Pr Patrice DarmonService de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie,

CHU Sainte Marguerite, Marseille

Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire :

quels liens ?

Conflits d’intérêt potentiels

J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche, des contreparties financières pour des conférences ou des activités de consultant,

ainsi que des invitations en congrès de la part des laboratoires

Novo NordiskSanofiEli Lilly

NovartisMSDBMS

TakedaBoehringerPierre Fabre

Nutricia

A sea serpent from Olaus Magnus‘ book Historia de Gentibus Septentrionalibus (History of the Northern Peoples, Rome, 1555)

Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ?

Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire ?

Hypoglycémies : classification ADA

• Hypoglycémie sévère– Symptômes neuroglucopéniques, assistance d’un tiers indispensable

• Hypoglycémie symptomatique documentée– Symptômes typiques avec une glycémie ≤ 0,70 g/L

• Hypoglycémie asymptomatique– Pas de symptômes avec une glycémie ≤ 0,70 g/L

• Hypoglycémie symptomatique probable– Symptômes sans mesure de glycémie

• Hypoglycémie relative– Symptômes assimilés à une hypoglycémie mais avec une glycémie > 0,70 g/L

Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1245-9.

UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007

Hypoglycémies sévères : une incidence élevée

20 000 hospitalisations en France en 2008 (Pornet C et al. Diabetes Metab 2011;37:152-61)

DCCT Research Group 1993, UKPDS 1998, Abraira 1995, Abraira 2003, ACCORD Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008

Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ?

La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur de mortalité chez les diabétiques

Mc Coy et al. Diabetes Care 2012;35:1897-1901

CCI : index de comorbidité de Charlson

Etude rétrospective - 1013 patients (78,7% DT2) - Hypoglycémies sévères 7,5%

Facteurs prédictifs de mortalité à 5 ans (analyse multivariée)

Evénements CV majeurs

Zhao et al. Diabetes Care 2012;35:1126-1132

Etude rétrospective cas-témoins (au moins une hypo sévère vs aucune) Vétérans US - ‘Suivi’ moyen 4 ans, âge moyen 63 ans, HbA1c moyenne 10,7%

Appariement incluant une index de comorbidité

La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2

Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164-70

La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2

Registre Medicare 2006-2008 - 860 845 DT2 - Hypoglycémies sévères 3,1% Odds ratio événements CV en cas d’hypoglycémie sévère 1,79 (IC95% 1,69-1,89)

Régression logistique incluant un index de comorbidité

La survenue d’hypoglycémies sévères ne prédit pas le risque ultérieur de mortalité chez les patients DT1

Etude prospective EURODIAB : 2181 patients DT1 - Suivi 7 ans

Gruden et al. Diabetes Care 2012;35:1598-1604

Aucune augmentation du risque de mortalité, de mortalité CV, de morbidité CV dans le groupe ‘traitement intensif’ du DCCT malgré une incidence très

élevée des hypoglycémies sévères (62 vs 19 événements pour 100 patients-année)

ACCORD : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité

Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348

Mortalité globale : atcdts hypo sévère vs absence d’hypo sévère 6,9% vs 4,1%

451 décès recensés1 cas : décès par hypoglycémie; 3 cas : rôle probable de l’hypoglycémie; 38 cas : rôle possible de l’hypoglycémie

VADT : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité CV

Predictor HR p-value

Hypoglycaemia 4.0 0.01

HbA1c 1.2 0.02

HDL 0.7 0.02

Age 2.1 <0.01

Previous event 3.1 <0.01

Abraira C. Oral Presentation. American Diabetes Association; 6–10 June 2008

Severe hypo(n=231)

No severe hypo(n=10,909)

No. patients with events (%)

Major macrovascular events 33 (15.9) 1114 (10.2) 3.53 (2.41–5.17)

Major microvascular events 24 (11.5) 1107 (10.1) 2.19 (1.40–3.45)

Death from any cause 986 (9.0)45 (19.5) 3.27 (2.29–4.65)

Cardiovascular disease 520 (4.8)22 (9.5) 3.79 (2.36–6.08)

Non-cardiovascular disease

466 (4.3)

23 (10.0)

2.80 (1.64–4.79)

656 (6.0) 2.46 (1.43–4.23)

Hazard ratio (95% CI)Events

0.1 1.0 10.0

ADVANCE : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012

0.1 1.0 10.0

Eur Heart J 2013;34:3137-44

ORIGIN : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV

Hypothèse 1

Traitement intensif

Hypoglycémie sévère

Trouble du rythmeIDM

Mort subite

?

« Dead-in-bed syndrome »… jeune DT1 en parfaite santé, indemne de complications notamment de neuropathie autonome,

retrouvé au matin, seul, ‘mort dans son lit’, sans signe de lutte, d’agitation ou de sudation…

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

7 à 45% des décès inexpliqués chez les jeunes patients DT14 à 6% de la mortalité des patients DT1 avant 40 ans ?

« Dead-in-bed syndrome »

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

La cause la plus probable du décès semble être un trouble du rythme et/ou de la conduction par des altérations de la repolarisation

« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?

Allongement de l’espace QT

Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

Gruden G et al. Diabetes Care 2012;35:125-127

3248 DT1 - Analyse transversale

(adjustement for diabetes complications, including autonomic neuropathy)

« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?

Prédisposition génétique ? mutations / polymorphismes des gènes des canaux Na et K ?Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

23 ans, DT1 sous pompe à insuline, hypoglycémies sévères répétées, mort subite

Tannenberg et al. Endocr Pract 2010

« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?

Holter glycémique + Holter ECG

13 hypoglycémies nocturnes Glycémie < 2,2 mmol/l n=8

Glycémie > 2,2 mmol/l et < 3,5 mmol/l n=5

Durée de l’hypoglycémie 30 à 150 minutes

Gill GV et al. Diabetologia 2009

25 patients DT1, âgés de 20 à 50 ans, 5 à 20 ans d’ancienneté de diabète,sans macroangiopathie ni microangiopathie évolutive

Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité

Bradycardie sinusale : 31/mn à 6h10 AM

CGM 3,1 mM et < 2,2 mM de 4h40 à 5h15

Bigéminisme ventriculaire à 1h20 AM précédé par un allongement de QT

CGM 3,4 mM, a varié de 2,9 à 3,2 mM auparavant

Onde P anormale à 4h30 AM

CGM 2,3 mM au moment de cet épisode puis pdt 90 minutes

Gill GV et al. Diabetologia 2009

Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité

Durée du QT : 445 ms en hypoglycémie vs 415 ms, p= 0,037

Troubles du rythme8/13 hypoG (62%)

Ectopies ventriculaires n=3Ectopies auriculaires n= 3Bradycardie sinusale n=1Anomalies ondes P n=1

Stahn A et al. Diabetes Care 2014;27:516-520

Hypoglycémies sévères et arythmie ventriculairechez le patient DT2 avec antécédents CV

42 patients (30 sous INS ou SU), holter glycémique + holter ECG12 patients avec hypos ‘sévères’ ≤ 3,1 mmol/l (1 seule intervention d’un tiers)

Pas de notion de concomitance entre hypos sévères et épisodes d’arythmie

• Relation ‘intuitive’

• Données de la littérature peu nombreuses5 cas d’IDM rapportés comme directement liés à une

hypoglycémie– 4 cas chez non diabétiques

• 2 intoxications à l’insuline Meier et al. Z Kardiol 2002

• 1 sous propanolol Wray et al. Br Med J 1972

• 1 prise fortuite de sulfamide hypoglycémiant Corley et al. Diabet Med 2011

– 1 cas chez un diabétique de type 2 âgé• sous sulfamide hypoglycémiant Chang

et al. Int J Cardiol 2007

Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique

Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique

De Souza et al. Diabetes Care 2003

Chez le patient DT2 coronarien (Holter ECG + holter glycémique)

Tsujimoto T et al, Diabetes Care 2014;37:217-225

Vital signs, QT prolongation and newly diagnosed CV disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients

DT1 (n= 88) DT2 (n= 326) p

Age 44,6 ±14,3 71,4 ±12,8 <0,001

Atcdts CV (%) 6,8 22,1 0,001

HbA1c (%) 8,3 (7,3-9,0) 6,6 (6,0-7,2) <0,001

Glycémie (mg/dl) 32 (24-42) 31 (24-39) ns

HTA ≥ 180/120 mmHg 19,8 % 38,8 % 0,001

QTc ≥ 0,44 s 50 % 59,9 % ns

QTc ≥ 0,50 s 0 % 14,4 % 0,02

SCA / AVC 0 % 1,5 % (1 IDM, 4 AVC) ns

FA 0 % 4,3 % 0,04

Décès 0 % 1,8 % (sepsis, cancer)

ns

Etude rétrospective japonaise (2006-2012)

Hypothèse 2

Traitement intensif

Hypoglycémies répétées

Mécanismes intermédiaires

Evénement cardiovasculaire ?Décès d’origine cardiovasculaire

Wright RJ, Frier BM.

Hypoglycémies sévères et risque cardiovasculaire ?

D’après De Souza et al Diabetes Care 2010

endotheline

Fact VIII

vwF

viscosité plasmatique

Hypoglycémies et complications vasculaires : mécanismes potentiels

Délai entre hypoglycémie sévère et survenue d’un événement dans l’étude ADVANCE

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8

• Mortalité toute cause 1,05 an (0,34-2,41)• Mortalité CV

1,31 an (0,80-2,41)• Mortalité non CV 0,74 an (0,13-2,60)

• Complication macrovasculaire 1,56 an (0,84-2,41)• Complication microvasculaire 0,99 an (0,40-2,17)

Hypothèse 3

Hypoglycémiesrépétées

Pathologie sous-jacente, ‘fragilité’

Evénement CV ?Décès

Kosiborod et al, JAMA 2009

La survenue d’hypoglycémies en soins intensifs est généralement associée à un risque accru de mortalité,

MAIS…

NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit le risque de mortalité, mais le délai médian avant le décès est de 7 à 8 jours

NICE SUGAR Investigators NEJM 2009; NEJM 2012

ACCORD : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle

Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348

Digestive system events 867 (7.9)20 (9.6) 2.20 (1.31–3.72)

Diseases of the skin 146 (1.3)6 (2.7) 4.73 (1.96–11.40)Cancer 149 (1.4)5 (2.2) 2.11 (0.65–6.82)

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012

ADVANCE : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle

ORIGIN : le lien entre hypos sévères et mortalité / événements CV est plus fort dans le groupe contrôle

Eur Heart J 2013;34:3137-44

ADVANCE : hypoglycémies sévères et morbi-mortalité

Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group

Severe hypoglycaemia

(n=231)

No severe hypoglycaemia

(n=10,909)

No. patients with events (%)

Major macrovascular events 33 (15.9) 1114 (10.2) 3.53 (2.41–5.17)

Major microvascular events 24 (11.5) 1107 (10.1) 2.19 (1.40–3.45)

Death from any cause 986 (9.0)45 (19.5) 3.27 (2.29–4.65)

Cardiovascular disease 520 (4.8)22 (9.5) 3.79 (2.36–6.08)

Non-cardiovascular disease 466 (4.3)23 (10.0) 2.80 (1.64–4.79)

Respiratory system events 656 (6.0)18 (8.5) 2.46 (1.43–4.23)

Digestive system events 867 (7.9)20 (9.6) 2.20 (1.31–3.72)

Diseases of the skin 146 (1.3)6 (2.7) 4.73 (1.96–11.40)

Cancer 149 (1.4)5 (2.2) 2.11 (0.65–6.82)

0.1 1.0 10.0

Hazard ratio (95% CI)Events

Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.

77611 nouveaux DT2 1998-2009 (Taiwan)

500 patients hospitalisés pour une hypoglycémie sévère vs 2000 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2

1344 patients ayant présenté une hypoglycémie modérée appariés vs 5376 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2

Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.

Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 doi: 10.1136/bmj.f4533 (Published 30 July 2013)

6 études, 903510 patients DT2

‘The bias analysis indicated that comorbid severe illness alone may not explain the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’

Hypoglycémies et mortalité CV : pour conclure…

• Les hypoglycémies (sévères) sont la rançon d’un équilibre glycémique optimal

• Les hypoglycémies induisent des troubles du rythme cardiaque et pourraient être impliquées dans la physiopathologie du ‘dead-in-bed’ syndrome

• Les hypoglycémies pourraient précipiter la survenue d’un IDM ou d’un AVC

• La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès de risque de mortalité

• Pour autant, il n’existe pas de preuve formelle d’un lien de causalité entre hypoglycémies sévères et surmortalité (notamment CV) chez le diabétique

• Le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité dans les études d’observation et d’intervention pourrait être le fait d’une plus grande ‘vulnérabilité’

‘Intensive diabetes management is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, whether they be patients or doctors’

Elliott P. Joslin, 1928

La stratégie thérapeutique du contrôle glycémique doit être individualisée avec un objectif considérant à la fois le risque d’hypoglycémies et de leurs conséquences et le bénéfice de l’équilibre glycémique

renforcé