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PHARMACOCINETIQUE
Cours n°3
Dr J.CATTELOTTE
Radiopharmacien
CH de Boulogne sur mer
Devenir du médicament dans l’organisme
Administration per os
Appareil digestif
Résorption et effet de premier passage
Circulation générale
Métabolisme + excrétion
. rénale
. biliaire
Distribution Élimination
1ère étape 2ème étape 3ème étape
Système « A-D-M-E »
Administration IV
Le métabolisme
Le métabolisme
C’est la transformation enzymatique du p.a en un ou plusieurs composés appelés métabolites.
Certains p.a sont transformés en métabolites aussi actifs que le p.a (propranolol métabolisé en 4-OH-propranolol dont activité béta-bloquante identique à celle propranolol)
Certains p.a sont inactifs mais leurs métabolites actifs (levodopa)
Certains p.a sont transformés en métabolites toxiques
Le métabolisme participe à l’élimination du p.a de l’organisme
Les différentes étapes du métabolisme ont pour but de transformer les p.a liposolubles en molécules hydrosolubles facilement éliminables par les milieux aqueux tels que l’urine, la bile ou la salive.
Le métabolisme
Le métabolisme
Différents organes (peau, poumon, reins, intestins) sont capables de réaliser le métabolisme des p.a mais le principal organe du métabolisme est le foie
Le foie:
Organe épurateur
Très fortement vascularisé (1.5l de sang /minute)
Richesse enzymatique des hépatocytes dont le système enzymatique le plus important les cytochromes P450 (CYP450)
Les cytochromes P450
Les cytochromes P450
CYP450: 12 familles d’enzymes
différentes protéines
Chaque protéine aura une affinité particulière pour un ou plusieurs substrats
Existence d’un polymorphisme génétique
Métaboliseurs lents ou rapides
grande variabilité inter-individuelle
Le CYP3A4 impliqué dans la biotransformation de la majorité des médicaments (ciclosporine; ketoconazole, statines…)
Inhibition
Induction (auto-induction)
Interactions médicamenteuses
Variation intra-individuelle
Les cytochromes P450 Les inductions
Entraîne une accélération du métabolisme
3 conséquences possibles:
- Diminution de l’effet si métabolites sont inactifs
- Augmentation de l’effet si métabolites actifs
-Augmentation de la toxicité si les métabolites sont toxiques
L’induction apparaît au bout plusieurs jours de traitement.
Auto-induction possible
Ex inducteurs: carbamazépine; phénobarbital; rifampicine
Ex le plus connu: warfarine + CBZ ou rifampicine: métabolisme warfarine augmenté augmenter la posologie en warfarine pour maintenir effet anticoagulant et risque hémorragique à l’arrêt de l’induction
Les cytochromes P450 Les inhibitions
Se traduisent par une diminution du métabolisme
2 conséquences possibles:
- Augmentation de l’effet du p.a
-Toxicité (concentration p.a dans la zone toxique)
L’inhibition apparaît rapidement en –24h.
Attention aux p.a présentant une marge thérapeutique étroite
Ex inhibiteurs: ATB:erythromycine; antiretroviraux; antifongiques
Ex antifongiques imidazolés + cisapride provoque des torsades de pointe par inhibition métabolisme cisapride (stimulateur motricité gastro-intestinale); Association ritonavir/saquinavir [saquinavir] x 54
Autres interactions
- L’alcool et le tabac sont des inducteurs de certains cytochromes
- Le jus de pamplemousse est inhibiteur du CYP3A4
Les cytochromes P450
Les cytochromes P450
Ils réalisent des réactions d’oxydation et de réduction
RéductionsOxydations
Les 2 phases du métabolisme
Le métabolisme
On distingue 2 phases successives dans le métabolisme des p.a
Les réactions de phase I
Les réactions de phase II
Les réactions de phase I
Rôle des CYP450:
Les réactions les plus fréquentes: oxydations font intervenir O2
Réductions
Hydrolyses (scission de la molécule en 2 molécules plus petites)
Ces réactions conduisent à l’obtention de métabolites à groupement –OH, -NH2, -COOH
Les réactions de phase II
Ce sont des réactions de conjugaisonmétabolites hydrosolubles
Glucuronoconjugaison
Sulfoconjugaison
Conjugaison au glutathion
Facteurs influençant le métabolisme des p.a
Facteurs physiologiques: âge, grossesse, origine ethnique
Facteurs pathologiques: altérations fonctionnelles, pathologies hépato-biliaires
Facteurs environnementaux (tabac, alcool) et médicaments: interactions
L’élimination
L’élimination
Les métabolites hydrosolubles peuvent être éliminés par différentes voies :
Élimination rénale (la plus importante)
Élimination biliaire
Autres voies d’excrétion
L’élimination rénale
Le rein
L’unité fonctionnelle du rein: le néphron:
Du glomérule
Du tube urinaire
Vascularisation +++
Fonctions élémentaires:
Filtration (glomérule)
Réabsorption (tubulaire)
Excrétion
L’élimination rénale
C’est la voie d’élimination majoritaire
Les p.a pourront être éliminés directement sous forme inchangée, ou éliminés après leur biotransformation
Les p.a et métabolites sont éliminés par filtration glomérulaire si PM <65000 Da; seule fraction libre éliminée (facteur limitant fixation aux protéines plasmatiques)
Puis possibilité de réabsorption : fonction degré ionisation molécule au pH urinaire (seule fraction non ionisée est réabsorbée) et lipophilie molécule (concerne molécules proche molécules endogènes comme les ions….ex Li; -méthyldopa)
Sécrétion (transport actif) compétition, saturation, et polymorphisme génétique: ex salicylés, pénicillines
L’élimination rénale
La fonction rénale est appréciée par 2 paramètres
Le débit de filtration glomérulaire
120 à 130 ml/min
Il est mesuré à l’aide de substances uniquement filtrés (pas de métabolisme, pas de réabsorption, pas de sécrétion)
La clairance de la créatinine peut être estimée par calcul en fonction sexe, age, poids et créatininémie
L’élimination rénale
Adaptation posologique et insuffisance rénale
Dans insuffisance rénale on observe une diminution de l’élimination rénale des p.a et des métabolites
Nécessité de faire une correction posologique si le p.a ou les métabolites éliminés dans l’urine sont pharmacologiquement actifs car risque effets II par surdosage
Réduction des doses et ou de la fréquence des prises
L’élimination biliaire
L’élimination biliaire
En plus de son implication dans le métabolisme, le foie participe à l’élimination des p.a de l’organisme par le biais du système biliaire
Seconde voie d’élimination après le rein
Les substances ne pouvant être éliminés par le rein (grosses molécules; molécules liposolubles)
Le p.a excrété dans la bile se retourne dans la lumière intestinale où il pourra être réabsorbé
Cycle entéro-hépatique
Les autres voies d’excrétion
Les autres voies d’excrétion
Autres voies:
salivaire,
Pulmonaire
Négligeables
! Lait maternel
Le lait maternel Faire attention à prise de médicaments et allaitement maternel
La concentration p.a dans le lait fonction caractéristiques physicochimique (poids, lipophilie, d° ionisation, liaison protéines plasmatiques)
Ex certains ont une concentration dans lait très faible ou inexistante: héparine PM trop important ne pourra pas traverser membranes; warfarine en raison très forte liaison protéines plasmatiques ne passera pratiquement pas; enfin pH légèrement plus acide que plasma, les bases faibles (-bloquant) passeront plus facilement que les acides faibles (AINS)
Certains médicaments vont nécessiter un arrêt définitif de l’allaitement (ex médicaments radiopharmaceutiques)
Les paramètres de l’élimination
Les paramètres de l’élimination
La clairance (Cl)
La demi vie (t1/2)
La clairance
La clairance
La clairance (Cl) représente la capacité de l’organisme à épurer une molécule ayant atteint la circulation générale
Elle correspond au volume de plasma épuré par unité de temps; elle représente donc un débit (ml/min; ml/min/kg; l/h……)
E = coefficient d’extraction de l’organe
Le coefficient d’extraction
E = (Ca-Cv)/Ca
C’est la fraction de flux sanguin, traversant un organe, et qui est complètement épurée du p.a par unité de temps
Grâce à E les p.a peuvent être classés en 3 catégories:
- p.a fortement extraits: 0.7<E<1; ex E hépatique morphine propranolol
- p.a moyennement extraits 0.3<E<0.7; ex E hépatique codéine; aspirine
- p.a faiblement extraits E<0.3; ex E hépatique phénytoïne, diazépam
Rappels
Élimination des p.a
Élimination directe du p.a par excrétion
Rénale
Biliaire
Élimination indirecte après biotransformation
Métabolisme
La clairance totale
La clairance totale
Calcul de la clairance totale
Pour p.a administré par voir IV
Cltot = DoseIV/ AUCIV
Pour p.a administré par voie orale
Cltot = F * Dosepo/AUCpo
Avec F: biodisponibilité absolue
La clairance rénale
La clairance rénale
Il est possible de calculer un rapport d’excrétion qui permet de savoir si p.a uniquement filtré ou si filtré et secrété et réabsorbé
La clairance rénale
Facteurs modifiant la clairance rénale
- Modification débit de filtration glomérulaire: insuffisance rénale; insuffisance cardiaque; âge
- Modification sécrétion tubulaire: insuffisance rénale; insuffisance cardiaque; âge; interactions médicamenteuses
- Modification réabsorption tubulaire: pH; âge
La clairance hépatique
La clairance hépatique
2 composantes:
- Clairance métabolique (traduit la fonctionnalité du foie)
-Clairance biliaire (traduit élimination biliaire concerne molécules de fort PM)
Facteurs influençant la clairance hépatique
Modification débit sanguin hépatique: insuffisance cardiaque
Modification du métabolisme : traitements associés, polymorphisme; insuffisance hépato-cellulaire
Modification de la clairance biliaire: choléstase hépatique
La demi-vie d’élimination
La demi vie d’élimination
La demi vie (t1/2)
Temps nécessaire pour que la concentration sanguine d’un p.a soit diminuée de moitié
C’est également le temps nécessaire pour diminuer de moitié la quantité de molécules de p.a contenue dans l’organisme
t1/2 = ln2*Vd/Cl
Dans la pratique la connaissance de t1/2 permet d’établir le rythme posologique. Le plateau d’équilibre est atteint au bout de 5 t1/2 .
De la même façon il faudra attendre 7 t1/2 pour que 99% de la dose de p.a administrée soit éliminée
Conclusions - élimination
La principale voie d’élimination des p.a et de leurs métabolites est urinaire.
L’élimination rénale se fait selon 3 mécanismes: filtration sécrétion, réabsorption
L’Élimination est caractérisé par 2 facteurs: la clairance et la t1/2
