Mise en place, gestion et monitoring d ’un essai clinique

Muriel VRAY

Institut Pasteur de Dakar

Gwénaëlle Carn, Institut Pasteur de Madagascar

Etapes Principales

Idée de Recherche

Plan d’étude

protocole

Mise en Place

Analyse Publication

Suivi et clôture

d’un essai

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Idée (ou question) de recherche (synopsis de protocole)

• La première étape d'un essai clinique

• Décrire les grandes lignes de l'essai (synopsis).

• Le protocole d’étude peut ensuite être élaboré

une fois que les partenaires potentiels et le

promoteur (sponsor) de l'étude est identifié.

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Aspects éthiques et règlementaires

• Les essais cliniques doivent être

réalisés conformément :

• à la Déclaration d'Helsinki

• aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)

• aux exigences réglementaires nationales.

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5

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Éléments principaux de la préparation de la mise en place

Constituer tous les volets nécessaires à la réalisation de l’étude

•Equipe

•Documentation/Approbations

•Matériels

Equipe et partenaires de recherche

• « Toute personne participant à la réalisation

d'un essai doit posséder les connaissances, la

formation et l'expérience requises pour exécuter

les tâches qui lui sont confiées. »

• Les 2 acteurs principaux de l’équipe sont:

•Le Sponsor (promoteur)

•L’Investigateur

Leurs

responsabilités

sont le plus

souvent déléguées

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Le Promoteur (= Sponsor)

• Promoteur: Personne, entreprise, établissement ou organisme chargé de la mise en œuvre, de la gestion et du financement d'un essai clinique.

Responsabilités du promoteur:

Bénéfices / Risques des patients

- Evaluation préalable et continue

- Mise en place de mesures

appropriées

- Information aux autorités

compétentes, comités d’éthique,

investigateurs et patients

Qualité des données

- Contrôle Qualité

- Conception

- Gestion

- Monitoring

- Archivage

Produits expérimentaux

- Fabrication

- Expédition, utilisation,

retour et destruction

- Rappels

- Conservation des

documents

Les différents promoteurs possibles

Industries pharmaceutiques

Biotechnologies

Institut de recherche ou/et de santé (Institut Pasteur, Inserm,

IRD, NIH…)

Universités

Organisations à but non lucratif (DNDi, PATH, MMV…)

Individus (médecin à l’hôpital…)

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Equipe du Promoteur

Chef de Projet

Attachés de Recherche Clinique (ARC)/Moniteurs

Technicien d’études Cliniques (TEC)

Responsable Assurance Qualité

Responsable Pharmacovigilance

Data Manager

Opérateurs de saisie

Biostatisticien

Le promoteur peut déléguer des taches spécifiques à une autreorganisation (ex: CRO) mais garde l’entière responsabilité pour la

qualité et l’intégrité des données de l’étude.10

Promoteur / Le Chef de Projet

Responsable des aspects scientifiques du projet

Intervient dans l’élaboration du protocole et des formulaires

de l’étude (Cahier d’observation)

Définit et participe à la mise en place des éléments de contrôle

de qualité

Participe au suivi du projet

Se charge de son exploitation scientifique : rapport final et

publications

Contrôle le budget dont il a participé à la détermination11

Promoteur/Moniteurs/ Attachés de Recherche Clinique

Sélectionné par le promoteur. Ce peut être une personne en interne

ou un prestataire

Le moniteur doit s’assurer que :

l’essai clinique est bien conduit,

les données enregistrées et reportées sont en accord avec le

protocole,

les SOPs, les BPC et les exigences règlementaires sont appliquées

Personne clé entre l’investigateur et le promoteur

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• Le technicien d’études cliniques exerce quasi exclusivement au sein

des hôpitaux.

Réalise la saisie des données cliniques recueillies auprès des

patients,

Prépare les échantillons biologiques, leur stockage et leur

acheminement vers le centre d’examen, rend anonymes les résultats

Informe les familles sur l’étude les concernant.

Promoteur / Le Technicien d’Etudes Cliniques (TEC)

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Met en place et suit des plans d’audit en interne

Coordonne les activités d’audit de sites

Participe à la rédaction des documents essentiels des

essais cliniques, des procédures

Forme les équipes aux BPC, procédures et

réglementations locales

Promoteur / Responsable Assurance Qualité

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Médecin de formation

Evaluation médicale des risques médicamenteux pour les produits en développement et/ou commercialisés

Contrôle le traitement des données de pharmacovigilance (recueil, enregistrement, suivi, diagnostic, archivage, base de données ...)

Contrôle l'application de la réglementation en matière de pharmacovigilance

Transmet des informations de pharmacovigilance dans les services concernés (médical, réglementaire…)

Promoteur / Responsable Pharmacovigilance

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Participe à la conception du CRF

Conçoit la base de données

Programme les tests de cohérence

Valide la saisie

Envoie des demandes de correction aux investigateurs

Gèle la base de données quand les données sont « propres »

Extrait les données pour les analyses

Promoteur / Data Manager

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En charge de saisir les données dans la base de données

(si CRF papier)

Une double saisie est recommandée

Promoteur / Opérateurs de Saisie

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Participe à la rédaction du protocole et détermine le nombre de

sujets nécessaire.

Valide les critères d’évaluation.

Conçoit le plan d’analyse statistique.

Propose le modèle statistique le plus en adéquation avec la

problématique clinique.

Programme et réalise les analyses.

Rédige la partie statistique des rapports d’études.

Promoteur / Biostatisticien

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CRO (Contract Research Organization)

Sociétés prestataires de services pouvant fournir l’ensemble des prestations requises pour un essai clinique :o Ecriture du protocole, design du CRFo Monitoringo Pharmacovigilanceo Data Managemento Statistiqueso Ecriture du rapporto Analyses d’examens (ECGs, Dosages sanguins…)o Audits

Le promoteur peut déléguer des tâches spécifiques à uneCRO mais garde l’entière responsabilité pour la qualité et

l’intégrité des données de l’étude.

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Les Investigateurs

• Investigateur Principal: personne responsable de la réalisation de l'essai clinique sur les lieux de l'essai. Il doit permettre le monitoring et l’audit par le sponsor. Il ne peut dévier du protocole sans avis du Comité d’éthique et du Promoteur (sous forme d’amendement au protocole)

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Les Investigateurs

• L’Investigateur Principal doit être entouré d’une équipe qualifiée à qui il délègue ses responsabilités (sur un document essentiel)et toute décision médicale doit être prise par un médecin qualifié (investigateur clinique)

• Tous doivent être en mesure de prouver leur qualification : CV et tout autre document demandé par le sponsor, le comité d’éthique et les autorités réglementaires

• L’investigateur principal doit s’assurer qu’il dispose d’un matériel adéquat pour mener à bien l’essai.

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Autres partenaires

• Conseil scientifique• suit les aspects méthodologiques et éthiques

• veille à l’application des règles d’analyse et de publication des résultats

• Comité indépendant de surveillance (DSMB)= garde fou de l’essai

• se réunit périodiquement ou sur demande de l’investigateur/promoteur pour la surveillance clinique et biologique de l’essai

• donne son avis sur la poursuite ou non de l’essai (peut proposer d’interrompre un essai pour futilité, efficacité ou problème de safety)

• dispose d’une « charte » où les membres sont mentionnés et le format des réunions est spécifié (rôle consultatif).

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COMITE D’ETHIQUE

•Noms communs: IRB/ERB/IEC

•Rôle: Doit préserver les droits, la sécurité et le bien-être de tous les sujets/patients de l’étude

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AUTORITES DE SANTE

Les autorités de santé représentent les patients et les futures consommateurs au moment où le produit sera enregistré

Evalue aussi le protocole avant la mise en place d’une étude

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Communautés locales / Comité de patients

Membres:

Personnes malades

Anciens malades

Personnes proches des malades

Rôle:

Relire et améliorer les notes d’informations destinées aux patients

Représenter les patients auprès de l’ensemble des autres acteurs de la recherche : autorités de santés, promoteur de la recherche, les professionnels de santé…

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Ensemble des acteurs d’un essai clinique

Sponsor/ Promoteur

Comité d’éthique/ Autorités

compétentes

Monitoring/ Coordination/

Data Management

Sujet/ Patient

Investigateurs

Structures techniques (biologie,

imagerie…)

Comités indépendants

Comité scientifique

Comité de

patients

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• Le dossier de l'essai, en anglais « Trial Master File » (TMF), sert de base pour l'audit à réaliser par l'auditeur indépendant du promoteur et pour l'inspection à effectuer par l'autorité compétente. Il comprend les « documents essentiels » (cfchapitre 8 des BPC), entres autres:

• Brochure d’investigateur: compilation des données cliniques et non cliniques sur le produit expérimental et ayant trait à l'étude dudit produit sur des sujets humains

• Le Protocole d’étude avec l’accord du Comité d’Ethique (mentionnant la version soumise)

Préalable à l’essai clinique Elaboration de la documentation (1/2)

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• Le Formulaire de Consentement Eclairé (validé par le comité

d’éthique): signé et daté

• Le Cahier d’observation (Case Record Form = CRF)

• Les CV des membres de l’équipe (afin de confirmer leur

aptitude)

• Conventions (rôles et responsabilités des institutions,

Investigateurs et Sponsors), contrats et assurance

• Procédures (POS)

Préalable à l’essai clinique Elaboration de la documentation (2/2)

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Conception des Procédures propres à l’essai

• Méthode de recrutements des patients (incluant le consentement)

• Gestion du suivi des patients

• Procédures de l’ensemble des examens de l’étude

• Gestion des Evénements indésirables/Evénements indésirables graves

• Système de Randomisation

• Les produits expérimentaux:

• Gestion

• Chaîne de froid (avec documentation, traçabilité = thermomètre avec enregistrement)

• Certificats d’analyse (du lot) des produits expérimentaux, dates d’expiration

• Gestion des échantillons biologiques

• Organisation des réunions régulières avec le DSMB

• Data Management avec saisie et nettoyage des bases de données…29

30

Autres points indispensables …

• Budget • Indemnisation des

investigateurs

• Coût des examens biologiques, sérologiques, radiologiques,…

• Assurance, frais de soumission

• Salaires

• Frais de transports

• Equipement et consommable

• Archivage

Logistique, disponibilité de:

• Produit(s) à l’étude

• Kit(s) de diagnostic spécialisé(s) non disponible(s) dans la pratique courante

• Réactifs des analyses biologiques

• Moyens de transports (personnel, participants, échantillons)

Obtention de l’accord éthique

• Un essai clinique ne peut commencer avant d’avoir reçu

l'approbation/opinion favorable préalable du comité d'examen de

l'établissement (CEE)/comité d'éthique indépendant (CEI). »

• La soumission comprend (selon les pays, mais en général):

• Protocole d’étude avec Formulaire de Consentement Eclairé

• Cahier d’observation

• Brochure d’investigateur

• CV des investigateurs cliniques

• Budget

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32

Supervision de l’essaiLes Objectifs du Monitoring

Vérifier que les droits des participants sont protégés

Vérifier que l’essai est conduit en accord avec les bonnespratiques cliniques, le protocole et les exigences réglementaires locales

Vérifier que les données des patients collectées sont complètes, exactes et vérifiables

Au niveau des équipes sur les sites cliniques:

• Formation du personnel

• Assurer le soutien

• Assurer la motivation des équipes et la bonne coordination

33

Responsabilités de l’ARC/Moniteur

Représente le Promoteur

Interlocuteur privilégié entre le promoteur et l’investigateur

du site

Intervient dès la phase de sélection d’un centre et effectue les

visites de mise en place

Effectue des visites régulières tout au long de l’étude (selon

un plan de monitoring défini avec le promoteur) afin

d’effectuer un contrôle qualité34

Visites effectuées lors d’un Essai clinique

Visite de sélection

Visite de mise en place

Visite de monitoring

Visite de clôture

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Visite de sélection

• Visite essentielle qui permet la réussite de l’essai.

• Objectifs : évaluation de la faisabilité d’un essai clinique sur un centre en vérifiant les différents points suivants:

Qualification de l’investigateur

Potentiel de recrutement:

Vérifiable via les bases de données internes, dossiers médicaux

Vérifier qu’il n’existe pas d’essai clinique concurrentiel, qui freinerait le recrutement

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Visite de Sélection

Vérifier les aspects logistiques:

• Les locaux et infrastructures sont adaptés à l’essai

• L’équipement nécessaire/l’équipement à fournir (ex: congélateur, lieu de stockage…)

• Connection internet si CRF électronique

Vérifier les ressources humaines:

• Ressources suffisantes au sein de l’équipe de recherche (en terme de qualification et nombre de personnes pouvant être affecté au projet)

• Expérience en Recherche clinique

• Disponibilité du personnel37

Visite de sélection

Evaluation des connaissances en réglementation:

• Respect des Bonnes pratiques cliniques

• Information des patients et recueil du consentement

• Déclaration des Evénements Indésirables Graves

• Permettre l’accès aux documents source

• Accepter la fréquence des visites du moniteur

• Accepter la possibilité d’audit

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Visite de Mise en Place

• Objectifs :

• s’assurer que l’investigateur et le personnel sur site ont bien compris le protocole et les procédures de l’étude pour conduire correctement l’étude

• s’assurer que tout le matériel et la documentation sont disponibles sur site

• déterminer toute action éventuelle à prendre avant les inclusions de patients

39

Visite de Mise en Place

La visite de mise en place peut avoir lieu dès que :

toutes les approbations règlementaires et l’assurance sont obtenues

La convention est signée avec le site

le site a reçu tout le matériel nécessaire pour pouvoir conduire l’étude.

40

Visite de Mise en place

Au cours de la visite de Mise en place, sont présentés:

le protocole

le calendrier de l'essai,

l'information donnée au sujet/patient et le mode de recueil du consentement écrit,

la présentation du produit étudié, avec la distribution, le stockage, la comptabilité et le retour des médicaments destinés aux essais cliniques,

l'accès au code de randomisation, et la procédure de levée d'aveugle en cas de nécessité,

41

Visite de Mise en place

la conduite à tenir en cas d'événements indésirables graves,

Les examens à effectuer dans le cadre de l’étude

le cahier d'observation avec éventuellement un exercice de remplissage à blanc,

les modalités de suivi de l'essai par l'ARC (calendrier, fréquence des visites, modalités de contrôle de qualité),

les règles de Bonnes Pratiques Cliniques incluant les responsabilités de l’investigateur,

les modalités d'archivage,

Les possibilités d’audit

42

Visite de Mise en place

• Il est conseillé de faire un « test » d’inclusion lors de cette

visite, afin de vérifier que tout est prêt pour le démarrage

de l’étude

• Tous les documents réglementaires doivent être vérifiés

lors de cette visite (classeur investigateur)

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Visites de suivi (de monitoring)

• Visites régulières, sur RDV. Fréquence définie dès le début de l’étude par le promoteur (Plan de Monitoring)

• Le moniteur s’assure que

• le déroulement de l’étude suit le protocole (absence de déviation)

• La qualité des données (documents sources, cahiers d’observation, gestion et documentation des évènements indésirables, état des stocks de produits expérimentaux, maintenance et/ou calibration des matériels)

• L’éthique (Consentements signés, datés et bien remplis)

• Recueille les difficultés rencontrées par les investigateurs, et aide à les résoudre

• Aide à compléter le dossier investigateur

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Les requêtes (Queries)

• Révision des cahiers d’observations pendant l’étude (ou en fin d’étude, avant le gel de la base de données):

• données manquantes

• incohérences avec documents sources

• Incohérences dans les données recueillies (âge ne correspond pas à la date de naissance, poids avec taille, etc…)

• En cas d’erreur

• Emission de requêtes pour corrections (Queries)

• Vérification sur site et proposition de correction

• Validation par les investigateurs et signature par les investigateurs

• Correction dans la base de données

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Visites de Monitoring

Rendre visite aux autres intervenants impliqués

(laboratoire, radiographie…) dans l’essai, si

applicable, pour s’assurer du bon déroulement de

l’essai

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Visites de Clôture

La visite de clôture est obligatoire pour tous les sites investigateurs, même si le site n’a pas recruté de patients. Il s’agit de la dernière visite sur site.

Cette visite peut avoir lieu dans les circonstances suivantes :

L’essai est terminé et tous les CRFs ont été collectés, toutes les demandes de correction ont été résolues et la base a été gelée.

Le site a dû être clôturé prématurément

L’essai a été terminé prématurément

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Visites de clôture

• Dernière visite pour:

• S’assurer que l’archivage correspond aux règlements

• Ramener ou s’assurer de la destruction des produits

expérimentaux non utilisés

• Durée de d’archivage: 15 ans (plus si précisé dans le

protocole)

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Rapports de Visite

• Après toute visite (sélection, mise en place,

monitoring et clôture), un rapport doit être établi

selon les modalités du promoteur

• Le rapport doit être approuvé par un représentant

du promoteur

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Etapes Principales

Idée de Recherche

Plan d’étude

protocole

Mise en Place

Analyse Publication

Suivi et clôture

d’un essai

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Dernières étapes

• Analyse• Suivant le plan d’analyse statistique défini dans le

protocole (ou justification si modification)• Rédaction du rapport statistique

• Publication• Résultats de l’analyse statistique• Discussion sur le résultat de l’essai clinique

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