module 2 11 S1 pharmacocinetique [1-80] - CH Carcassonne...a. Physico-chimie des médicaments A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: Administration per os : ⇒Seule fraction

IFSI : 1ère année

PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

11

Gilles CORNAIREPharmacien

Centre Hospitalier Antoine Gayraud

A. DEFINITION PHARMACOCINETIQUE

A.1. Absorption/Résorption

A.2. Distribution

A.3. Métabolisme

A.4. Elimination : notion de clairance

B. DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION

B.1. Administration IntraVeineuse

B.2. Perfusion IV

PLAN

22

B.2. Perfusion IV

B.3. Administration extravasculaire

B.4. Administrations répétées

B.5. Biodisponibilité et bioéquivalence

C. MODIFICATIONS DANS LES POPULATIONS PARTICULIERES

C.1. Femme enceinte

C.2. Influence de l’âge

C.3. Insuffisance rénale

C.4. Dialyse

C.5. Insuffisance hépatique


devenir d'un médicament dans l'organisme

Plusieurs domaines de compétence:

# Chimie organique : drug-design,# Chimie analytique: dosage des pa dans les milieux biologiques,# Mathématiques : analyse des données,# Pharmacologie : relation dose / efficacité.

33

Influence de la pharmacocinétique sur :

# Posologie,# Fréquence des administrations,# Toxicité,# Modifications de sensibilité : physiologique, pathologique, génétique ou acquise.


Absorption/Résorption

DistributionProtéines

plasmatiques

44

Elimination

MétabolismeCytochrome P450

A.1 Absorption/Résorption

A.1.1. Définition:

A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal

A.1.3. Médicaments et appareil digestif

A.1.4. Facteurs modifiant l’absorption des médicaments

55

A.1.4. Facteurs modifiant l’absorption des médicaments

A.1.5. Autres voies d’absorption

A.1.1. Définition:

Résorption:# passage du médicament dans la circulation générale

à partir de son lieu d'administration.# La résorption n'existe pas pour la voie IV (administration

directement dans la circulation générale).

Absorption : cas particulier de la voie orale

# voie orale la plus facile

66

# voie orale la plus facile

Mais # Processus complexe:

� pénétration dans et à travers les structures membranaires situées entre le milieu externe et les tissus intersticiels,

� mécanismes variés,� phase de résorption depuis le milieu extracellulaire jusqu’au sang.

a. Physico-chimie des médicaments

b. Membranes biologiques

c. Rôle du mucus dans l’absorption

d. Mécanismes d’absorption des médicaments

(i) Diffusion passive

(ii) Transport actif

A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal:

77

(ii) Transport actif

(iii) Diffusion facilitée

(iV) Phénomènes mineurs du passage transmembranaire

a. Physico-chimie des médicamentsA.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal:

Administration per os :

⇒ pa doit franchir plusieurs membranes biologiques,

⇒ 1er obstacle = muqueuse intestin,

membranesanimation

88

⇒ 1er obstacle = muqueuse intestin,

⇒ caractère lipophile du médicament,

⇒ quantité de médicaments sous forme d’ions.



⇒ caractère lipophile du médicament :

notion de coefficient de partage

Kp =Concentration dans solvant 1

Concentration dans solvant 2

Solvant huileux

1010

Concentration dans solvant 2Solvantaqueux

Si Kp est élevé, grande liposolubilité



⇒ influence du pKa : médicaments = acides ou bases faibles

R-COOH R-COO- + H+ (acides)

R-NH2 + H+ R-NH3+ (bases)

⇒ En fonction pH solution et pKa molécule, la proportion de formeionisée sera différente.

1111

ionisée sera différente.

⇒ Si concentration forme ionisée = forme non ionisée, alors :pH = pKa

⇒ pKa faible = acide fort ou base faible



⇒ Seule fraction non ionisée (liposoluble) passe membrane biologique:

pH gastro-intestinal2,5 7,5

5

Fraction non ioniséefaible Résorption limitée

Fraction non ionisée

Fraction non ioniséeforte Résorption indépendante pH

11

Acide faible

1212pKamédicaments

pKamédicaments

5Fraction non ionisée

variable

Résorption variable

avec le pH

Fraction non ioniséeforte Résorption indépendante pH

Fraction non ioniséefaible Résorption limitée

11Bases

b. Membranes biologiquesA.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal:

1313

# Membrane = bicouche lipidique + protéines

# Protéines liées par liaisons électrostatiques ou hydrophobiques

# Protéines canaux = passage petites molécules

# Protéines globulaires = récepteurs pour absorption grosses molécules

c. Rôle du mucus dans l’absorptionA.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal:

# Mucus = 1ère barrière rencontrée par les médicaments

# Définition = gel visco-élastique eau (95%) + glycoprotéines (5%) sécrété par cellules épithéliales caliciformes.

# Rôle = protège les cellules contres les agressions mécaniques

1414

agressions mécaniquesgarantit l’intégrité cellulaire.

# Glycoprotéines :responsables propriétés fondamentales (viscosité, sensibilité aux ions …)

c. Rôle du mucus dans l’absorptionA.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal:

# Médicaments doivent traverser mucus pour atteindre muqueuse.

# Exemple :� tétracyclines� en fonction pH, mucus réduit absorption de certains anti-

inflammatoires, warfarine COUMADINE® et acide salicylique ASPIRINE®

# Facteurs influençant passage médicament :

1515

# Facteurs influençant passage médicament : degré d’ionisation, polarité, liposolubilité, taille moléculaire, structure tridimensionnelle…

# Nécessité d’une mise en solution du pa.

d. Mécanismes d’absorption des médicaments(i) Diffusion passive


# Mode de passage le plus répandu.

# Toujours dans le sens du gradient de concentration:

M

M

M

MM

M

M

MM

1616

MM

MM

M

M

M

membrane

# Rôle passif de la membrane,# Facteurs de la molécule :sur temps de passage: taille et Kp

⇒ Plus taille � plus rapidité �

⇒ Grande solubilité (Kp ????) implique équilibre rapide



# Rôle passif de la membrane:⇒ aucun apport énergie

# Facteurs de la molécule :sur temps de passage: taille et Kp

⇒ Plus taille � plus rapidité �

⇒ Grande solubilité (Kp ????) implique équilibre rapide.

# Théorie :

1717

# Théorie :équilibre possible quand les concentrations équivalentes de part et

d’autre de la membrane.# Pratique pour les médicaments:

Equilibre jamais atteint car médicament entraîné par flux sanguin.



# Fraction liposoluble non ionisée diffuse seulement.

# Système dynamique avec intervention de facteurs physiologiques :

⇒ vidange gastrique⇒ motilité intestinale⇒ débit sanguin

1818

⇒ débit sanguin⇒ surface estomac réduite par rapport à celle intestin

# Vitesse de passage régie par loi mathématique : de Fick

# Vitesse de passage directement proportionnelle à Kp SAUF pour⇒ petites molécules (pores)⇒ très grosses molécules et très lipophiles qui stagnent dans la

membrane.

d. Mécanismes d’absorption des médicaments(ii) Transport actif


# Transport dans le sens inverse du gradient de concentration

# Exemple :pompe à Sodium couplée à unetransformation d’ATP

1919

# Facteur limitant = quantité de transporteurs disponible

# Un médicament de structure proche de celle du produit naturel sera concerné par le transporteur du produit naturel :

exemple : levodopa méthyldopa

d. Mécanismes d’absorption des médicaments(iii) Diffusion facilitée


# Certaines molécules en théorie inaptes au passage transmembranaire.

# En réalité, le passage existe.

# Les molécules se lient de façon transitoire à un élément de la membrane pour la traverser.

2020

pour la traverser.

# Energie nécessaire pour ce phénomène.

# Phénomène saturable.

d. Mécanismes d’absorption des médicaments(iV) Phénomènes mineurs du passage transmembranaire:


# Passage par des pores:� petites molécules grâce à courant d’eau et hydrosolubilité de la

molécule.

# Pinocytose

# Absorption par voie lymphatique:� molécules très lipophiles, passent dans le système lymphatique

avant la circulation générale.

2121

# Pinocytose et Phagocytose:

21

A.1.3. Médicaments et appareil digestif:

a. Œsophage

b. Estomac

c. Intestin grêle

2222

c. Intestin grêle

d. Foie

A.1.3. Médicaments et appareil digestif:a. Œsophage:

# Rôle = transit vers estomac.

# Pour éviter ulcérations, prise d’un verre d’eau avec certains médicaments comme la doxycycline VIBRAMYCINE®

2323

A.1.3. Médicaments et appareil digestif:b. Estomac:

# Rôle principal :digestion des protides grâce à la pepsine en pH acide.

# pH acide permet absorption acides faibles mais est néfaste à la dissolution des formes galéniques.

# Absorption dépend du temps de séjour dans l’estomac et de la vidange gastrique

2424

gastrique

# Acidité peut détruire certaines molécules comme pénicilline G ou erythromycine

� d’où utilisation de sels pour minimiser cette destruction.

# Acidité peut permettre transformation d’un pa pour le rendre plus liposoluble par exemple :

� exemple : chlorazépate TRANXENE transformé en nordiazépam pour être résorbé

A.1.3. Médicaments et appareil digestif:c. Intestin grêle

# Rôle principal :lieu privilégié de l’absorption des nutriments et des médicaments.

# Importance surface d’échange = 300 m².Replis, villosités et microvillosités

# Débit sanguin :250 ml/min dans l’estomac et 1000 ml/min dans l’intestin

2525

250 ml/min dans l’estomac et 1000 ml/min dans l’intestin

# Bile :� permet la solubilisation de vitamines très lipophiles comme les

vitamines A, D, E ou K et des acides gras alimentaires .

# Transporteurs:� localisés dans l’intestin : transport actif à ce niveau.

A.1.3. Médicaments et appareil digestif:c. Intestin grêle

# Tous les facteurs évoqués impliquent :intestin = lieu préférentiel de l’absorption des médicaments

# Rôle des enzymes de la lumière intestinale:� permettent la digestion des aliments� métabolisent certains pa avant le passage dans la circulation

sanguine� des phénomènes de saturation des enzymes existent

2626

� des phénomènes de saturation des enzymes existent� alors passage de pa non métabolisé.

A.1.3. Médicaments et appareil digestif:d. Foie et absorption des médicaments

# Quelque soit le mode ou le site de passage de la membrane intestinale vers la circulation sanguine, la fraction absorbée (f) emprunte le système porte.

# Dans villosités, artérioles et veinules.

# Le sang passe dans le système

2727

# Le sang passe dans le système porte et ensuite gagne le foie.

A ce niveau, une fraction plus ou moins grande de f est transformée en métabolite.C’est la fraction (f’).

⇒ « Phénomène de premier passage hépatique »


Définition de l’effet de 1er passage hépatique:

Il s’agit d’une perte d’une quantité de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès son contact avec un organe pourvu d’enzymes

�Il s’agit en majeure partie du foie

(mais on peut parler d’effet pulmonaire ou digestif)

28

(mais on peut parler d’effet pulmonaire ou digestif)� Concerne la majorité des médicaments administrés per os


Effet de 1er passage hépatique

29



Conséquences

� Diminution de la concentration circulante en médicament

�Diminution de l’efficacité thérapeutique

30

�Diminution de l’efficacité thérapeutique

� Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation)

� Augmentation de l’effet thérapeutique

� Cas particulier des « prodrogues »

Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation



� Intra artérielle : évite tout effet de premier passage

� IV, sub-linguale, trans-dermique, inhalée, nasale : évite le premier passage intestinal et hépatique (le + important !)

31

premier passage intestinal et hépatique (le + important !)

Donc modulable en saturant les réactions enzymatiques:

� par augmentation de la dose administrée

� par compétition provoquée.



32

Estimation de l’effet de 1er passage hépatique

� Estimé par le coefficient d’extraction : fraction de médicament extraite par un organe à chaque passage et qui est soustraite à la circulation générale

� Coefficient d’extraction hépatique EHEH = Clairance hépatique

Débit sanguin hépatique


33

EH = Clairance hépatiqueDébit sanguin hépatique

Clairance : capacité de l’organisme à épurer une substanceDébit saguin hépatique≈ 1200mL/min

� Médicaments à coefficient d’extraction élevé (EH > 0.7) : propranolol, lidocaïne �effet de 1er passage hépatique important

� Médicaments à coefficient d’extraction faible (EH < 0.3) : phénobarbital, théophylline � pas de captage hépatique


# Ainsi on a le concept de biodisponibilité absolue F :

F= f x f’

# Nombreux médicaments concernés par ce phénomène de premier passage:

Propranolol

Pindolol

Imipramine

Lidocaïne

Fluorouracile

Cortisone

3434

Pindolol

Ac. Acétylsalicylique

Phénacétine

Morphine

Pentazocine

Lidocaïne

Isoprénaline

Dopamine

Nortriptyline

Cortisone

Sérotonine

Progestérone

Oestradiol


Excrétion dans la bile de certains médicaments (ex : rifampicine)� concerne les médicaments polaires et les médicaments conjugués

Médicament conjugué : conjugaison d’un groupement chimique du médicament avec une molécule endogène (acide glucuronique, sulfate, acétyl…)

35

sulfate, acétyl…)� complexe + polaire, + soluble� élimination facilitée

Intestin

Foie

Vésicule biliaire

Circulation générale

M

M

[] plasmatique

temps

réabsorption


Conséquences

� Diminution de la concentration circulante en médicament�Diminution de l’efficacité thérapeutique

� Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation)� Augmentation de l’effet thérapeutique

3636

� Cas particulier des « prodrogues »

Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation


DéfinitionFraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint

Biodisponibilité = FBiodisponibilité = F

3737

Trois paramètres principaux reflétant la vitesse d’absorption :

- La concentration maximale Cmax- Tmax : temps pour atteindre Cmax- La surface sous la courbe SSC

(AUC = Aera Under the Curve)

Phase d’élimination

Conditionnent le délai d’action


Biodisponibilité = FBiodisponibilité = F

3838

A.1.4. Facteurs modifiant l’absorption des médicaments:

a. Facteurs physiques

(i) Importance forme galénique

(ii) Dissolution

b. Facteurs physiologiques

(i) Vidange gastrique

3939


(ii) Facteurs influençant la vidange gastrique

(iii) Débit sanguin intestinal

A.1.4. Facteurs modifiant l’absorption des médicaments:a. Facteurs physiques


# 8 étapes dans l’absorption des médicaments : 4 importantes

Ingestion dumédicament

Dégradationstomachale

Dissolution1 2

3

4040

Résorptionstomachale

partielle

Vidangegastrique

Passage dansle sang

Résorptionintestinale

Passage duodénaldans le pylore

4

5

6

7

8



# Notion de base : pa absorbé uniquement si en solution

# Médicaments avalé sous forme gélules, comprimés, capsules…

# Préparation galénique : rôle fondamental sur vitesse résorption et

4141

# Préparation galénique : rôle fondamental sur vitesse résorption et biodisponibilité du pa.

# Nombreux facteurs intervenants :forme chimique, structure cristalline, taille des particules, nature adjuvants, enrobage gastrorésistant…


(ii) Dissolution

# Notion de base : pa absorbé uniquement si en solution

# Souvent étape limitante : Si dissolution lente, pa immédiatement absorbé .

# Amélioration dissolution par :

4242

# Amélioration dissolution par :Médicament administré en solution préalable

pa sous forme de sels

réduction des tailles de particules

A.1.4. Facteurs modifiant l’absorption des médicaments:b. Facteurs physiologiques


# facteurs influençant l’absorption gastro-intestinale d’un médicament :

• Surface efficace d’absorption• Propriétés des cellules épithéliales• Importance de la vascularisation• Flux sanguin mésentérique• Phénomènes électriques de surface

• Position et activité physique du malade• vitesse vidange gastrique•pH stomacal et intestinal• tension de surfaceTempérature

4343

• Phénomènes électriques de surface• Sites préférentiels d’absorption• Péristaltisme digestif

tension de surface•Température• gradients de pression osmotique•Métabolismes dans l’intestin



# Absorption plus rapide dans intestin que dans l’estomac : donc étape limitante = vidange gastrique

# Vidange gastrique accélérée :� absorption des pa par diffusion passive augmentée� mais diminuée pour les transports actifs : saturation

4444

# Vidange gastrique diminuée :� absorption des pa par diffusion passive diminuée� mais augmentée pour les transports actifs : pas de saturation


(ii) Facteurs modifiant la vidange gastrique

# Vidange gastrique accélérée par :� faim� exercice physique modéré� mets et boissons froides� position du malade : repos sur le flanc droit� volume : vidange proportionnelle au volume intragastrique� certains médicaments : métoclopramide PRIMPERAN®

4545

# Vidange gastrique diminuée par :� émotion� exercice physique intensif� douleur� repas chauds et surtout riches en lipides� fortes concentrations en électrolytes� certains médicaments : anticholinergiques, morphiniques,

amphétamines….


(iii) Débit sanguin intestinal

# Toute modification du débit influe partiellement la résorption:

=> exercice physique, vasoconstricteurs ou vasodilatateurs,état pathologique

4646

A.1.5. Autres voies d’absorption:

a. Absorption pulmonaire

b. Absorptions Intramusculaire et Sous-cutanée

c. Absorption percutanée

d. Absorptions buccale et sublinguale

4747

d. Absorptions buccale et sublinguale

e. Voie rectale

A.1.5. Autres voies d’absorption:a. Absorption pulmonaire

4848

# Alvéole pulmonaire = phénomène d’absorption rapide# Médicaments administrés sous forme d’aérosols atteignent alvéoles si taille entre 0,5 et 2 µm# Exemples:

Bronchodilatateurs : salbutamol VENTOLINE®terbutaline BRICANYL ®

A.1.5. Autres voies d’absorption:b. Absorption intramusculaire et sous-cutanée

# Administration IM :

Intramusculaire Sous-Cutanée

4949

# Administration IM :fesse, cuisse ou bras

# Administration SC :plis sous-cutanés des bras, de la cuisse ou de l’abdomen

# Pour patients ne pouvant avoir voie orale ou voie IV;# Résorption rapide en général.# Possible lenteur si débit sanguin faible ou phénomène de précipitation du pa.# Ralentissement résorption en ajoutant vasoconstricteur :

exemple : lidocaïne + adrénaline => effet anesthésique prolongé

A.1.5. Autres voies d’absorption:b. Absorption intramusculaire et sous-cutanée

Intramusculaire Sous-Cutanée

5050

# Possibilité d’une diffusion sur plusieurs heures ou jours :utilisation de sels insolubles dans l’eau (procaïne) complexes en suspension (insuline, protamine, zinc)colloïdesbases huileuses (enanthate de fluphénazine =FLUANXOL LP)implants (testostérone

A.1.5. Autres voies d’absorption:c. Absorption percutanée

# Voie locale

# Objectif = diminuer démangeaisonstraiter des éruptions cutanéesinduire antiseptie de la peau

# Molécule absorbable par voie percutanée = système transdermique

5151

# Molécule absorbable par voie percutanée = système transdermiquetrinitrine DISCOTRINEnicotine NICOPATCH etcfentanyl DUROGESIC

# Passage direct via voie percutanée évite l’effet de premier passage.

A.1.5. Autres voies d’absorption:d. Absorption sublinguale

# Evite effet premier passage hépatique car ne passe pas par le système porte

# Muqueuse buccale fine => absorption rapide

# Voie limitée à des molécules non irritantes pour la muqueuse et goût acceptable

5252

# exemple :homéopathietrinitrine pour la crise d’angor

A.1.5. Autres voies d’absorption:e. Voie rectale

# Suppositoire = objectif local ou systémique

# Rectum possède environnement vasculaire et lymphatique riche mais muqueuse dépourvue de villosités et surface réduite d’absorption.

# Absorption rectale via veines hémorroïdales évite le passage par le système porte.

5353

# Absorption lente et irrégulière.

# Réservée aux situations cliniques où voie orale non satisfaisante :patient vomit….

A.2 Distribution :

A.2.1. Volume apparent de distribution:

A.2.2. Facteurs influençant la distribution:

a. Liaisons aux protéines plasmatiques:

b. Liaisons aux protéines tissulaires:

c. Perfusion sanguine:

5454

c. Perfusion sanguine:

d. Volumes liquidiens de l’organisme:

e. Cas particuliers:

A.2.3. Incidence de la distribution sur la cinétique:

A.2 Distribution :

• Une fois absorbé, le PA doit se répartir dans l’organisme pour atteindre son site d’action.

• Le PA est transporté par le sang vers les différents tissus de l’organisme et vers son site d’action.

• Dans le sang, un PA peut être sous deux formes :

- Forme libre : c’est à dire non liée aux protéines plasmatiques

- Forme liée : c’est à dire fixée aux protéines plasmatiques

⇒

5555

⇒ La distribution concerne donc :

- le devenir du médicament au niveau sanguin : liaison aux protéines

plasmatiques

- sa diffusion tissulaire : liaison aux protéines tissulaires.

⇒ La distribution correspond au processus de répartition du

médicament dans l’ensemble de l’organisme

A.2 Distribution : A.2.1. Volume apparent de distribution:

# Médicament arrive dans circulation sanguine :� diffusion hors du système vasculaire,� processus passif,

# Dosage du médicament dans les tissus :� animaux : facile : biopsies, historadiographie….� humains: plus délicat => problème éthique.

# Concept du volume apparent de distribution = V

5656

# Concept du volume apparent de distribution = V

V = Quantité de médicament dans l’organeConcentration du médicament

# Volume apparent de distribution ( Vd )repose sur le principe de dilution d’une molécule dans l’organisme.

Vd = se définit à l’état d’équilibre.


# Vd : exemple :

10 mg

Organisme � une boîte avec bouteille liquidede volume inconnu.

Dans boîte, 10 mg bleu méthylène.

Quantité

A l’équilibre, mesure concentration.

5757

10 mg

10 mg/l= 1 litreV = =

Quantité

Concentration

Autre cas : Cmesurée = 1 µg/l

0.001 mg/l

10 mg= 10 000 litresV = =

Quantité

Concentration

Explication : charbon actif dans la boîte qui absorbe le colorant Milieu non homogène : forme diffusible mesurable et forme non diffusible


# Vd = notion théorique :� si forte affinité pour un tissu, Vd peut être très grand

V = Quantité de médicament dans l’organeConcentration du médicament

Donc : Quantité = Vb x Cb = V x C = Vu x Cu

Vb et Cb = volume et concentration sanguinesV et C = volume et concentration plasmatiques

5858

V et C = volume et concentration plasmatiquesVu et Cu = volume et concentration libres

# Si le médicament se concentre dans les hématies et se lient fortement aux protéines plasmatiques :

Cb > C > Cuet donc Vb < V < Vu

# Volumes APPARENTS : calculés à partir C dans tissu


# Exemples de Vd :Vd (l/kg)

Warfarine 0.11Acide salicylique 0.17Gentamicine 0.25Diazépam 1.1Propranolol 3.9Digoxine 8Imipramine 15

5959

Imipramine 15Chloroquine 235

# Si on connaît Vd, on peut déterminer la dose requise pour obtenir une concentration donnée.


# Volumes liquidiens :Vd (l)

eau extracellulaire 13-16plasma 3liquides interstitiels 10-13

eau intracellulaire 25-28

eau totale 40-46

6060

eau totale 40-46

# Molécule lipophile => diffuse dans tous les tissus => V ≈ 40 l

# Molécule pénètre uniquement dans liquide interstitiel => V ≈ 10-13 l


� Distribution dans l’organisme représentée par le volume de distribution

(Vd)

� Le volume théorique dans lequel le médicament va se répartir de

manière homogène : � volume apparent de distribution

� C’est un volume fictif car il peut dépasser le volume de l’organisme.

� Volume (L) = dose administrée (mg) / concentration plasmatique (mg/L)

⇒

6161

Volume (L) = dose administrée (mg) / concentration plasmatique (mg/L)

⇒ En cas de forte fixation tissulaire, la concentration

plasmatique est faible

⇒ le volume de distribution (inversement proportionnel) est

important

� Les volumes de distribution les plus importants sont observés avec les

substances les plus lipophiles car ce sont celles qui diffusent le mieux

dans l’organisme


Toute modification du Vd va entraîner un changement de concentration plasmatique :

Vd = Dose / Conc ⇒ Conc = Dose /Vd⇒ si Vd �, Conc �

Hémodynamique→ Etat de choc, insuffisance cardiaque = moindre perfusion = � Vd

6262

→ Etat de choc, insuffisance cardiaque = moindre perfusion = � Vd

Protéines plasmatiques:� : états inflammatoires, infectieux = forme libre diffusible � = � Vd� : dénutrition, insuffisance rénale, = forme libre diffusible �insuffisance hépatique, grossesse, âge = � Vd


• Toute modification du Vd va entraîner un changement de concentration

plasmatique (suite) :

# Volumes liquidiens de l’organisme (PA hydrosoluble):

→ deshydratation = �Vd = � Concentration

→ Rétention hydro-sodée = �Vd = � Concentration

# Rapport masse maigre / tissu adipeux (PA liposoluble)

obésité / âge = Vd = Concentration

6363

→ obésité / âge = � Vd = � Concentration

Corrélation entre le Vd du propofol(anesthésique) et le poids corporel


# Vd :

⇒ notion théorique

⇒ si V connu, permet de calculer Q à partir d’une C désirée

⇒ dépend du volume liquidien de répartition

dépend de la fixation aux protéines tissulaires et plasmatiques

6464

⇒ dépend de la fixation aux protéines tissulaires et plasmatiques

A.2.2. Facteurs influençant la distribution:a. Liaisons aux protéines plasmatiques:

# Fixation médicament/protéine :� phénomène biologique� modalités des liaisons macromolécules/petites molécules.� phénomène réversible

# Détermination d’une constante d’association à l’équilibre :� reflet de l’affinité de la protéine pour le médicament.

# Seule la fraction libre peut diffuser

6565

# Seule la fraction libre peut diffuser

# Molécules très hydrosolubles => non concernées par liaison protéines� exemples: acide nicotinique NICOBION

isoniazide RIMIFON


•�� Un médicament peut se lier aux protéines plasmatiques.

•�� Cette liaison est dans la grande majorité des cas réversible.

•�� Seule la forme libre est diffusible (seule capable de traverser les

•membranes).

•�� Seule la forme libre est active:

6666

•�� Seule la forme libre est active:

•Médicament + Protéine � Complexe Médicament- Protéine

La forme liée agit comme une réserve (équilibre réversible)


6767

•�� seule la fraction libre va être distribuée = Active

•�� distribution réversible


# Exemples de médicaments liés aux protéines :

acides faibles bases faibles

albumine α-1 GP α-2 GP

Warfarine erythromicine imipraminediazépam disopyramide propranololphénylbutazone quinidine

6868

phénylbutazone quinidineibuprofène rifampicinefurosémide

� Généralement, un médicament très fixé aux protéines plasmatiques est un médicament très liposoluble.


Caractéristiques de la liaison du PA aux protéines plasmatiques:

Cette liaison PA-protéines plasmatiques dépend de :� L’affinité du PA pour la protéine

→ cela traduit la facilité de la liaison médicament –protéine→ cette affinité peut être faible ou forte��

�Le nombre de sites de fixation (situés sur la surface de la protéine).

La nature et la quantité de protéines disponibles pour la

6969

protéine).� La nature et la quantité de protéines disponibles pour la fixation.

Nature des protéines fixatrices:

# Albumine→ représente 50 à 68 % des protéines du plasma→ fixe surtout les médicaments à caractère acide faible

# Alpha 1 glycoprotéines acide (AAG), gammaglobulines, lipoprotéines:→ fixent surtout les médicaments à caractère base faible


# Phénomènes modifiant les fractions libres/liées des médicaments :

� saturation de la principale protéine responsable de la fixation du médicament.

� variations des concentrations des protéines induites par des états physiopathologiques:

ALBUMINEdiminution augmentation

7070

ALBUMINEdiminution augmentation

Age (nouveau-né, grand âge) HypothyroïdismeBrûlures Maladies neurologiquesCirrhoses, Chirurgie, EntéropathiesGrossesse, Syndrome néphrotique

α1-glycoprotéine

diminution augmentationAge (nouveau-né) Age (grand âge) , Cancer,Cirrhose sévère, contraceptifs oraux, Etats inflammatoires, InfectionsGrossesse, Syndrome néphrotique Infarctus myocarde, Maladie Crohn

Obésité, Polyarthrite rhumatoïde,Insuffisance rénale


# Phénomènes modifiant les fractions libres/liées des médicaments :

� insuffisance rénale :# modification structure primaire de l’albumine# accumulation de composés endogènes : compétition avec

médicaments.

� interactions avec composés endogènes :# liaison des médicaments à des sites spécifiques

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# liaison des médicaments à des sites spécifiques# exemple :

bilirubine libérée lors d’ictère néonatalbilirubine peut déplacer la liaison des médicamentsmais médicament peut déplacer bilirubinehors bilirubine très neurotoxique.

A.2.2. Facteurs influençant la distribution:b. Liaisons aux protéines tissulaires:

# Liaisons des médicaments aux protéines tissulaires :

� possibilité aussi de liaisons aux protéines tissulaires .

# Rapport d’affinité du médicament entre protéines plasmatiques et protéines tissulaires va déterminer la fraction libre du médicament

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# Sujets obèses :

� rapport masse maigre/tissu adipeux modifié� � Vd des molécules lipophiles� cause = affinité des molécules lipophiles pour le tissu adipeux.

A.2.2. Facteurs influençant la distribution:c. Perfusion sanguine:

# Vitesse de diffusion du médicament dans les différents tissus fortement dépendante des conditions hémodynamiques.

# Dépendance plus importante pour médicaments liposolubles :� cause : diffusion passive non limitante pour ces médicaments.� conséquence : vitesse de présentation conditionne vitesse de

distribution.� exemple : anesthésiques centraux

thiopental sodique PENTOTHAL®

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thiopental sodique PENTOTHAL®

# Médicaments à vitesse de distribution limitée par leur capacité traverser les membranes :

médicaments ionisés, polaires et hydrophiles� cause : vitesse lente de passage à travers membranes.� conséquence : pas d’influence du débit sanguin.

# Influence vitesse distribution médicament dépend:� nature physico-chimique du médicament.� compositions de la membrane à traverser.� paramètres hémodynamiques.


d. Volumes liquidiens de l’organisme:

# Importance des volumes liquidiens pour la diffusion des médicaments.

# Perturbations hydro-électriques modifient la distribution des médicaments :

fièvre élevée, diarrhées aigües nouveau-né, doses élevées de furosémide (LASILIX®)

# Age influe sur les volumes liquidiens:� nouveau-né: volume d’eau extracellulaire moins important que

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� nouveau-né: volume d’eau extracellulaire moins important que chez l’adulte.

� personne âgée: diminution du volume d’eau intracellulaire.


e. Cas particuliers :

# Echanges foeto-maternels : placenta =membrane semi-perméable.

� molécule lipophile et peu ionisée : passe très bien à travers épithélium trophoblastique, tissu mésenchymateux et endothélium vasculaire.

# Barrière hémato-encéphalique : particularités de la BHE� cellules épithéliales très jointives, pas de pores intercellulaires.� médicaments diffusent de façon hétérogène

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� médicaments diffusent de façon hétérogène � passage transcellulaire lent et

sélectif� existe protéine d’efflux: P-gp

A.2.3. Incidence de la distribution sur la cinétique:

# Distribution = phénomène complexe.

# Nombreux paramètres interviennent sur distribution :� liaisons aux protéines plasmatiques, tissulaires.

# Attention aux interprétations physiologiques des valeurs des Vd

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Exercices d’application

Exercice 1

� On veut amener la concentration plasmatique d’un médicament X à 1 mg/L pour un patient de 80 kg

� Le volume de distribution est de 15 L/kg

77

�Quelle dose de médicament doit-on administrer au patient ?

77

Correction Exercice 1

Vd = Q quantité de médicament à tC concentration plasmatique à t


Q = Vd x C = 15 x 80 = 1200 Litres et C = 1 mg/L

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Q = 1200 mg


Exercice 2

� Le pourcentage de fixation de l’acénocoumarol (anticoagulant) est de 97 %

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� L’association de l’acénocoumarol au médicament M entraîne une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques de 97 % à 91 %

� Cette association médicamenteuse est déconseillée au plan clinique. Commentez

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Exercices d’applicationCorrection Exercice 2

� Le pourcentage de liaison aux proteines plasmatiques est de 97 % � fu = 3% fraction libre=fraction active

� Diminution de ce pourcentage de 97 % à 91% �fu = 9%

� Association au médicament M– Triple la quantité de médicament actif

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– Triple la quantité de médicament actif– Risque de surdosage (apparition d’effets indésirables :

hémorragies)

� Déplacement du médicament de sa liaison aux protéines plasmatiques

� ! Pour les médicaments fortement liées aux protéines plasmatiques tels que les AVK

� VIDAL : association déconseillée acénocoumarol/acide acétyl salicylique > 3g

80

Documents

module 2 11 S1 pharmacocinetique [1-80] - CH Carcassonne...a. Physico-chimie des médicaments A.1.2. Médicament et milieu gastro-intestinal: Administration per os : ⇒Seule fraction