Méthodologie de synthèse

N

MeO

MeO

O

OH

OMe O

HO

CN

Cl

NC

HN CO2H

NH2

H2N

NH

Comment mettre au point la synthèse de telles molécules?

Préparer une synthèse

Une méthode générale

1) Analysea) Repérer les fonctions dans la cibleb) Proposer des « coupures » correspondant à des

réactions connuesc) recouper jusqu’à obtenir des composés de départs

disponibles

2) Synthèsea) Ecrire un projet de synthèse en accord avec l’analyse

(faire la biblio des réactions, ajouter les réactifs,les conditions…)

b) Essayer et faire des modifications si nécessaires(de réactifs, conditions…)

c) Au pire, faire une autre analyse

Faire les bonnes coupures

1) Aller vers la synthèse la plus courte possible(nombre d’étapes)

Après 5 étapes à 90% de rendement chacune,le rendement global est de 59%…

2) Ne faire que des coupures correspondant à desréactions connues (et réputées sures)

3) Etudier les coupures C-X

Par exemple C-O dans un éther, C-N dans une amine…

C’est déjà assez compliqué comme ça!

4) Etudier les coupures C-C, en tenant compte des fonctions.Aller vers la plus grande simplification :# couper au milieu de la cible# couper aux points de branchement

OH O

+ BrMg

# séparer les cycles des chaînes

OH

MgBr +

O

# utiliser les symétries éventuelles

5) Choisir les coupures correspondant aux réactionsà haut rendement

6) Descendre jusqu’à des composés de départ connus(commerciaux, disponibles au labo, faciles à faire…)

Cl X 2

alcools tertiaires :

R' OH

R

R

R'CO2Me + RMgX

OH

O

+MgBr

Coupures C-X

# Les dérivés d’acides

R X

O

R Y

O

+ XH

C'est à dire :

RCO2HR Cl

O R OR'

O

R NR'2

O

Exemple : le propanyl

Cl

Cl

HN

O

C-N

amide

O

Cl

+

Cl

Cl

NH2

réduction

Cl

Cl

NO2

C-N

nitrationCl

Cl

FGI : functional group interconversion

EtCOCl est un synthon acyl-cation

R Cl

O

R

O

Coupures C-X

R-X R + XHC-X

R = RBr, ROTs ... obtenus à partir de ROH (+ HBr ou TsCl)

Attention au mécanisme : SN1, SN2R primaire : SN2R tertiaire : SN1R secondaire : ??

Les éthers R-O-R’ : où couper?

Ar O AlkC-O

ArO + Alkyl

Ph O?

Même chose pour RSR’RS- plus réactif que RO-

PhCH2Br plus réactif

O

Halogénure primaire

Coupures C-X : composés à 2 fonctions

PhOMe

OMe

C-O

PhCl

OMe

+ MeO ?

1,1diX

PhO

+ 2 MeOH

Amino-acides :

R

CO2H

NH2 FGI

R

NH2

CN Strecker

1,1diXR

O

H

+ HCN + NH3

hydrolyse

R2NOH

1,2diX O+ R2NH

synthon OH

Par exemple :

O

N

Cl

O

C-Cl

O

N

OH

O 1,2di-X

O

HN

O

O+

C-O

CO2HOH

HN

+

NH2

CO2H

O

acide anthranilique

1,2di-X

Coupures C-CRechercher les liens 1,3 ou 1,5 difonctionnels

# Aldolisation

R' R

OH O

12

3 aldol

O

HR'

+

O

R

énolate

# addition [1,4]

R' R

O O

12

34

5 MichaelR'

O

+

O

R

123

1234

5

Avec les transformations fonctionnelles nécessaires

R' R

OH OH

12

34

5 R' R

OH OH

12

3 R' R

O O

12

3

etc…

Composés 1,2-difonctionnels ?

RH

O

OH

12

O

HR+

O

Hsynthonformyl anion

Umpolung

O

HR

+ HCN CN

R

HOreduction

CHO

R

HO

S

S H

H

base

S

S Li

H

RCHO

puis H2OS

S

H

HO

Rcible

"hydrolyse"

Chap. 1 : Faire des alcènes

Problème de la stéréochimie E ou Z

Alcènes E

1) R R'Na/NH3

R

R'

2) R CH2OH1) LiAlH4

R

CH2OH2) H2O

R (CH2)nOH1) LiAlH4, 140°C

R

(CH2)nOH2) H2O

3) S NMe2

S

1) LDA

2) RIS

SR NMe2

Δ

S

SR NMe21) LDA

2) R'IS

SR NMe2

R'

Ni Raney Ni Raney

R

R'

R

4) Wittig, Wittig-Horner ?

5) Organo-aluminium

R HDIBAL-H

R

Al2

I2

R

I

nBuLi

R

Al2n-Bu

Li

R'X

R

R'

O

R

CH2CH2OH

5) Organo-étain

THPOCH2 H

THPOCH2

Sn(n-Bu)3

(nBu)3SnH

cuprates(cf. réciféiolide)

nBuLi

THPOCH2

Li

Br(CH2)8BrTHPOCH2

(CH2)6

THPOCH2

J. Org. Chem. (1975), 2265

Phéromones à C=C E

n-Bu

(CH2)6OAchydrogénation

alkylation d'un alcyne

n-Bu Li + Br(CH2)6OTHP n-Bu (CH2)6OTHP

Na, NH3

n-Bu

(CH2)6OTHP

AcCl, AcOHn-Bu

(CH2)6OAc

pas OAc

ROTHP ROAc

Isomérisation Z -> En-Bu

(CH2)10OAc

n-Bu (CH2)10OAcPhSHPh2PH

AIBN~ 80% E

N N

CN CN

Alcènes Z

1) R R'H2, Pd Lindlar R R'

( > 99% Z )

2) Wittig

RCH=PPh3 + R'CHOR R'

( ~ 90% Z )

R IBH2

R I

B

AcOH R I

3) Organoboranes

R R'BH2

R R'

B

AcOH R R'

Phéromones à C=C Z

Et (CH2)8OAc#

Et H1) LiNH2

2) Br(CH2)8OTHPEt (CH2)8OTHP

AcClAcOH

Et (CH2)8OAcH2, Pd

Et (CH2)8OAc

Et CH2CH2OHH2, Pd

Et (CH2)2OH

PBr3

Et (CH2)2Br

IMg(CH2)6OTHP

puis OTP -> OAc

n-Bu (CH2)8OAc#

H Li + Cl(CH2)8OTHP H (CH2)8OTHP

LiNH2nBuBr

n-Bu (CH2)8OTHP1) H2, Pd

2) AcCl, AcOHn-Bu (CH2)8OAc

Un diène : le bombykol

Une cétone : la manicone

(CH2)9OH

O

Deux autres exemples de phéromones

Le bombykol

H2,Lindlar

(CH2)8CO2Et

AlLiH4(CH2)9OH

(CH2)9OH16

1514

13 12

11

10

Na H + Br H

H2CO

CH2OH

PBr3CH2Br

PPh3

16 14

1513 12 12

11

CH2PPh3

Br

11

EtONa

OHC(CH2)8CO2Et

(CH2)8CO2Et

( E majo)

10

10

11

1213

La manicone

O

12

34

56

78

56

78

O

H MgBr

43

56

78

OH

43

Me2N Cl

S

56

78

O

43

NMe2

S

56

78

O

43

NMe2

S

E1) LDA

2) MeSSMe

56

78

O

43

NMe2

S

ESMe

1) LDA2)

I

2

1

56

78

O

4

NMe2

S

SMe1

2

3 HgO

O

Faire des cycles

OO

OH

AcO O OH

AcOO

O

Ph

Ph

O

OH

NH

Ph

O

le Taxol

Chap. 2 : Les cycles à 3

- thermodynamique défavorable (tension)- cinétique favorable

Nu E

Cyclisations :

Br

O

R

O

R

alkylation

composé carbonylé γ-bromé

α

β

γ

par exemple :

R OEt

O OEtONa

OR OEt

O O

O

OR

OO

α

β γ

BrHBr

Δ

Br

R

O

α

β

γpossible : Z Z base

Br Br

Z Z

mais pas des réactions de type aldolisation (réversibles)

OO

R

OO

R

base

R

O

Insertion : carbènes

Cycloadditions [2+1]# Réaction de Simmons-Smith

R

R'

CH2I2

Cu/Zn

R

R'

via " :CH2 "

# Dihalocarbènes

CHCl3NaOH

:CCl2

CHBr3

NaOH:CBr2

HCBr3

NaOHBr

Bret, éventuellement : X

X

H2, RaNi

ou LiAlH4

H

H

X

X

D

D

LiAlD4

note : synthèse des allènes :

X

X

Mg

ou NaC

#Diazo

CH2N2

hν:CH2 peu sélectif, conduit à des mélanges

D’autres composés diazo sont plus sélectifs, et permettent la synthèse de cycles à 3 :

diazoacétate d'éthyle : N2CHCO2Et

CO2Etrétrosynthèse :carbène en α du C=O

diazocétones :

CO2H

ClCl

O O

COCl

CH2N2

N2HC O

Cu

O HC O

O

rétrosynthèse :α-cubebène

O

CHN2

O

OH

O

# Ylures du soufre

O

O O

Me2SCH2

O

ylure desulfoxonium

Me2S CH2

ylure desulfonium

[1,2] [1,4]

O

DMSO +mécanisme :

Me2SCH2

OO O

SMe2

O

Par exemple :

Ph

O

Me2S CH2

O

PhCHO +

O

crotonisation

OPh

Ph+

N2HC

O

diazocétone

Autres méthodes

# Réaction de Wurtz

Br Br

Zn, NaI Cl BrNa

95%

# Extrusion d’azote

N N

Δ or hν

- N2

# Epoxyde -> cyclopropane

O + Ph3P=CH-CO2Et CO2Et

Ph3P

O

CO2Et

Ph3P

O

CO2EtPh3P

O

OEt

O

- Ph3P=O

Une famille importante : l’acide chrysanthémique et ses dérivés

CO2H

acide chrysanthémique

Br

BrO

O

CN

OPh

la Deltaméthrine

CO2Et

Rétrosynthèses :

+ N2CHCO2Et

diazo

OH

CH2

H2C

OH

HH+

2 Me2CO

1)

2)

CO2Et

SO2PhtBuOK

SO2Ph

CO2Et

+

S

ylure de S

Deltaméthrine :

CO2H

O3

OCO2H

OHO O

Wittig CO2HBr

Br

estérificationBr

BrO

O

CN

OPh

Hétérocycles à 3 chaînons

1) Oxiranes (époxydes)

O

RR

+ mCPBA

O

HR

+ Me2S CH2

Réaction de Darzens

O

+ CO2Et

R

Cl

EtONa

O

R

CO2Et

CO2Et

R

Cl

O

R

CO2Et

O Cl

2) Aziridines

H2C CH2

Cl NH2

base

NH

CH CH2

OH NH2

RPh3PBr2

Et3N NH

R

R

R R'

+ PhI=NTsCu+ cat.

NTs

R'R

R

(via TsN: nitrène)

J. Am. Chem. Soc. (1994), 2742

p-TolS

N Ar

O

Br

OLi

OMe

( Darzens )J. Org. Chem. (1994), 3243

N

SOp-Tol

CO2MeAr

3) Thiiranes

OPh3P=S

ou KSCNou (H2N)2C=S

S

S

ArAr

+ R2CN2

S

Ar

Ar

R

R

+ ArSS Cl

ArSS Cl

NaNH2

S