 116.7 (CH2), 116.5 (CH2), 56.3

(2CH), 56.29 (C), 55.09 (C), 45.5 (CH2), 45.2 (CH2), 38.9 (CH2), 37.7 (CH2), 37.5 (CH2),

37.4 (CH2), 36.9 (CH2), 36.5 (CH2), 31.9 (CH2), 31.8 (CH2), 26.4 (CH2), 25.7 (CH2), 22.3

(CH2), 22.1 (CH2), 19.7 (CH2), 19.5 (CH2).

Compound 10c:


spirohemiaminal compound 6d (208 mg, 0.59 mmol) with


diethyl etherate (74 L, 0.59 mmol) in dichloromethane (5 mL)

afforded the product 10c as a yellow solid (205 mg, 92%). The

crude product was obtained with 1:1 dr. Rf= 0.40 (Et2O/PE: 7/3). Data given are for the

mixture of two diastereomers. HRMS (ESI+): [M+H]+ calcd for C19H23BrNO2+: 376.0907,

found: 376.0919. 376.0917.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.47 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.32 (ddd, J = 9.2, 7.4, 1.4 Hz,

2H), 7.18 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.4 Hz, 2H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 5.68 – 5.51 (m, 2H),

5.23 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.12 – 5.02 (m, 4H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 16.0 Hz,

187

1H), 4.19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, , 2H), 2.76 – 2.44 (m, 4H), 2.36 – 2.11 (m, 9H),

1.93 – 1.71 (m, 10H), 1.53 – 1.45 (m, 1H).


135.61 (C), 133.88 (CH), 133.60 (CH), 132.64 (CH), 132.48 (CH), 128.62 (CH), 128.59

(CH), 128.51 (CH), 128.12 (CH), 127.89 (CH), 127.65 (CH), 123.12 (C), 123.11 (C), 118.46

(CH2), 118.30 (CH2), 56.54 (CH), 56.24 (CH), 55.55 (C), 55.32 (C), 48.72 (CH2), 48.04

(CH2), 38.80 (CH2), 37.66 (CH2), 37.16 (CH2), 37.11 (CH2), 36.89 (CH2), 36.56 (CH2), 26.35

(CH2), 25.97 (CH2), 22.57 (CH2), 21.91 (CH2), 19.77 (CH2), 19.62 (CH2).

Compound 10d:


spirohemiaminal compound 6k (140 mg, 0,527 mmol) with

trimethylsilylallyl (330L, 2.1 mmol) and boron trifluoride diethyl

etherate (65 L, 0,527 mmol) in dichloromethane (6 mL) afforded

the product 10d as white oil (132.6 mg, 87%). The crude product

was obtained with 1:1 dr. Rf=0.28 (Et2O/PE : 7/3). Data given are for the mixture of two

diastereomers.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43

(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 5.87 – 5.63 (m, 4H), 5.31 (d, J = 17.2 Hz,

1H), 5.21 – 5.09 (m, 6H), 4.65 – 4.56 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J =

16.8 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 22.0, 20.2, 11.6 Hz, 5H), 3.02 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J =

16.8 Hz, 1H), 2.67 – 2.41 (m, 5H), 2.33 (dq, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz,

3H), 1.83 – 1.69 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ: 205.30 (C), 169.72 (C), 153.62 (C), 135.77 (C),

134.69 (CH), 134.01 (CH), 133.01(CH), 127.63 (CH), 126.35 (CH), 124.80 (CH), 118.39

(CH2), 116.81 (CH2), 56.99 (C), 55.93 (CH), 47.92 (CH2), 41.12 (CH2), 37.50 (CH2), 28.00

(CH2), 22.16 (CH2). (minor) δ : 205.71 (C), 170.10 (C), 153.76 (C), 135.12 (C), 134.25 (CH),

133.18 (CH), 127.68 (CH), 126.48 (CH), 124.97 (CH), 118.49 (CH2), 116.97 (CH2), 57.03

N

O

O

C19H21NO2

MW=295.38

188

(C), 56.07 (CH), 48.12 (CH2), 42.52 (CH2), 37.04 (CH2), 30.40 (CH), 28.14 (CH2), 23.21

(CH2).

Compound 10e:


spirohemiaminal compound 6m (100 mg, 0,35 mmol) with

trimethylsilylallyl (204,85 L, 1.4 mmol) and boron trifluoride

diethyl etherate(37 L, 0,35 mmol) in dichloromethane (4 mL)

afforded the product 10e as a white solid (65 mg, 60%). The crude

product was obtained with 1:1 dr. Rf = 0.34 (Et2O/PE: 7/3) for the first diastereomer; Rf=

0.27 (Et2O/PE: 7/3) for the second diastereomer. Data given are for the mixture of two

diastereomers.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J =

9.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.73 (dtdd, J = 24.1, 10.0, 7.3, 5.3 Hz, 4H), 5.32 (d, J =

17.2 Hz, 1H), 5.19 – 5.03 (m, 7H), 4.62 – 4.54 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 3.62

(dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.02 – 2.92 (m,

4H), 2.81 (ddd, J = 13.7, 9.1, 6.4 Hz, 1H), 2.56 – 2.16 (m, 5H), 2.06 – 1.88 (m, 6H), 1.83 –

1.66 (m, 4H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) (major) δ : 197.22(C), 170.20(C), 143.12(C), 134.27(CH),

133.61(CH), 133.07(CH), 130.61(C), 128.47(CH), 126.84(CH), 118.31(CH2), 116.74(CH2),

55.25(C), 53.40(CH), 48.38(CH2), 37.19(CH2), 33.41(CH2), 29.81(CH), 25.14(CH2),

24.87(CH2), 21.06(CH2). (minor) δ : 198.17(C), 170.59(C), 143.37(C), 134.19(CH),

133.55(CH), 131.68(C), 128.31(CH), 128.69(CH), 126.92(CH), 118.38(CH2), 116.83(CH2),

55.90(C), 54.15(CH), 47.83(CH2), 37.49(CH2), 32.32(CH2), 30.42(CH), 25.17(CH2),

25.00(CH2), 22.51(CH2).

N

O

O

C20H23NO2

MW=309.40

189

Compound 10f:


spirohemiaminal compound 6b (200 mg, 0.89 mmol) with

propargyltrimethylsilane (401.55 L, 2.68 mmol) and boron

trifluoride diethyl etherate (110.60 L, 0.89 mmol) in

dichloromethane (8 mL) afforded the product 10f as a white oil (78

mg, 35%). Rf= 0.23 (Et2O/PE: 7/3). Only a single isomer was isolated.


1H), 4.53 (dd, J = 15.0, 3.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H),

2.99 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.27-2.11 (m, 4H), 2.01 – 1.66 (m, 6H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 212.3 (C), 208.4 (C), 174.1 (C), 133.6(CH2), 117.1 (CH2),

92.3 (CH), 84.3 (CH2), 54.5 (C), 48.9 (CH2), 47.9 (CH2), 40.5 (CH2), 39.1 (CH2), 31.4 (CH),

27.3 (CH2), 26.9 (CH2).

Compound 10g:


spirohemiaminal 8-hydroxy-7-phenyl-7-azaspiro[4.5]decane-1,6 dione

6n (260 mg, 1.28 mmol) with trimethylsilylcyanide (382.55 L, 5.12

mmol) and boron trifluoride diethyl etherate(158 L, 1.28 mmol) in

dichloromethane (9 mL) afforded the product 10g as a white solid (152 mg, 44%). Rf = 0.23

(Et2O/PE: 7/3) as a unique diastereomer that partially crystallized as white needles for X-ray

analysis; m.p 168 °C.


1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.57 – 2.33 (m, 3H), 2.21 – 1.87 (m, 4H), 1.80 – 1.58 (m, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216.22 (C), 169.35(C), 141.15 (C), 129.85 (2CH), 128.55

(CH), 127.15 (2CH), 118.18 (C), 55.58 (C), 52.71 (CH), 37.77 (CH2), 36.30 (CH2), 28.01

(CH2), 23.71 (CH2), 19.68 (CH2).

190

3. Metathesis cyclisation

Compound 11a:


bar under argon atmosphere, were introduced spiro compound 10a (

370 mg, 1,49 mmol) in 46 mL of dichloromethane, then we added

Grubbs catalyst ( second generation, 64 mg, 5mol%). The mixture was

stirred at room temperature for 4 hours (the reaction was monitored by

TLC). The mixture was then filtered and purified by flash chromatography on silica gel. The

two diastereomers were separated.

First fraction: one diastereomer was isolated as a brown solid (72 mg, 32%); m.p 106 °C; Rf

= 0.23 (Et2O/PE, 7/3).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.75 (ddd, J = 11.7, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 4.2, 2.2,

1.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 19.2, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J =

17.9, 1.1 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 11.8, 7.0 Hz, 1H), 2.54 – 2.43 (m, 1H), 2.35 – 2.09 (m, 5H),

2.06 – 1.84 (m, 3H), 1.62-1.49 (dddd, J = 17.4, 10.9, 7.3, 3.2 Hz, 2H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.69 (C), 170.06 (C), 124.23 (CH), 123.75 (CH), 56.0 (C),

52.9 (CH), 42.5 (CH2), 38.9(CH2), 36.5(CH2), 32.9(CH2), 27.3 (CH2), 25.6 (CH2), 19.5 (CH2).

Second fraction: one diastereomer was isolated as a brown oil (84 mg, 37%); Rf = 0.18

(Et2O/PE, 7/3).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.78 (ddd, J = 10.0, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 5.3, 3.9,

2.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.7, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J =

18.8, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 2.67 – 2.62 (m, 1H), 2.53 – 2.44 (m, 1H), 2.40 – 2.28 (m, 2H), 2.22 –

2.16 (m, 1H), 2.15 – 2.09 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.04 – 1.82 (m, 4H), 1.53

(ddd, J = 13.3, 7.3, 3.1 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 217.3 (C), 169.6 (C), 124.6(CH) , 124.0 (CH), 56.2 (C), 52.4

(CH), 42.9 (CH2), 38.7 (CH2), 36.2 (CH2), 32.5(CH2) , 26.5 (CH2), 24.3 (CH2), 19.7 (CH2).

191

Compound 11b:


stirring bar under argon atmosphere, were introduced spiro

compound 10d ( 53 mg, 0,16 mmol) in 5.6 mL of dichloromethane,

then we added Grubbs catalyst ( second generation, 7.13 mg,

5mol%). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours

(the reaction was monitored by TLC). The mixture was then filtered and was purified by flash

chromatography on silica gel. The two diastereomers were separated.

First fraction: one diastereomer was isolated as a brown oil (12 mg, 39%); Rf = 0.3

(Et2O/PE, 8/2).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.30

(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 9.7, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J =

10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.5, 4.1 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J =

18.8, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 15.4, 7.7 Hz, 1H), 2.33 –

2.23 (m, 1H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 18.6, 2.4 Hz, 1H), 2.02 – 1.95 (m, 1H), 1.89

(ddd, J = 13.8, 11.0, 3.1 Hz, 1H), 1.69 – 1.59 (m, 1H).


(C), 128.73 (CH), 128.37 (CH), 126.89 (CH), 124.84 (CH), 124.37 (CH), 53.92 (C), 52.48

(CH), 43.29 (CH2), 32.74 (CH2), 25.59 (CH2), 25.20 (CH2), 23.56 (CH2).

Second fraction: one diastereomer was isolated as a brown oil (10 mg, 33%); Rf = 0.2

(Et2O/PE, 8/2).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =

7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 9.9, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.2,

2.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 19.1, 2.3 Hz, 1H),

3.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.55 – 2.46 (m, 1H), 2.27 – 2.13 (m, 4H), 1.90 – 1.84 (m, 1H).

N

O

O

C17H17NO2

MW=267.32

192

13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 205.41 (C), 169.51 (C), 153.49 (C), 135.52 (C), 135.19 (C),

127.79 (CH), 126.46 (CH), 124.96 (CH), 124.47 (CH), 123.89 (CH), 56.65 (CH), 53.03 (CH),

42.88 (CH2), 41.11 (CH2), 33.15 (CH2), 28.96 (CH2), 25.55 (CH2).

Compound 11c:


stirring bar under argon atmosphere, were introduced spiro

compound 10e ( 105 mg, 0,33 mmol) in 10 mL of

dichloromethane, then we added Grubbs catalyst ( second

generation, 14.3 mg, 5mol%). The mixture was stirred at room

temperature for 4 hours (the reaction was monitored by TLC). The mixture was then filtered

and purified by flash chromatography on silica gel. The two diastereomers were separated.

First fraction: one diastereomer was isolated as a brown solid (21 mg, 32%); Rf = 0.41

(Et2O/PE, 9/1).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ : 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J =

7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 10.3 Hz,

1H), 4.74 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.99

(dt, J = 16.0, 7.1 Hz, 3H), 2.7 – 1.91 (m, 6H), 1.63 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H).

13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ : 197.3 (C), 169.4 (C), 143.1 (C), 133.4 (CH), 131.1 (C), 128.6

(CH), 128.1 (CH), 126.6 (CH), 124.5 (CH), 124.3 (CH), 53.7 (CH), 52.3 (C), 43.1 (CH2),

32.5 (CH2), 32.5 (CH2), 25.4 (CH2), 25.0 (CH2), 23.3 (CH2).

Second fraction: one diastereomer was isolated as a brown solid (2.5 mg, 38%); m.p 128

°C; Rf = 0.25 (Et2O/PE, 9/1).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.30

(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 – 5.76 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz,

1H), 4.76 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 18.9, 1.7 Hz, 1H),

3.03 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 2.33 – 2.12 (m, 4H), 2.06 (dd,

J = 15.3, 2.3 Hz, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.8, 11.0, 3.1 Hz, 1H).

193

13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ : 197.41(C), 169.51(C), 143.15(C), 133.47(CH), 131.22(C),

128.59(CH), 128.25(CH), 126.76(CH), 124.72(CH), 124.23(CH), 53.79(C), 52.34(CH),

43.15(CH2), 32.61(CH2), 29.70(CH2), 25.47(CH2), 25.07(CH2), 23.43(CH2).

Résumé : Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés au développement

de nouvelles transformations domino anionique initiées par une addition de Michael induite

par la PS-BEMP et impliquant la réactivité des dérivés β-dicarbonylés vis-à-vis de différents

accepteurs de Michael. Nous avons dans un premier temps élaboré une nouvelle voie de

transamidation sans catalyseur des 1,3-cétoesters cycliques et acycliques. Avec ces nouvelles

conditions réactionnelles, on a pu synthétiser une série de β-cétoamides qui ont été utilisés par

la suite dans nos réactions domino. Nous avons également décrit une nouvelle séquence

consécutive d’addition de Michael/Aldolisation intramoléculaire de 1,3-cétoesters en présence

de la PS-BEMP. Au cours de ce processus, nous avons formé des bicyclo [3.2.1] octanes

portants jusqu'à trois centres stéréogènes. Nous avons ensuite exploité le potentiel synthétique

des 1,3-cétoamides dans notre réaction domino organocatalysée. La PS-BEMP s’est montrée

très sélective et permet l’accès via une séquence d’addition de Michael/Hémiacétalisation

intramoléculaire à des composés azaspiraniques contenants une fonction hémiaminale très

stable. Les α-spiro-δ-lactames fonctionnalisés obtenus constituent des plates-formes

synthétiques très importantes, notamment en raison de la présence du fragment hémiaminale.

Ainsi leur valorisation a été abordé par l’étude de leurs réactivités dans différentes réactions

de fonctionnalisations. Nos résultats ont jeté les bases pour une version asymétrique de cette

méthodologie en utilisant des phosphazènes chirales tout en visant la synthèse

énantiosélective des hétérocycliques hautement substitués.

Mots clés : dérivés β-dicarbonylés, 1,3-cétoamides, PS-BEMP, superbases, phosphazène,

transamidation, addition de Michael, réaction domino, spirolactames, bicyclo [3.2.1] octane.

Abstract: In the course of this thesis, we were interested in the development of new domino-

anionic transformations initiated by Michael addition, induced by PS-BEMP and involving

the reactivity of β-dicarbonyl derivatives in the presence of different Michael acceptors. We

have initially developed a novel transamidation without catalyst of cyclic and acyclic 1,3-

ketoesters. With these new reaction conditions, it was possible to synthesize a serie of β-

ketoamides which were used subsequently in our domino reactions. We have also described a

new consecutive sequence of Michael addition / intramolecular Aldolization of 1,3-ketoesters

in the presence of PS-BEMP. During this process, we formed bicyclo [3.2.1] octanes carrying

up to three stereogenic centers. We then exploited the synthetic potential of 1,3-ketoamides in

our organocatalyzed domino reaction. Interestingly, PS-BEMP has been very selective and

allowed access via a Michael addition/intramolecular Hemiacetalisation sequence to

azaspiranic compounds containing a very stable hemiaminal function. The functionalized α-

spiro-δ-lactams obtained constitute very important synthetic platforms, in particular because

of the presence of the hemiaminal fragment. Thus their valorization has been approached by

studying their reactivities in different reactions of functionalizations. Our results provided the

foundations for an asymmetric version of this methodology by using chiral phosphazenes

while aiming at the enantioselective synthesis of highly substituted heterocyclics.

Key words: β-dicarbonyl derivatives, 1,3-ketoamides, PS-BEMP, superbases, phosphazene,

transamidation, Michael addition, domino reaction, spirolactams, bicyclo [3.2.1] octane.

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