MISES A U POINT CLINIQUES D ENDOCRINOLOGIE, NUTRITION …

MISES AU POINT CLINIQUES D’ENDOCRINOLOGIE, NUTRITION

ET MÉTABOLISME 2018

Extrait de :

Philippe Chanson, Jacques Orgiazzi, Jean-Louis Thomas

XXXVIIIes Journées Nicolas Guéritée d’Endocrinologie et Maladies Métaboliques - Paris, 23-24 novembre 2018

Artériopathie périphérique diabétique

Par Kamel MOHAMMEDI (Bordeaux, France)

Paris, 23-24 novembre 2018

ARTÉRIOPATHIE PÉRIPHÉRIQUE DIABÉTIQUE

par Kamel MOHAMMEDI (Bordeaux, France)

L’artériopathie périphérique est une manifestation fréquente de l’athérosclérose. Sa prévalence est particulièrement élevée chez les patients diabétiques. Le pronostic de l’artériopathie périphérique diabétique est sévère, essentiellement dominé par des risques élevés d’amputation de membre inférieur, de maladie cardiovasculaire, et de décès de toute cause. Un interrogatoire et un examen clinique rigoureux sont les éléments-clés du dépistage de l’artériopathie périphérique diabétique. Le diagnostic repose sur l’index de pression systolique, qui doit être réalisé en présence de signes cliniques évocateurs d’artériopathie périphérique. La prise en charge de l’artériopathie périphérique diabétique repose principalement sur le contrôle de tous les facteurs de risque cardiovasculaire, notamment le diabète, l’hypertension artérielle, et la dyslipidémie. Un traitement par antiagrégant plaquettaire est indiqué en cas d’artériopathie périphérique symptomatique. Les différentes techniques de revascularisation doivent être discutées selon la localisation anatomique des lésions, le terrain clinique et l’expérience de l’équipe chirurgicale. La réadaptation à la marche et le sevrage strict de l’intoxication tabagique sont des mesures non pharmacologiques incontournables dans la stratégie thérapeutique globale de l’artériopathie périphérique.

Mots-clés : diabète, artériopathie périphérique, amputation de membre inférieur.

INTRODUCTION

L’artériopathie périphérique est la troisième localisation la plus importante de l’athérosclérose après la cardiopathie ischémique et l’accident vasculaire cérébral. Il s’agit d’un problème majeur de santé publique avec une prévalence qui augmente de façon endémique ces dernières décennies, à cause de l’explosion de la démographie mondiale, du vieillissement de la population, et de l’augmentation de la prévalence du tabagisme, de l’hypertension artérielle, et du diabète de type 2 (1). Elle est 2 à 4 fois plus fréquente chez les patients diabétiques en comparaison aux sujets non diabétiques (2). Le pronostic de l’artériopathie périphérique est sévère, particulièrement dominé par un risque d’amputation de membre inférieur 5 fois plus élevé chez les patients diabétiques en comparaison aux sujets non diabétiques (3). L’artériopathie périphérique diabétique est également associée à un risque élevé de maladie cardiovasculaire et de mortalité (4, 5). Elles génèrent un coût économique considérable nécessitant des hospitalisations longues et itératives, complétées par des soins en ambulatoire (6, 7). Elles peuvent être responsables de séquelles invalidantes, d’états dépressifs, et d’altération de la qualité de vie, engendrant ainsi des difficultés sociales et professionnelles (8, 9).

ÉPIDÉMIOLOGIE

L’artériopathie périphérique touche plus de 200 millions de patients dans le monde dont 40 millions vivant en Europe (1). Son incidence était estimée à 1,24 par 100 patients

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Mises au point cliniques d’Endocrinologie

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années chez les participants diabétiques de type 2 dans l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified-Release Controlled Evalua-tion) et 3,7 cas par 100 patientsannées dans une autre cohorte australienne (10, 11). Sa prévalence est variable en fonction de la définition utilisée et des caractéristiques de la population étudiée, notamment l’âge, la durée du diabète, le niveau du risque vasculaire, et la présence ou pas de maladie cardiovasculaire. La prévalence de l’artériopathie périphérique peut dépasser 20 % si le diagnostic est basé sur l’index de pression systolique (IPS) (12). Les formes plus sévères, définies par la présence d’ulcération ou d’amputation d’origine vasculaire ou d’antécédent de revascularisation, étaient présentes chez 4,6 % des participants de l’étude ADVANCE à l’inclusion (11). L’artériopathie périphérique est habituellement diagnostiquée lors de la cinquième décennie avec une augmentation exponentielle de sa prévalence après l’âge de 65 ans. La prévalence augmente également au fur et à mesure de l’ancienneté du diabète : dans l’étude UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), elle a progressé de 1,2 % au moment du diagnostic du diabète à 12,5 % après 18 ans d’évolution (13). La prévalence de l’artériopathie périphérique varie également selon la région d’origine des patients, elle est fréquente chez les participants originaires d’Europe de l’Est dans l’étude ADVANCE, et particulièrement faible chez les Asiatiques (11, 14). Il n’est pas clair si ces différences sont liées à une prédisposition génétique.

Les principaux facteurs de risque d’artériopathie périphérique diabétique sont comparables aux autres facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels notamment l’âge, le sexe, la pression artérielle systolique, les concentrations plasmatiques des lipoprotéines, et le tabagisme actif (11, 13, 15). Certaines études ont suggéré que la macroalbuminurie et la rétinopathie diabétique étaient des facteurs prédictifs indépendants d’artériopathie périphérique (11, 15). Une large étude épidémiologique récente a montré que la baisse du débit de filtration glomérulaire et l’augmentation de l’excrétion urinaire d’albumine étaient des facteurs de risque indépendants d’artériopathie périphérique (16).

PHYSIOPATHOLOGIE

La claudication intermittente est liée à une diminution du flux sanguin, avec une baisse de l’afflux d’oxygène lors de l’effort physique, secondaire à une sténose ou à une occlusion d’une artère irriguant un muscle squelettique. Plusieurs mécanismes contribuent à cette ischémie aigüe, particulièrement la rigidité artérielle, les anomalies thrombotiques, l’inflammation de bas grade, les produits avancés de la glycation, et le stress oxydant. Plusieurs études ont suggéré le développement d’une réaction inflammatoire aiguë secondaire à l’ischémie lors de l’exercice chez des patients présentant une claudication intermittente avec l’augmentation des concentrations plasmatiques de plusieurs médiateurs (thromboxane, interleukine 8, molécule soluble d’adhésion 1, ou le facteur de von Willebrand) et la libération d’agents vasoconstricteurs telle que l’endothéline 1 (17). Nous avons rapporté récemment une association indépendante entre les concentrations plasmatiques de TNFR1 (tumor necrosis factor-α receptor 1) et d’IMA (ischemia-modified albumin, un marqueur du stress oxydant) et le risque de développer un événement vasculaire périphérique ou une amputation majeure dans la cohorte Poitevine SURDIAGENE (SURvie, DIAbete de type 2 et GENEtique) (18, 19). De façon intéressante, TNFR1 améliore la prédiction des évènements vasculaires périphériques, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels. Les cellules endothéliales, par leur localisation stratégique entre le sang et les tissus, jouent un rôle majeur dans l’homéostasie vasculaire. Elles secrètent plusieurs facteurs paracrines au niveau de la paroi et la lumière vasculaire. La dysfonction


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endothéliale, induite entre autres par les facteurs de risque cardiovasculaire, est responsable de troubles hémodynamiques et d’autres anomalies structurelles et fonctionnelles, altérant la réactivité et la relaxation des vaisseaux, favorisant ainsi l’athérosclérose (20). Il est clairement établi que l’artériopathie périphérique est une manifestation commune de l’athérosclérose des gros vaisseaux, mais des études récentes suggèrent également une participation de la dysfonction microvasculaire dans sa pathogénie (21). Une étude italienne a montré des anomalies histologiques microvasculaires, avec épaississement de la membrane basale et réduction de la densité des capillaires, sur des prélèvements cutanés de pieds diabétiques neuroischémiques nécessitant une revascularisation (21). Nous avons observé dans l’étude ADVANCE une association forte et indépendante entre un antécédent de maladie microvasculaire (néphropathie ou rétinopathie) à l’inclusion et le risque de développer une artériopathie périphérique diabétique pendant le suivi (11). De façon intéressante, l’antécédent de maladie microvasculaire était associé à l’atteinte distale tandis que l’antécédent de maladie macrovasculaire était associé à l’arté riopathie proximale. Enfin, l’absence de pouls pédieux ou tibial postérieur à l’inclusion était associée, de façon doseréponse, à un excès de risque d’évènements microvasculaires (22).

DÉPISTAGE ET DIAGNOSTIC

Le dépistage d’artériopathie périphérique chez les patients diabétiques doit être basé sur un interrogatoire minutieux et un examen clinique rigoureux (23). Aucun examen complémentaire n’est justifié chez les patients asymptomatiques. Il faut, néanmoins, rechercher des formes paucisymptomatiques, particulièrement en présence de neuropathie diabétique qui peut masquer certains symptômes d’artériopathie. La neuropathie diabétique distale est associée à l’artériopathie périphérique dans 50 % des cas, et elle est également impliquée dans la médiacalcose (24), qui est une anomalie spécifique au diabète, caractérisée par une calcification de la média des artères responsable de vaisseaux incompressibles. La présentation clinique de l’artériopathie périphérique diabétique est évaluée selon la classification de Leriche et Fontaine ou celle de Rutherford. La claudication intermittente et les douleurs de décubitus sont des signes importants à rechercher, mais ils peuvent être absents ou difficiles à distinguer des autres étiologies notamment neuropathiques. Toute détérioration de la qualité et de la vitesse de la marche doit être prise en considération, ainsi que la fatigue, les douleurs, les crampes, l’inconfort, ou les brûlures au niveau des fesses, des cuisses, des mollets ou des pieds. Ces signes cliniques sont particulièrement évocateurs d’artériopathie périphérique quand ils sont déclenchés par l'exercice ou la montée d’une pente, et rapidement soulagés par le repos. L’aspect général de la peau, l’état de la pilosité, et la température des membres inférieurs doivent être soigneusement évalués. La palpation des pouls périphériques (pédieux, tibial postérieur, poplité et fémoral) est un examen simple et non onéreux qui doit être réalisé systématiquement chez tous les patients diabétiques. Néanmoins, la palpation des pouls périphériques manque de reproductibilité, et ses conclusions dépendent des variations anatomiques des pieds, de l’expérience des médecins, et des conditions de l’examen clinique. L’examen des pouls a une faible performance dans le diagnostic de l’artériopathie, particulièrement le pouls pédieux qui peut être absent physiologiquement en absence d’anomalie vasculaire. En revanche, l’absence simultanée des pouls pédieux et tibiaux postérieurs lors d’un examen minutieux, réalisé dans des conditions cliniques satisfaisantes, améliore la reproductibilité et la performance de cet examen dans le diagnostic d’artériopathie périphérique (25). L’auscultation des axes artériels des membres inférieurs n’a qu’une faible sensibilité pour dépister une artériopathie périphérique.


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L’Index de Pression Systolique (IPS) est l’examen à réaliser en première intention chez les patients symptomatiques. Il est défini par le rapport de la pression artérielle systolique de la jambe sur celle de l’avantbras, mesurée chez un patient en position allongée après 5 – 10 minutes de repos, à l’aide d’un brassard gonflable et d’un appareil doppler pour détecter l’artère pédieuse (ou tibiale postérieure) pour la jambe et l’artère brachiale pour l’avantbras. L’IPS est considéré comme normal entre 1,0 et 1,4 ; douteux entre 0,9 et 1,0 ; et clairement pathologique audessous de 0,9. Un IPS >1,4 est également anormal, reflétant des artères rigides et calcifiées. La performance de l’IPS <0,9 n’est cependant pas parfaite dans le dépistage de l’artériopathie périphérique diabétique chez les patients diabétiques, avec une sensibilité variant entre 29 à 95 % et une spécificité entre 58 à 97 % (26). L’intégration de l’IPS >1,3 dans le dépistage de l’artériopathie périphérique n’améliore pas la discrimination. Cette performance imparfaite est particulièrement observée en cas de neuropathie périphérique ou de médiacalcose. L’index brachial à l’orteil est plus performant en cas de médiacalcose ou d’artères incompressibles. La pression systolique d’orteil et la pression transcutanée du dos du pied (TcPO2) sont indiquées dans le diagnostic d’ischémie critique des membres inférieurs (voir plus loin) ou pour estimer les chances de cicatrisation après une amputation de membre inférieur. À titre d’exemple, une TcPO2 >40 mmHg est associée à une bonne probabilité de cicatrisation après une amputation mineure. Le test sur tapis roulant utilisant habituellement le protocole Strandness (vitesse de 3 km/h et une pente de 10 %) est un excellent outil pour détecter les sténoses modérées ou confirmer une origine ischémique d’une douleur atypique ou masquée par la neuropathie. Le diagnostic d’artériopathie est retenu devant une diminution de la pression systolique de la cheville postexercice >30 mmHg ou une baisse de plus de 20 % de l'IPS.

L’étude hémodynamique apporte des informations complémentaires. Une onde triphasique reflète un état hémodynamique satisfaisant et donc l’absence d’artériopathie périphé

Figure 1. - Présentations cliniques de l’artériopathie périphérique diabétique

Données de l’étude ADVANCE à l’inclusion (5).



rique. En revanche, la présence d’une onde mono ou biphasique est en faveur d’une artériopathie ; elle a une bonne valeur prédictive négative, mais sa valeur prédictive positive est variable selon la présence ou l’absence de neuropathie (26). L’échodoppler artériel des membres inférieurs est le premier examen d’imagerie permettant d’avoir un diagnostic topographique d’artériopathie, il doit être réalisé dans le cadre d’un projet thérapeutique chez des patients symptomatiques. Cet examen simple, non invasif, et peu coûteux, permet une étude anatomique et hémodynamique des lésions sans être affecté par les calcifications artérielles. C’est un examen performant avec une bonne sensibilité et spécificité, mais il est très opérateur dépendant. L’angioscanner, l’angioIRM, et l’angiographie numérique sont des examens invasifs qui permettent un diagnostic topographique plus précis, et sont souvent réalisés dans le cadre d’un bilan préopératoire. Sur le plan topographique, on peut distinguer classiquement l’atteinte proximale (depuis l’artère iliaque commune jusqu’à la fémorale superficielle) de l’atteinte distale (depuis l’artère poplitée jusqu’à la pédieuse). Cette dernière localisation est particulièrement observée chez les patients diabétiques. Il est intéressant de noter que l’artériopathie périphérique distal et proximale ne coexistaient à l’inclusion que dans 5 % des cas dans l’étude ADVANCE (Figure 1), suggérant ainsi que les deux présentations cliniques pourraient avoir deux histoires naturelles distinctes.

Ischémie critique chronique

On estime que 50 à 70 % des patients souffrant d’ischémie critique chronique (ICC) sont diabétiques, particulièrement ceux compliqués d’un pied diabétique neuroischémique. Le diagnostic d’ICC est évoqué devant la présence de douleurs de décubitus chronique (>2 semaines), typiquement au niveau de l’avantpied avec ou sans troubles trophiques. Le diagnostic d’ICC doit être discuté même en absence de douleurs si le diabète est compliqué de neuropathie. Il est confirmé par un IPS <0,4, une pression de la cheville <50 mmHg, une pression d’orteil <30 mmHg, ou une TcPO2 <30 mmHg. L’ischémie aigüe des membres inférieurs doit être recherchée (Tableau 1)(27) en urgence afin d’évaluer le pronostic du membre et de proposer une prise en charge médicochirurgicale appropriée. La nécessité d’amputation doit également être évaluée rapidement. La nouvelle classification WIFI (Wound, Ischaemia, Foot Infection), actuellement recommandée, fournit un score basé sur des stades à sévérité progressive (de 0 à 3) de l’ulcération, l’ischémie et l’infection (28). Ainsi un score W0I0FI0 est associé à un risque très faible d’amputation contrairement au score W3I3FI3 qui reflète un risque très élevé.

Tableau 1. - Stades de l’ischémie aiguë des membres inférieurs (27)

Stade Catégorie Déficit sensitif Déficit moteur Pronostic

I Membre viable Aucun Aucun Pas besoin de traitement immédiat

IIa Ischémie discrètement menaçante

Aucun ou uniquement localisé aux orteils Aucun Sauvetage si rapidement

traité

IIb Ischémie immédiatement menaçante Orteils et au-delà Léger/

modéréSauvetage si revascularisation rapide

III Irréversible Profond, anesthésiant Profond, paralysant

Amputation, déficit neurologique irréversible


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STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

La prise en charge de l’artériopathie périphérique diabétique nécessite une équipe pluridisciplinaire impliquant diabétologue, chirurgien vasculaire, infectiologue, radiologue, médecin de réadaptation physique, infirmière, podologue, orthoprothésiste, et kinésithérapeute. Un contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire est indispensable pour traiter l’artériopathie, et surtout pour améliorer le pronostic cardiovasculaire et global des patients.

Contrôle du diabète et différents traitements antidiabétiques

Un contrôle strict du diabète est indispensable devant toute artériopathie (29, 30). Lors de l’étude UKPDS, chaque baisse d’un pourcentage d’HbA1c était associée à une réduction de 43 % du risque d’artériopathie périphérique (amputation ou mort secondaire à un évènement vasculaire périphérique) (31). En revanche, cette étude n’a pas montré de réduction significative du risque d’artériopathie chez les patients bénéficiant d’un équilibre strict du diabète lors du suivi épidémiologique (32). Lors de l’étude ADVANCE, l’incidence des évènements vasculaires périphériques était similaire dans les 2 groupes de l’étude (intensif versus standard) (11). De façon intéressante, les analyse post-hoc de l’étude BARI2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) ont suggéré que le traitement insulinosensibilisateur (metformine ou thiazolidinedione), comparé au traitement insulinosécréteur (sulfamide, glinide ou insuline), était associé à une réduction de l’incidence d’artériopathie périphérique (IPS ≤0,9, revascularisation des artères périphériques, ou amputation) (33). D’autre part, Marso et al. ont rapporté dans l’étude SUSTAIN6 que le traitement par Sémaglutide, analogue du GLP1 à libération prolongée, était associée à 35 % de réduction du risque de revascularisation coronaire ou périphérique, mais le bénéfice net en terme d’atteinte périphérique n’a pas été rapporté (34). L’étude LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) n’a pas rapporté non plus de données sur l’artériopathie malgré un bénéfice significatif de la Liraglutide en terme d’évènements vasculaires (35). L’incidence de l’artériopathie périphérique a été comparable chez les patients traités par Exenatide à libération prolongée ou par placebo dans l’étude EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) (36). Enfin, l’étude CANVAS a montré qu’en comparaison au placebo, un traitement par canaglifozine, inhibiteur du cotransporteur sodium glucose de type 2 (i.SGLT2), était associé à 2 fois plus de risque d’amputation mineure ou majeure des membres inférieurs (37). En analysant les patients ayant subi une amputation lors de l’étude CANVAS, les auteurs ont observé que l’artériopathie et l’ischémie aigüe du membre inférieur étaient plus fréquentes dans le groupe canaglifozine, tandis que la neuropathie était plus observée dans le groupe placebo. Cet effet indésirable grave ne semble pas être un effet classe des i.SGLT2. Ainsi, l’incidence des amputations de membres inférieurs était comparable entre les 2 groupes (empaglifozine versus placebo) de l’essai clinique EMPA-REG OUTCOME (38). Une large étude rétrospective réalisée récemment aux USA n’a pas observé de risque élevé d’amputation des membres inférieurs lié aux traitements par i.SGLT2 (39). Les mécanismes physiopathologiques susceptibles d’expliquer le risque élevé d’amputation des membres inférieurs lié à la canaglifozine dans l’étude CANVAS ne sont pas encore élucidés.

Traitements antihypertenseurs

Lors de la phase observationnelle de l’étude UKPDS, chaque baisse de 10 mmHg de pression artérielle systolique était associée à 16 % de réduction du risque d’artériopathie



périphérique (40). Les patients randomisés initialement dans le groupe du traitement antihypertenseur intensif avaient une réduction significative de 50 % du risque d’artériopathie périphérique après 20 ans de suivi total (41). Les analyses posthoc de l’étude VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) ont également montré une réduction du risque d’amputation chez les participants présentant une faible pression artérielle systolique (<140 versus ≥140 mm Hg) (42). En revanche, l’étude ADVANCE n’a pas montré de bénéfice du traitement par perindopril/indapamide, en compassion au placebo, en termes d’évènements vasculaires périphériques (11). L’intérêt de baisser la pression artérielle pour réduire le risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’artériopathie périphérique ne prête à aucun doute, mais la balance bénéficerisque de chaque classe d’antihypertenseurs n’a pas été suffisamment étudiée. À l’état actuel des connaissances (avec un niveau de preuves très faible), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, et les inhibiteurs des canaux calciques peuvent être privilégiés pour leur effet vasodilatateur périphérique.

Traitements hypolipémiants

Les sociétés européennes de cardiologie (ESC) et de chirurgie vasculaire (ESVS) recommandent un LDLcholestérol <0,70 g/l (ou une baisse de 50 % par rapport au taux de base s’il est situé entre 0,70 et 1,35 g/l) chez tous les patients souffrant d’artériopathie périphérique (30). Peu d’études ont évalué l’intérêt des statines dans le développement ou la progression de l’artériopathie périphérique, mais plusieurs études randomisées ou observationnelles ont montré leur intérêt dans la réduction des évènements cardiovasculaires chez les patients atteints de complications vasculaires périphériques (43). D’autres études suggèrent l’intérêt des statines dans l’amélioration du périmètre de marche (44). Un éventuel bénéfice des fibrates chez les patients artéritiques a été également évoqué. Dans l’étude FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), le traitement par fenofibrate, comparé au placebo, a montré une réduction de 36 % du risque d’amputation des membres inférieurs, mais cette protection ne concernait pas les amputations majeures liées à une atteinte de gros vaisseaux (45). Le traitement par evolocumab, immunoglobuline monoclonale dirigée contre le PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) a permis de réduire de 42 % le risque d’évènements vasculaires périphériques lors de l’étude FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), avec une corrélation significative entre la baisse du LDLcholestérol et la réduction du risque d’évènements vasculaires périphériques (46).

Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants

Un traitement par antiagrégant plaquettaire (AAP) est indiqué chez tous les patients avec artériopathie périphérique symptomatique ou ayant bénéficié d’une revascularisation. Il permet de réduire le risque d’évènements vasculaires périphériques et de maladie cardiovasculaire. Certaines données de la littérature peuvent encourager l’utilisation du clopidogrel chez ces patients. Une large métaanalyse de 18 essais cliniques randomisés et contrôlés chez 5 269 patients avec artériopathie périphérique n’a pas démontré de bénéfice significatif de l’aspirine en terme de réduction cardiovasculaire, sauf pour l’accident vasculaire cérébral non fatal quand il a été considéré seul comme un critère de jugement secondaire (47). L’étude CAPRIE (Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), incluant 20 % de participants diabétiques, a montré que clopidogrel 75 mg était supérieur à l’aspirine 325 mg en terme de prévention cardiovasculaire chez les patients avec antécédents d’artériopathie périphérique symptomatique ou d’infarctus du myocarde, ou d’accident vascu laire


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cérébral ischémique (48). Le traitement par ticagrelor, comparé au clopidogrel, n’a pas montré de réduction d’évènements vasculaires (cardiovasculaire ou périphérique) chez 13 885 participants (dont 40 % de diabétiques) atteints d’artériopathie périphérique symp tomatique (49). Il n’existe pas de bénéfice évident en faveur d’un double traitement AAP. Dans le sousgroupe des patients avec artériopathie périphérique (36 % de diabétiques) dans l’étude CHARISMA, un traitement par deux APP (clopidogrel plus aspirine versus aspirine seule) a permis de réduire le risque d’infarctus du myocarde, mais sans autre protection vasculaire notamment périphérique, avec un risque élevé d’hémorragie modérée (50). Par ailleurs, un double traitement APP, associant clopidogrel et aspirine, peut être prescrit pendant 1 mois après une revascularisation endovasculaire avec la pose de stent au niveau sousinguinal (30). Cette association peut être également discutée après un bypass audessous du genou avec pose d’une prothèse.

Les sociétés savantes européennes (ESC et ESVS) ne recommandent pas d’APP en cas d’artériopathie périphérique asymptomatique sans autre localisation cardiovasculaire (30). En effet, Belch et coll. n’ont pas montré de bénéfice d’un traitement par aspirine ou antioxydant (seuls ou combinés), comparés au placebo, chez 1 276 patients diabétiques avec artériopathie périphérique asymptomatique en termes de maladie cardiovasculaire, d’amputation majeure secondaire à une ischémie critique, ou de mortalité (51).

Un traitement anticoagulant n’est recommandé qu’en présence d’indications classiques d’anticoagulation efficace. Il doit être utilisé seul, sauf dans de rares cas (exemple : revascularisation endovasculaire) où une association avec un traitement AAP peut être considérée pendant un mois et seulement si le risque hémorragique est jugé faible. Les résultats récents de l’étude COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) montrent qu’une association d’aspirine avec le rivaroxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, comparée à l’aspirine seule, réduit de 46 % le risque d’évènements vasculaires périphériques, notamment d’amputation de membre inférieur chez des patients avec des antécédents de maladie cardiovasculaire ou périphérique (52). Les patients diabétiques (44 % à l’inclusion) bénéficient de cette association de la même façon que les autres participants. Cependant, ce bénéfice n’a pas été observé avec rivaroxaban seul, et il est surtout contrebalancé par un risque élevé d’hémorragie majeure, particulièrement gastrointestinale. Un traitement par vorapaxar, un antagoniste sélectif du récepteur plaquettaire PAR1, a également permis de réduire le risque d’évènements vasculaires périphériques, mais avec une augmentation du risque hémorragique chez des patients avec antécédents de maladie cardiovasculaire stable (53).

Autres vasodilatateurs

Certains vasodilatateurs peuvent être utilisés, à visée symptomatique, pour améliorer la claudication intermittente tels que cilostazol (inhibiteur de la phosphodiestérase type III), et naftidrofuryl (vasodilatateur périphérique), mais leur bénéfice est minime à modéré avec un niveau de preuve limité (44). Dans une large revue de la littérature, cilostazol était associé à une amélioration du périmètre de marche, mais sans protection cardiovasculaire notable ni effet favorable sur la qualité de vie (54). Ce médicament est responsable de certains effets secondaires, notamment céphalées, vertige, palpitations, et diarrhées. Le Cilostazol a également un effet APP et doit être utilisé avec prudence en association avec d’autres APP ou anticoagulants (55). L’oxalate de naftidrofuryl améliore également de façon significative le périmètre de marche (56).



Traitements innovants

Les facteurs de croissance et les cellules souches ont été également testés dans l’artériopathie périphérique, avec des résultats encourageants. L’étude TA MARIS (Efficacy and Safety of XRP0038/NV1FGF in Critical Limb Ischemia Patients With Skin Lesions), qui a inclus 520 patients souffrant d’ICC dont 53 % étaient diabétiques, n’a pas permis de démontrer l’intérêt du facteur de croissance NV1FGF (non-viral 1 fibroblast growth factor) dans la réduction du risque de mortalité ou d’amputation majeure de jambe (57). Une revue récente n’a pas supporté l’intérêt d’un traitement par facteurs de croissance dans la réduction du risque de décès, d’amputation majeure, ni l’amélioration du périmètre de marche en analysant 14 études testant FGF (fibroblast growth factors), HGH (hepatocyte growth factors) ou VEGF (vascular endothelial growth factors) chez 1 400 patients avec artériopathie périphérique (58). Par ailleurs, ces traitements ont amélioré les anomalies hémo dynamiques et diminué le risque d’amputations mineures, mais le niveau de bais était élevé. Une large métaanalyse récente a montré que l’autogreffe de cellules souches réduisait le risque d’amputation, augmentait le taux de survie sans amputation, et améliorait la cicatrisation des ulcères (59). Ils ont rapporté également une augmentation de l’IPS et de la TcPO2, et une réduction des douleurs de décubitus. De façon intéressante, la réduction du risque d’amputation était plus marquée dans les études avec une forte prévalence de diabète. Ces résultats encourageants n’ont pas été corroborés par l’étude PACE (Patients With Intermittent Claudication Injected With ALDH Bright Cells) réalisée chez 82 patients (30 diabétiques) avec artériopathie périphérique bénéficiant d’une autogreffe de la moelle osseuse en comparaison au placebo (60).

Mesures non pharmacologiques

Le sevrage strict de l’intoxication tabagique est indispensable pour éviter le développement ou l’aggravation de l’artériopathie périphérique (61, 62). L’exposition passive à la cigarette doit être également évitée (63). L’activité physique est indispensable dans la prise en charge des patients artéritiques, en particulier ceux avec une claudication intermittente. Elle améliore le périmètre de marche et la qualité de vie (64). Une activité physique supervisée avec une rééducation à la marche est largement recommandée chez les patients atteints d’artériopathie périphérique. L’éducation diététique peut être également bénéfique chez ces patients. Une étude espagnole a montré qu’un régime méditerranéen à base d’huile d’olive ou de noix était associé à une réduction du risque d’artériopathie périphérique (65).

Prise en charge chirurgicale

Les techniques de revascularisation ont connu beaucoup de progrès ces dernières années, et elles sont actuellement mieux codifiées (30). La revascularisation chirurgicale est recommandée pour les occlusions aortoiliaques et bifémorales. Une revascularisation endovasculaire peut être discutée en première intention pour les atteintes proximales en cas de lésion courte, chez les patients avec une comorbidité sévère, ou dans les centres experts. Pour les lésions infrapoplitées, une revascularisation chirurgicale par bypass est recommandée en première intention avec un bon niveau de preuve (30). Une revascularisation endovasculaire peut également être envisagée en cas d’atteinte distale.

CONCLUSION

L’artériopathie périphérique est une complication sévère fréquemment observée chez les patients diabétiques. Son pronostic est préoccupant avec un impact péjoratif sur le plan


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fonctionnel, cardiovasculaire et vital. La démarche diagnostique est actuellement mieux codifiée permettant un dépistage précoce notamment des formes paucisymptomatiques, tout en évitant l’excès d’un dépistage universel peu utile et onéreux. Une meilleure compréhension de la physiopathologie et de l’histoire naturelle de l’artériopathie périphérique permet d’améliorer sa prise en charge, qui est complexe et incontestablement multidisciplinaire.

Service d’Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition CHU de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque Avenue de Magellan, 33604 PESSAC CEDEX Tél. +33 5 57 65 60 78; Fax. +33 5 57 65 65 29

Adresse pour la correspondance : Professeur Kamel Mohammedi (adresse ci-dessus)

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PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE IN PATIENTS WITH DIABETES

by Kamel MOHAMMEDI (Bordeaux, France)

ABSTRACTPeripheral arterial disease (PAD) is a severe vascular disease. It is common in patients

with diabetes, with a worse prognosis. PAD has been associated with excess risk of lower-extremity amputation, cardiovascular disease, and all-cause mortality. The screening for PAD will be based on a careful evaluation of medical history and a comprehensive clinical examination. The diagnosis of PAD can be established based on the assessment of the ankle-brachial index, which should be performed in patients with symptoms or signs suggesting PAD. The management of PAD requires an experienced and multidisciplinary team. Diabetes and blood pressure controls, statins, and antiplatelet drugs are the key-treatments of PAD. Revascularisation should be considered according to PAD anatomic localization, medical conditions, and operator experience. Supervised walking rehabilitation and an absolute smoking cessation are crucial in PAD management.

Key-words : Diabetes, peripheral arterial disease, lower-extremity amputation.

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1. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382(9901): 1329-40. - 2. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease. Circ Res. 2015; 116(9): 1509-26. - 3. Jude EB, Oyibo SO, Chalmers N, Boulton AJ. Peripheral arterial disease in diabetic and nondiabetic patients: a comparison of severity and outcome. Diabetes Care. 2001; 24(8): 1433-7. - 4. Dormandy JA, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Norgren L. Impact of peripheral arterial disease in patients with diabetes--results from PROactive (PROactive 11). Atherosclerosis. 2009; 202(1): 272-81. - 5. Mohammedi K, Woodward M, Hirakawa Y, Zoungas S, Colagiuri S, Hamet P, et al. Presentations of major peripheral arterial disease and risk of major outcomes in patients with type 2 diabetes: results from the ADVANCE-ON study. Cardiovasc Diabetol. 2016; 15(1): 129. - 6. Mahoney EM, Wang K, Keo HH, Duval S, Smolderen KG, Cohen DJ, et al. Vascular hospitalization rates and costs in patients with peripheral

n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n



artery disease in the United States. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3(6): 642-51. - 7. Malyar N, Furstenberg T, Wellmann J, Meyborg M, Luders F, Gebauer K, et al. Recent trends in morbidity and in-hospital outcomes of in-patients with peripheral arterial disease: a nationwide population-based analysis. Eur Heart J. 2013; 34(34): 2706-14. - 8. Stauber S, Guera V, Barth J, Schmid JP, Saner H, Znoj H, et al. Psychosocial outcome in cardiovascular rehabilitation of peripheral artery disease and coronary artery disease patients. Vasc Med. 2013; 18(5): 257-62. - 9. Marrett E, DiBonaventura M, Zhang Q. Burden of peripheral arterial disease in Europe and the United States: a patient survey. Health Qual Life Outcomes. 2013; 11: 175. - 10. Norman PE, Davis WA, Bruce DG, Davis TM. Peripheral arterial disease and risk of cardiac death in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes Care. 2006; 29(3): 575-80. - 11. Mohammedi K, Woodward M, Hirakawa Y, Zoungas S, Williams B, Lisheng L, et al. Microvascular and Macrovascular Disease and Risk for Major Peripheral Arterial Disease in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39(10): 1796-803. - 12. Dormandy JA, Betteridge DJ, Schernthaner G, Pirags V, Norgren L, investigators PR. Impact of peripheral arterial disease in patients with diabetes--results from PROactive (PROactive 11). Atherosclerosis. 2009; 202(1): 272-81. - 13. Adler AI, Stevens RJ, Neil A, Stratton IM, Boulton AJ, Holman RR. UKPDS 59: hyperglycemia and other potentially modifiable risk factors for peripheral vascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25(5): 894-9. - 14. Sebastianski M, Makowsky MJ, Dorgan M, Tsuyuki RT. Paradoxically lower prevalence of peripheral arterial disease in South Asians: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2014; 100(2): 100-5. - 15. Althouse AD, Abbott JD, Forker AD, Bertolet M, Barinas-Mitchell E, Thurston RC, et al. Risk factors for incident peripheral arterial disease in type 2 diabetes: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in type 2 Diabetes (BARI 2D) Trial. Diabetes Care. 2014; 37(5): 1346-52. - 16. Matsushita K, Ballew SH, Coresh J, Arima H, Arnlov J, Cirillo M, et al. Measures of chronic kidney disease and risk of incident peripheral artery disease: a collaborative meta-analysis of individual participant data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(9): 718-28. - 17. Mangiafico RA, Malatino LS, Spada RS, Santonocito M, Messina R, Dell'Arte S, et al. Treadmill exercise-induced release of endothelin-1 in patients with peripheral arterial occlusive disease at Fontaine stage IIb. Int Angiol. 2000; 19(1): 14-7. - 18. Mathilde Nativel FS, Pierre-Jean Saulnier, Elise Gand, Stéphanie Ragot, Olivier Meilhac, Philippe Rondeau, Elena Burillo, Maxime Cournot, Louis Potier, Gilberto Velho, Michel Marre, Ronan Roussel,, Vincent Rigalleau KM, Samy Hadjadj. Prognostic values of inflammatory and redox status biomarkers on the risk of major lower-extremity artery disease in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018. - 19. Schneider F, Saulnier PJ, Gand E, Desvergnes M, Lefort N, Thorin E, et al. Influence of micro- and macro-vascular disease and Tumor Necrosis Factor Receptor 1 on the level of lower-extremity amputation in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17(1): 81. - 20. Brevetti G, Schiano V, Chiariello M. Endothelial dysfunction: a key to the pathophysiology and natural history of peripheral arterial disease? Atherosclerosis. 2008; 197(1): 1-11. - 21. Fiordaliso F, Clerici G, Maggioni S, Caminiti M, Bisighini C, Novelli D, et al. Prospective study on microangiopathy in type 2 diabetic foot ulcer. Diabetologia. 2016; 59(7): 1542-8. - 22. Mohammedi K, Woodward M, Zoungas S, Li Q, Harrap S, Patel A, et al. Absence of Peripheral Pulses and Risk of Major Vascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39(12): 2270-7. - 23. Association AD. Standards of medical Care in Diabetes - Microvascular complications and foot care. Diabetes Care. 2017. - 24. Jeffcoate WJ, Rasmussen LM, Hofbauer LC, Game FL. Medial arterial calcification in diabetes and its relationship to neuropathy. Diabetologia. 2009; 52(12): 2478-88. - 25. Armstrong DW, Tobin C, Matangi MF. The accuracy of the physical examination for the detection of lower extremity peripheral arterial disease. Can J Cardiol. 2010; 26(10): e346-50. - 26. Brownrigg JR, Hinchliffe RJ, Apelqvist J, Boyko EJ, Fitridge R, Mills JL, et al. Effectiveness of bedside investigations to diagnose peripheral artery disease among people with diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev. 2016; 32 Suppl 1: 119-27. - 27. Rutherford RB, Baker JD, Ernst C, Johnston KW, Porter JM, Ahn S, et al. Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia: revised version. J Vasc Surg. 1997; 26(3): 517-38. - 28. Mills JL, Sr. Update and validation of the Society for Vascular Surgery wound, ischemia, and foot infection threatened limb classification system. Semin Vasc Surg. 2014; 27(1): 16-22. - 29. Takahara M, Kaneto H, Iida O, Gorogawa S, Katakami N, Matsuoka TA, et al. The influence of glycemic control on the prognosis of Japanese patients undergoing percutaneous transluminal angioplasty for critical limb ischemia. Diabetes Care. 2010; 33(12): 2538-42. - 30. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink ML, Bjorck M, Brodmann M, Cohner T, et al. [2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS)]. Kardiol Pol. 2017; 75(11): 1065-160. - 31. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000; 321(7258): 405-12. - 32. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-89. - 33. Althouse AD, Abbott JD, Sutton-Tyrrell K, Forker AD, Lombardero MS, Buitron LV, et al. Favorable effects of insulin


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sensitizers pertinent to peripheral arterial disease in type 2 diabetes: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Diabetes Care. 2013; 36(10): 3269-75. - 34. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jodar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2016; 375(19): 1834-44. - 35. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2016; 375(4): 311-22. - 36. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2017; 377(13): 1228-39. - 37. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2017; 377(7): 644-57. - 38. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England journal of medicine. 2015; 373(22): 2117-28. - 39. Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, et al. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in the USA: A retrospec-tive cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(3): 582-9. - 40. Adler AI, Stratton IM, Neil HA, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ. 2000; 321(7258): 412-9. - 41. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1565-76. - 42. Anderson RJ, Bahn GD, Moritz TE, Kaufman D, Abraira C, Duckworth W, et al. Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care. 2011; 34(1): 34-8. - 43. Kumbhani DJ, Steg PG, Cannon CP, Eagle KA, Smith SC, Jr., Goto S, et al. Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the REACH registry. Eur Heart J. 2014; 35(41): 2864-72. - 44. Momsen AH, Jensen MB, Norager CB, Madsen MR, Vestersgaard-Andersen T, Lindholt JS. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis of robust randomised controlled studies. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009; 38(4): 463-74. - 45. Rajamani K, Colman PG, Li LP, Best JD, Voysey M, D'Emden MC, et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2009; 373(9677): 1780-8. - 46. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Pineda AL, Kanevsky E, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation. 2018; 137(4): 338-50. - 47. Luders F, Bunzemeier H, Engelbertz C, Malyar NM, Meyborg M, Roeder N, et al. CKD and Acute and Long-Term Outcome of Patients with Peripheral Artery Disease and Critical Limb Ischemia. Clin J Am Soc Nephrol. 2015. - 48. Committee CS. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329e39. - 49. Hiatt WR, Fowkes FG, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease. N Engl J Med. 2017; 376(1): 32-40. - 50. Cacoub PP, Bhatt DL, Steg PG, Topol EJ, Creager MA. Patients with peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. Eur Heart J. 2009; 30(2): 192-201. - 51. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. 2008; 337: a1840. - 52. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017. - 53. Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, Olin J, Bounameaux H, Dellborg M, et al. Vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from TRA2{degrees}P-TIMI 50. Circulation. 2013; 127(14): 1522-9, 9e1-6. - 54. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2014(10): CD003748. - 55. Hiatt WR, Money SR, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). J Vasc Surg. 2008; 47(2): 330-6. - 56. De Backer TL, Vander Stichele R, Lehert P, Van Bortel L. Naftidrofuryl for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2): CD001368. - 57. Belch J, Hiatt WR, Baumgartner I, Driver IV, Nikol S, Norgren L, et al. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia. Lancet. 2011; 377(9781): 1929-37. - 58. Gorenoi V, Brehm MU, Koch A, Hagen A. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 6: CD011741. - 59. Rigato M, Monami M, Fadini GP. Autologous Cell Therapy for Peripheral Arterial Disease: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Nonrandomized, and Noncontrolled Studies. Circ Res. 2017; 120(8): 1326-40. - 60. Perin EC, Murphy MP, March KL, Bolli



R, Loughran J, Yang PC, et al. Evaluation of Cell Therapy on Exercise Performance and Limb Perfusion in Peripheral Artery Disease: The CCTRN PACE Trial (Patients With Intermittent Claudication Injected With ALDH Bright Cells). Circulation. 2017; 135(15): 1417-28. - 61. Bullen C. Impact of tobacco smoking and smoking cessation on cardiovascular risk and disease. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008; 6(6): 883-95. - 62. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380(9859): 2224-60. - 63. Morris PB, Ference BA, Jahangir E, Feldman DN, Ryan JJ, Bahrami H, et al. Cardiovascular Effects of Exposure to Cigarette Smoke and Electronic Cigarettes: Clinical Perspectives From the Prevention of Cardiovascular Disease Section Leadership Council and Early Career Councils of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(12): 1378-91. - 64. Lane R, Ellis B, Watson L, Leng GC. Exercise for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2014(7): CD000990. - 65. Ruiz-Canela M, Estruch R, Corella D, Salas-Salvado J, Martinez-Gonzalez MA. Association of Mediterranean diet with peripheral artery disease: the PREDIMED randomized trial. JAMA. 2014; 311(4): 415-7.

TRENTE-NEUVIÈMESJOURNÉES NICOLAS GUÉRITÉE D’ENDOCRINOLOGIE

ET MALADIES MÉTABOLIQUESSE TIENDRONT LES

VENDREDI 22 ET SAMEDI 23 NOVEMBRE 2019au Grand Amphithéâtre de la Faculté de Médecine des Saints-Pères

à Paris (VIe)


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