Stéatopathies Métaboliques

oct 2010

De nombreuses questions… Qu’est-ce que c’est ? Comment faire le diagnostic ? Qui traiter ? Comment traiter ?

Et pas toutes les réponses…

définitions

NAFLD : Non Alcoolique Fatty Liver Disease. Surcharge graisseuse du foie. Va de la stéatose à la cirrhose voire au CHC OH < 20g/j Autre cause d’hépatopathie possible Maladie hépatique la plus fréquente dans les pays

occidentaux. Concerne 25% de la population générale mais 75 % des obèses

NASH : Non Alcoolique StéatoHépatitis 1 étape de la NAFLD Concerne un tiers à un quart des patients atteints de

NAFLD

----------- plus de 10 millions de français ont le foie gras

Soit 5000 foies gras par hépatogastroentérologue !

Epidémiologie (2006, France)Manifestations hépatiques de l’obésité viscérale et du

syndrome métabolique

- IMC (poids/taille²) : - surpoids si IMC entre 25 et 30. Concerne 32 % de la

population de plus de 18 ans- Obésité si IMC > 30. Concerne 14,5 % des adultes de

plus de 18 ans (6,5 millions de personnes)

Source : Etude ObEpi 2009

Le foie est souvent gras, surtout si on mange et/ou si on boit…

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IMC<25, A <30 IMC<25,A>60 IMC>30,A<30 IMC>30,A>60

Bellentani S et al. Ann Intern Med 2000;132:112-7

Les français grossissent et de plus en plus tôt. Et demain ?

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1946-51 52-58 59-65 66-72

10% population obèse

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1997 2000 2003 2006 2009

Tour de taille

Epidémiologie (2006, France)

- Syndrome métabolique : - Obésité tronculaire (critère obligatoire) : périmètre

abdominal ≥ 94 cm (homme) ou 80 cm (femme)- Associée à au moins 2 des paramètres suivants :

- Triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ou hypertriglycéridémie traitée

- HDL cholestérol < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme ou < 0,5 g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ou hypercholestérolémie traitée

- PA systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mm Hg ou HTA traitée

- Glycémie ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) ou diabète de type II traité

Insulinorésistance

Km

Vmax

insulinémie

eff

etune concentration

normale d’ insuline produit un effet biologique inférieur à la normale.

Mécanismes physiopathologiques

Conséquences : baisse de l’élimination du glucose et hyperinsulinémie

Mesure de l’insulinorésistance Tour de taille HOMA : insulinémie (µUi/ml) X glycémie (mmol/l)

22,5

N < 2 pathol si > 3 Sensibilité de l’insuline selon le métabolisme

lipidique (triglycérides/HDL cholestérol)

Théorie des 2 étapes

1ère étape : stéatose liée à l’insulinorésistance Au niveau du tissu adipeux : augmentation de la

lipolyse. Le foie est inondé d’AG via la veine porte

Au niveau du foie : production hépatique de glucose. Augmentation de la lipogénèse (triglycérides)

Théorie des 2 étapes

2ème étape : processus inflammatoire Stress oxydant : radicaux libres ----------

apoptose et fibrose Production de cytokines pro-inflammatoires :

TNFα par les cellules de Küpffer via l’activation de la voie NFκB

Déplétion en cellules CD4+

Circonstances de découverte Élévation des transaminases Stéatose à l’échographie Syndrome métabolique avec cytolyse hyperferritinémie

----------- examen clinique : poids, tour de taille, hépatomégalie plus ou moins ferme, signes d’IHC et/ou d’HTP

Biologie

Transas 1 à 4 LSN ALAT > ASAT, sauf en cas de cirrhose Non lié à l’importance des lésions hépatiques GGT et PAL parfois élevées Hyperferritinémie dysmétabolique possible

(sat transferrine N ou peu augmentée) Éléments du syndrome métabolique

Imagerie

Echo : foie brillant, hyperéchogène (par rapport au rein). Sensibilité 67 % (100 % si stéatose importante)

TDM : foie hypodense IRM : permet de quantifier

la stéatose. Plus sensible que l’écho

Stéatose ne veut pas obligatoirement dire insulinorésistance…

Principales causes Alcool Obésité Diabète Hyperlipémie

Autres causes « nutritionnelles » Carence protéique Malnutrition Jeûne Court-circuit jéjuno-iléal Gastroplastie Résection étendue du grêle Alimentation parentérale Pullulation microbienne intraluminale

Maladies intestinales Maladie coeliaque MICI

Hépatopathies Hépatite C Hépatite médicamenteuse Hépatite aiguë toxique Foie cardiaque

Médicaments Corticoïdes Tamoxifène Amiodarone Méthotrexate Antiprotéases (lipodystrophie) Leuproréline (hypoandrie) Cocaïne Maléate de perhexiline (PL)

Toxiques Huile toxique Diméthylformaldéhyde

Maladies génétiques Wilson Glycogénoses Galactosémie Fructosémie Tyrosinémie Homocystinurie Abêtalipoprotéinémie Wolman (PL) Maladie des esters de cholestérol (PL) etc…

Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. 5ème édition. Paris Flammarion 2007, p58Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221. Cassiman D & Jaeken J. Gut 2008;57:141

Est-ce que c’est grave Docteur ? Stéatose pure : excellent pronostic Stéato-hépatite : risque élevé de maladie

sévère du foie 10 % de cirrhose à 10-15 ans Mortalité 20 % à 10 ans

Hépatique 70 % Cardiaque 8 % CHC 7% à 10 ans

Surmortalité

Surmortalité globale (liée à la fibrose) SMR 1,34 (1,0-1,73) SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans

Suède Minnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans)

NAS (68) NASH (71) NAFLD (435)

Décès 12% 26% 12%CV 8,6% 15,6%* 4,1%K extra hép 1,7% 5,6% 3,4%Foie 0 2,8%* 1,6%*

Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865

Mais comment savoir ???

Quelle méthode pour évaluer la stéatose, l’inflammation et la fibrose ? Biopsie du foie : la référence mais invasive…

Pb d’hétérogénéité Sous contrôle échographique à l’aiguille Intercostale si coagulation correcte (Transjugulaire sinon)Taille suffisante ++ (15 voire 25 mm)

Biopsie du foie

Stéatose macrovaculoaire. Quantification par estimation proportion hépatocytes contenant des gouttelettes de lipides

Stéatohépatite (NASH) : Ballonnisation (témoignant de la nécrose) Infiltrat inflammatoire mixte (lymphocytes et PNN) Corps de Mallory possibles (inclusions

cytoplasmiques)------------ score d’activité de KleinerO à 2 : pas d’activité (pas de NASH)3 à 4 : activité possible5 à 8 : activité certaine (NASH certaine)

PBH

Fibrose : résultant de l’activité. Cicatrice plus ou moins importante (dernier stade : cirrhose)

Stade 0 : pas de fibrose

Stade 1 : fibrose périsinusoidale ou périportale sans septa

Stade 2 : fibrose périsinusoidale, portale/périportale

Stade 3 : fibrose en pont

Stade 4 : cirrhose

A ce stade, inflammation et stéatose disparaissent ------ diagnostic rétrospectif

(Explication des cirrhoses cryptogénétiques)

Anatomopathologie

Tests biologiques

Combinaison de différents paramètres (âge, sexe, GGT, ApoA1, α2 macroglobuline, acide hyaluronique…)

tests non remboursés (75 Euros)

Evaluation stéatose et inflammation : Stéatotest NASH test : permettrait de distinguer stéatose et

stéatohépatite. Evaluation de la fibrose :

Fibrotest Fibromètre S

Alternatives : biologiques

Réserves si :

- hépatites aigues

- Cholestases extrahépatiques

- Hémolyses sévères

- Maladie de Gilbert

- S. inflam. aigu

Fibromax = fibrotest+stéatotest+Nashtest

Méthodes physiques

Mesure de la dureté du foie au travers de la mesure de son élasticité ---------- stadification de la fibrose

résultat en kPa 10 mesures difficultés parfois en raison de l’épaisseur de la paroi

(si > 3cm) ---------- sonde XL Inflammation majore le résultat indolore, acte hors nomenclature

Développement de sonde pour mesure de la stéatose

Alternatives : physiques

Corrélation entre l'élasticité hépatique et la fibrose en cas d'hépatite chronique C

Élasticité (kPa) Fibrose

2,5 à 7 (F0-F1)

7,1 à 9,5 modérée (F2)

9,5 à 14,5 sévère (F3)

> 14,5 minime cirrhose (F4)Seuils à définir…

Cirrhose

Foie normal Foie de cirrhose

A qui proposer une biopsie ? Critères du syndrome métabolique

stéatose à l’échographie ALAT Normales Augmentées facteurs de risque de fibrose BMI ≥ 28 ALAT ≥ 2N Age ≥ 50 TG ≥ 1,5 g/l Non Oui régime - exercice physique

Persistance d’une élévation de l’ALAT

Non Oui

intérêt d’une PBH Stéatose pure inflammation fibrose, cirrhose

Surveillance / 6 mois médicaments, régime, exercice

A qui proposer une biopsie ? Ou bien …

fibroscan + fibrotest

Concordants discordants

Décision de suivi PBH

et de traitement

Futur ?

Dosage de la cytokératine 18 Marqueur de l’apoptose Niveau sérique semble bien corrélé au degré

d’inflammation et à l’existence d’une NASH

Traitement : pourquoi ?

Normalisation de l’ALAT ? Diminution de l’inflammation ? Diminution de la fibrose ?

----------- Aucune molécule n’a d’AMM

-----------Aucune recommandation de la HAS

----------- Pas de recommandation des sociétés savantes

2 axes : correction de l’insulinorésistance et de l’hyperinsulinémie

prévenir et réparer les lésions causées par les lipides sur les hépatocytes

Insulinorésistance 1ère ligne Diminution du poids

Parfois faible mais suffisante Objectif 5 à 10 %

Exercice physique Endurance Progressivement croissante (objectif : 3 séances de 30

min /semaine) Recommandations diététiques

OH non interdit (effet bénéfique si < 10 g/j) Éviter les sodas et les acides gras trans Recommander AG poly-insaturés Oméga 3 et 6

quelque soit le stade Évaluation à 6 mois

Insulinorésistance 2ème ligne Traitements médicamenteux

Diabète de type 2 : metformine, glitazones Hypercholestérolémie : statines HTA : sartans

Chirurgie bariatrique si IMC > 40 ou > 35 avec comorbidités Sleeve gastrectomie ou By-pass A court terme amélioration de la stéatose et du

syndrome métabolique (effets sur l’inflammation et la fibrose ?)

A long terme ? PBH systématique en per-op ?

Chirurgie bariatrique

Traitements spécifiques

Metformine : baisse de l’ALAT

Glitazones (5 essais): anti-inflammatoires. Amélioration sur la première année (transas,stéatose et inflammation). Peu d’effet sur la fibrose

Orlistat : baisse des transas et de la stéatose

Fibrates et statines Vitamine E 800UI/j. Antioxydantes --------

réduction fibrose

Saignées : réduction de l’insulinoR et des transas

Traitements spécifiques

AUDC anti-apoptotique, anti-inflammatoire, anti-oxydant, immunomodulateur 30 mg/kg/j : baisse de l’ALAT, baisse de

l’insulinoR mais peu d’effet sur l’inflammation… 13 à 15 mgkgj + vit E : amélioration bio et

histologique

Hépatoprotecteurs : bétaïne, pentoxyfiline, probucol. Inefficaces

Oméga-3 et Sartans ?

Et un café ?

↓ de la GGT ↓ des transaminases ↓ du risque de diabète de type 2 ↓ du risque de cirrhose ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire

Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

Experts Conférence spéciale EASL 2009 : AUDC forte doses

et glitazones ou vitamine E

Et essais +++

Indications

Stéatose : Traitement des complications extra-hépatiques Surveillance mini 1 fois par an : test biologique,

fibroscan, transa, HOMA NASH : prévenir la fibrose ++

Stade 0 ou 1 : pas de traitement Stade 2 ou forte activité inflammatoire avec

FDR (age > 50 ans, HTA, diabète, IR sévère) : traitement à discuter

Stade 3 ou 4 : traitement. Recherche de VO. Dépistage du CHC

Evolution

Cirrhose compliquée. CHC, même en l’absence de cirrhose

constituée Survie non modifiée en cas de stéatose seule

mais altérée si NASH (cirrhose, mortalité cardiovasc)

Transplantation hépatique : forte augmentation des cas. Contre-indications parfois liées aux comorbidités (obésité, diabète compliqué, cancer extra-hépatique)

conclusion

Enjeu de santé publique : devient l’une des premières maladies du foie dans les pays occidentaux

Surmortalité CV et hépatique Médecin généraliste essentiel au dépistage et à la

prise en charge des comorbidités Place des méthodes non invasives à définir Importance du régime et de l’exercice physique Prise en charge multi-disciplinaire : hépato-cardio-

endocrino-nutritionnelle