Journal français d’ophtalmologie (2013) 36, 627—639

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REVUE GÉNÉRALE

Néovascularisation cornéenne : aspectsépidémiologiques, physiopathologiques et cliniques

Corneal neovascularization: Epidemiological, physiopathological,and clinical features

Y. Benayouna,∗,b, G. Cassec, R. Forted,B. Dallaudièree, J.-P. Adenisa, P.-Y. Roberta

a Service d’ophtalmologie, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limogescedex 1, Franceb Service d’ophtalmologie, clinique Francois-Chénieux, 18, rue du Général-Catroux,87000 Limoges, Francec Cabinet d’ophtalmologie, clinique Pasteur, 45, avenue de Lombez, 31300 Toulouse, Franced Service d’ophtalmologie, université Frederico II, hôpital Pellegrini, 41, via Portamedina allaPignasecca, 80121 Naples, Italiee Service de radiologie, hôpital Bichat—Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris,France

Recu le 30 decembre 2012 ; accepté le 11 mars 2013Disponible sur Internet le 25 juillet 2013

MOTS CLÉSNéovascularisationcornéenne ;Angiogenèse ;Greffes de cornée

Résumé La néovascularisation cornéenne se définit comme l’apparition de vaisseaux au seindu stroma cornéen normalement avasculaire. Ce processus physiopathologique est sous-tendupar l’hyper-expression locale de facteurs pro-angiogéniques en réponse à une agression tis-sulaire. Ces nouveaux vaisseaux (néovaisseaux), initialement non matures et mal structurés,prédisposent à l’exsudation lipidique, à l’inflammation locale et à l’apparition de cicatricescornéennes. Par ailleurs, l’afflux de cellules d’origine vasculaire au sein du stroma entraîne uneperte du privilège immunitaire de la cornée responsable d’un taux élevé de rejet de greffe. Danscette revue de la littérature, nous abordons successivement les aspects épidémiologiques, phy-

siopathologiques et cliniques de la néovascularisation cornéenne, ainsi que les complicationsqui en découlent.

Tous droits réservés.

© 2013 Elsevier Masson SAS.

∗ Auteur correspondant.Adresses e-mail : yohanbenayoun@hotmail.fr, yohan.benayoun@gmail.com (Y. Benayoun).

0181-5512/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2013.03.002

628 Y. Benayoun et al.

KEYWORDSCornealneovascularization;Angiogenesis;Corneal grafts

Summary Corneal neovascularization is defined as the presence of vessels within the nor-mally avascular corneal stroma. This physiopathological process is the consequence of localhyper-expression of pro-angiogenic factors in response to tissue damage. These new vessels(neovessels), initially immature and poorly developed, predispose the cornea to lipid exuda-tion, inflammation, and scarring. Additionally, the influx of vascular cells into the stroma inducesa loss of the cornea’s immune privilege, resulting in a higher rate of graft rejection. In this lite-rature review, we touch on epidemiological, physiopathological, and clinical aspects of cornealneovascularization, as well as secondary complications.

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© 2013 Elsevier Masson SAS

ntroduction

a néovascularisation cornéenne se définit comme’apparition de nouveaux vaisseaux (néovaisseaux),éveloppés à partir de structures vasculaires préexistantesu niveau du limbe, et envahissant des zones de la cornéenitialement non vascularisées. C’est en 1787 que Johnunter, un chirurgien anglais, utilisa pour la première

ois le terme d’angiogenèse pour décrire les vaisseauxe développant autour des bois de cerfs [1]. Il fut reprisn 1935 par Arthur Tremain Hertig, un anatomopatholo-iste de Boston, qui décrivit le premier l’angiogenèse dulacenta. Il s’agit là d’un mécanisme encore incomplète-ent élucidé, impliquant de multiples types cellulaires

cellules endothéliales, péricytes, cellules circulantes,ellules parenchymateuses) aboutissant à l’extension de’arbre vasculaire préexistant [2]. Il fallut attendre 1971 etudah Folkman pour émettre l’hypothèse selon laquelle leéveloppement des tumeurs dépendrait de l’angiogenèse3]. Cette découverte annonca l’avènement d’une nouvellelasse thérapeutique anti-tumorale basée sur le blocage desoies moléculaires de l’angiogenèse. Quatre ans plus tard,l décrivit avec l’aide d’Henry Brem le premier inhibiteur de’angiogenèse isolé dans du cartilage [4]. Il fallut néanmoinsttendre les années 1980 pour que soient découverteses premières molécules pro-angiogéniques, le Vascularermeability Factor (VPF) en 1983 [5], renommé par Ferraraascular Endothelial Growth Factor (VEGF) en 1989 [6],uis le Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) purifié paruen Shing en 1984 à l’université de Harvard. Les premiersraitements anti-angiogéniques apparurent dans les années990. Ainsi, O’Reilly décrivit-il en 1997 les premiers cas deégressions complètes de tumeurs traitées par endostatines7]. Enfin, en 1999, la FDA valida le premier traitement dea dégénérescence maculaire liée à l’âge via une moléculeiblant l’angiogenèse. La même année, le bevacizumab,remier anticorps monoclonal ciblant le VEGF, fut mis auoint. Il fut commercialisé en 2004 comme traitement duancer colorectal.

Depuis plusieurs années, la cornée occupe une placerimordiale dans la recherche sur l’angiogenèse et la lym-hangiogenèse. Sa spécificité est qu’il s’agit d’un tissuormalement avasculaire, constituant ainsi un modèleacilement reproductible d’observation directe des néo-aisseaux in vivo [8—10]. Le caractère avasculaire de la

ornée joue un rôle déterminant dans le maintient dea transparence cornéenne nécessaire pour une transmis-ion optimale de la lumière dans l’œil avec un minimum’aberrations optiques. En 2006, Azar qualifia de « privilège

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rights reserved.

ngiogénique » le caractère avasculaire de la cornée [11]aisant écho à sa qualification anciennement employéee « privilège immunitaire » en raison de l’incidence trèsaible de rejets lors des greffes de cornées. Cette parti-ularité est due à l’absence de vascularisation et donc deellules de l’immunité au sein de ce tissu. Selon la majo-ité des travaux, la néovascularisation cornéenne résulte’un processus actif de production locale de facteursnti-angiogéniques contrebalancant l’excès de facteurs pro-ngiogéniques ou pro-lymphangiogéniques sécrétés lors deshases d’agressions tissulaires (traumatismes, brûlures,ypoxie. . .) [11,12].

Nous présenterons dans la première partie de ce tra-ail une revue de la littérature concernant les mécanismeshysiopathologiques de l’angiogenèse et de la lymphangio-enèse cornéenne. Nous décrirons ensuite les différentsspects et les conséquences cliniques des néovaisseaux cor-éens.

hysiopathologie de la néovascularisationornéenne

’angiogenèse

n distingue deux mécanismes à la base du processus deéovascularisation. La vasculogenèse se déroule pendanta vie embryonnaire à partir des cellules souches primi-ives, hémangioblastes et angioblastes, qui se regroupentn agrégats au sein de la région de la vésicule ombili-ale extra-embryonnaire pour donner naissance à un réseauasculaire primitif. L’angiogenèse se définit comme la for-ation de nouveaux vaisseaux développés à partir de

tructures vasculaires préexistantes. Il s’agit d’une exten-ion de l’arbre vasculaire préexistant. Celle-ci se dérouleussi bien au cours du développement qu’à l’âge adulteans des circonstances physiologiques telles que la crois-ance d’organe, l’adaptation à l’exercice musculaire, ouans un contexte pathologique notamment lors du dévelop-ement des cancers. On distingue ainsi l’hémangiogenèseartères, veines et capillaires) de la lymphangiogenèsevaisseaux lymphatiques). L’hémangiogenèse représente laroissance de cellules endothéliales à partir de structuresasculaires préexistantes, à savoir les capillaires et leseinules terminales de l’appareil microcirculatoire. La lym-

hangiogenèse génère des vaisseaux lymphatiques à partire cellules souches hématopoïétiques ou des lymphangio-lastes qui sont issus des veines [13]. Ces deux processusont régulés par des facteurs de croissance, des cytokines

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Néovascularisation cornéenne

pro-angiogéniques et des inhibiteurs de la néovascularisa-tion. Plusieurs études ont permis d’isoler ces molécules etde caractériser leur expression au niveau cellulaire.

Déroulement de la néovascularisationcornéenne

Les processus de néovascularisation obéissent à des inter-actions étroites entre les cellules, les composants dela matrice extracellulaires et les facteurs de régulationsolubles (VEGF, PDGF, interleukines. . .) (Fig. 1). Les facteursangiogéniques de croissance du fait de leur caractère solublevont traverser les tissus, se lier aux cellules endothélialessituées à proximité du site lésionnel et activer la prolifé-ration et la migration de ces cellules. Leurs liaisons auxrécepteurs membranaires des cellules endothéliales vontactiver des voies de signalisations intracellulaires générantla production d’enzymes spécifiques. Leurs cytosquelettesvont alors se modifier permettant l’expression de molé-cules d’adhésion de surface telles que les intégrines (�v�3 et�v�5) et les sélectines. Ces cellules endothéliales vont aussiproduire des enzymes protéolytiques capables de dégraderle collagène de la membrane basale des capillaires et desveinules. Ces cellules vont alors proliférer et s’étirer ausein de la déhiscence de la membrane basale du capillaired’origine pour constituer un tube capillaire, initialementplein, formant le squelette du futur néovaisseau. Parallèle-ment, au sein de la matrice extracellulaire, les kératocytesvont aussi s’activer et se transformer en fibroblastes pourse consacrer à la réparation tissulaire. Ils sécrètent euxaussi des enzymes protéolytiques, les métalloprotéinases,capables de dégrader le collagène du stroma, le rendantainsi plus perméable à la pénétration des tubes capillaires.Ces tubes capillaires vont secondairement se creuser d’unelumière puis se ramifier, former des boucles vasculaires etdes connexions avec les vaisseaux voisins. Enfin, des cel-lules musculaires spécialisées (cellules musculaires lisses,péricytes) vont venir stabiliser les tubes capillaires en leurfournissant un support structurel. Ce n’est qu’au terme decette dernière étape que le flux vasculaire va pénétrer dansla lumière du tube capillaire. Il prend alors le nom de néo-vaisseau.

Les facteurs pro-angiogéniques et le conceptde « balance angiogénique »

Selon plusieurs études récentes, le caractère avasculaire dela cornée résulterait d’un processus actif de production defacteurs anti-angiogéniques et de répression des facteurspro-angiogéniques (Fig. 2) [11,14,15]. Pollina [16] établitmême une relation linéaire entre le ratio de chaque typede facteurs et le taux de néovaisseaux. Ces différents fac-teurs endogènes sont résumés dans le Tableau 1. Ainsi, lorsd’une agression tissulaire mineure, la cornée saine réagit enhyper-exprimant les facteurs anti-angiogéniques et en répri-mant l’expression de facteurs pro-angiogéniques, jugulantainsi la croissance de nouveaux vaisseaux. A contrario, lors

d’une agression tissulaire intense et/ou prolongée secon-daire à une infection, à une inflammation, à un traumatismeou à un processus dégénératif, la balance entre ces deuxtypes de facteurs penchera en faveur de la néoangiogenèse.

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629

e rôle de l’épithélium cornéen est essentiel dans la produc-ion de ces facteurs anti-angiogéniques. Plusieurs études ontémontré l’activité anti-angiogénique des cultures de cel-ules endothéliales. Les méthodes d’immunomarquage ontermis d’identifier la sécrétion de thrombospondine-1, deigment Epithelium-Derived Factor (PEDF), d’endostatinet d’angiostatine [45,46]. De plus, l’épithélium produit desnalogues solubles de deux des isotypes du récepteur duEGF (sVEGFR1 et nvVEGFR3) agissant comme bloqueursndogènes de l’action de ce facteur [47,48].

a résistance mécanique des fibres deollagène

ors d’une agression cornéenne, les kératocytes prochesu site lésionnel perdent leurs connexions, s’activent enbroblastes et se consacrent à la restauration du stroma

ésé. Pour cela, ils synthétisent les molécules de procol-agène et des glycosaminoglycanes mais aussi des enzymese dégradation du collagène comme les métalloprotéinases.n distingue ainsi la régénération cornéenne (homéosta-ie tissulaire) de la réparation cornéenne. Au cours de laégénération tissulaire, la régulation fine et lente de laynthèse/dégradation de la matrice extracellulaire permete maintenir constante l’architecture stromale. A contra-io, la réparation tissulaire survient en cas de modificatione l’architecture stromale lors d’un processus cicatricielntense (traumatisme physique ou infectieux. . .) ou lors’une maladie dégénérative (kératocône, dystrophie. . .).ans ce cas, le diamètre des fibres de collagène et la dis-ance entre les fibres changent et le stroma perd alors saransparence et sa résistance mécanique. Tout affaiblisse-ent dans cette maille collagénique permet la pénétratione néovaisseaux. Cette progression s’appuie sur l’action’enzymes, les métalloprotéinases sécrétées par les fibro-lastes activés et les cellules endothéliales néovasculaires,apables de remodeler le collagène, rendant ainsi le stromalus perméable.

ôle de l’hydratation cornéenne

a relation entre œdème de cornée et néovascularisationut évoquée la première fois par Cogan en 1949 [49]. Ilbserve que, lors de brûlures cornéennes, l’œdème cornéenrécède toujours l’apparition des néovaisseaux. Il injectelors du sérum physiologique dans des cornées animalest reproduit la néovascularisation. Il constate aussi quees néovaisseaux sont plus nombreux au niveau des sitesans lesquels il injecte de plus grande quantité de sérum.l émet alors l’hypothèse selon laquelle la distension desaisseaux limbiques précédant le développement de néo-aisseaux est secondaire à la baisse de pression autoures parois vasculaires. Cette baisse pressionnelle est géné-ée par la distension des fibres de collagène causée par’œdème stromal. Pour lui, l’œdème cornéen est le préa-able nécessaire et suffisant pour le développement deséovaisseaux. Ashton [50] considère l’hypothèse de Coganomme trop simpliste. Il s’appuie sur les travaux de Langham

51]. Ce dernier provoque en effet une néovascularisa-ion cornéenne expérimentale sans œdème en réalisant desnjections intracamérulaires d’alloxane, un puissant agentxydant. Il suggère ainsi le rôle de facteurs chimiques

630 Y. Benayoun et al.

Figure 1. Physiopathologie de la néovascularisation cornéenne. 1. Lésions tissulaires cornéennes et activation des kératocytes.2. Libération locale de facteurs pro-angiogéniques solubles (VEGF, �FGF, PDGF. . .). 3. Activation des voies de signalisations intracellulairesendothéliales. 4. Multiplications cellulaires, dégradation de la membrane basale et migration directionnelle (rôle de déstabilisation del’architecture vasculaire de l’angiopoïétine 2 fixant le récepteur Tie-2, action des métalloprotéinases [MMPs], expression de moléculesd’adhésion de surface telles que les intégrines [�v�3 et �v�5] et les sélectines). 5. Remodelage de la membrane basale et formation d’untube capillaire plein. 6. Formation de boucles capillaires. 7. Stabilisation des parois vasculaires par des cellules musculaires lisses (rôlestabilisant de l’angiopoïétine 1 fixant le récepteur Tie-2, action des péricytes). 8. Apparition d’un flux vasculaire dans le néovaisseau.

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igure 2. Le concept de « balance angiogénique ».

Néovascularisation cornéenne 631

Tableau 1 Principaux facteurs impliqués dans les phénomènes d’angiogenèse (classement par ordre alphabétique etréférences entre parenthèses).

Facteurs pro-angiogéniques Facteurs anti-angiogéniques

Activine-A [17] AngioarrestineAngiogenine [18] Angiostatine [19]Angiopoietine-1 Antithrombine III [20]Del-1 Arrestine [21]Fibroblast Growth Factor acid (aFGF), basic (bFGF) [22] Canstatine [23]Follistatine Cartilage Derived Inhibitor (CDI)Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) CD 59 complement fragmentHepatocyte Growth Factor (HGF)/Scatter Factor (SF) [24] Endostatine [25]Interleukine-8 [26,27] Endoreppeline [28]Insulin-like-Growth Factor (IGF) [29] Fibronectine fragment (Anastelline)Intégrines [30] Fibuline [31]Leptine [32] Human Chorionic Gonadotrophine (HCG)Matrix Metalloproteinases (MMPs) [9] Interferon alpha/beta/gamma [33]Midkine Interleukine 12Monocyte Chemoattractant Proteine-1 (MCP-1) [34] Metalloproteinases inhibitors (TIMPS)Platelet-Activating Factor (PAF) [35] Pigment Epithelium Derived Factor (PEDF) [36]Platelet Derived Growth Factor (PDGF) [37] Plasminogen Activator Inhibitor (PAI) [38]Placenta Growth Factor (PIGF) [39] Prolactine 16 KD fragmentPleiotrophine (PTN) Prothrombine kringle 2Progranuline RetinoidsProliferine Tetrahydrocortisol-STransforming Growth Factor (TGFa, TGFb) [40] Thrombospondine-1 et 2 (TSP 1 et 2)Thombine [41] Transforming Growth Factor beta (TGFb)Tumor Necrosis Factor � (TNF-�) [35,42] Tumstatine [43]

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Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) [44]

agissant comme stimuli de la néovascularisation. Maurice[52] les nommera plus tard Vessel Stimulating Factors (VSF).L’œdème cornéen représente donc un facteur favorisantmais pas forcément nécessaire.

Le rôle de barrière du limbe cornéen

Le limbe est la zone de transition entre la sclère opaque etla cornée transparente. La fonction du limbe fait l’objet dedébats depuis le milieu du xixe siècle [11]. C’est en 1971 quele concept de régénération de l’épithélium cornéen à partirdu limbe apparaît [53]. En plus de ce rôle, le limbe par-ticipe au maintien du caractère avasculaire de la cornée[54]. En effet, de nombreux travaux ont constaté, d’unepart, l’apparition de néovaisseaux cornéens lors de situa-tions d’insuffisances limbiques ou de dommages cornéensexpérimentaux [55,56] et, d’autre part, la réduction dela néovascularisation consécutive aux greffes de cellulessouches limbiques [57,58]. Toutefois, en dépit du consen-sus concernant son rôle de barrière contre l’angiogenèse,les mécanismes moléculaires impliqués demeurent encoreobscurs. Il semblerait que le renouvellement constant descellules épithéliales (prolifération, migration et différen-ciation) joue un rôle de barrière physique contre l’invasionde la cornée par la conjonctive et les néovaisseaux. Cepen-dant, une étude récente remet en cause le rôle de barrière

physique du limbe. Azar [11] retire la moitié temporale dulimbe cornéen sur des cornées de souris. Il réalise une brû-lure épithéliale superficielle et implante un puissant facteurpro-angiogénique, le bFGF, au centre de la cornée. Après

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Vasculostatines et vasostatines [42]

uelques jours, il observe une néovascularisation cornéenneignificativement plus développée du côté sain, nasal. Delus, il démontre par immunohistochimie une prédominancee la sécrétion de VEGF-A du côté sain. Ces observationseraient dues à l’absence de kératocytes viables capablee sécréter du VEGF dans la zone du limbe excisé. Cettetude met en exergue le rôle prépondérant des facteursngiogéniques sur la barrière mécanique du limbe.

es modèles d’études de la néovascularisationornéenne

epuis 30 ans, plusieurs modèles animaux de néovascu-arisation ont été développés afin de mieux comprendrees mécanismes responsables de la néovascularisation cor-éenne et de tester de nouvelles thérapeutiques. L’équipee Judah Folkman décrivit le premier modèle expéri-ental de néovascularisation cornéenne. Ils y montrèrentue des tumeurs implantées dans des cornées à des dis-ances variables du limbe étaient capables d’induire uneéovascularisation [59]. En expérimentation animale, laéovascularisation cornéenne est générée majoritairementar des brûlures thermiques ou chimiques (produits alcalins,itrate d’argent, nitrate de potassium), par le positionne-ent de fils de suture, par l’implantation dans le stroma de

acteurs pro-angiogéniques (VEGF ou bFGF), par la résection

hirurgicale de cellules limbiques ou encore, par inocula-ion virale (Herpes simplex virus type 1). La variété de cesodèles permet d’étudier les effets des molécules anti-

u pro-angiogéniques. L’analyse des résultats de ces études

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hez l’animal doit s’attacher à bien considérer le type deodèle employé. En effet, par exemple, la néovascularisa-

ion produite dans les modèles utilisant une cautérisationentrale préservant les cellules souches limbiques n’est pasu même type que celle provoquée par une brûlure alcalinee l’ensemble de la surface cornéenne. On peut ainsi suppo-er que leur réactivité à des agents pharmacologiques s’enrouve modifiée.

pidémiologie et étiologie de laéovascularisation cornéenne

es pathologies néovasculaires de la cornée représententn problème majeur de santé publique, la baisse de l’acuitéisuelle pouvant conduire à une cécité d’origine cornéenne.alheureusement, trop peu d’études évaluant la prévalencet l’incidence exacte de la néovascularisation cornéenneont disponibles. Toutefois, l’estimation de son incidenceux État-Unis serait de 1,4 millions de patients par an. Cehiffre est basé sur une extrapolation de la prévalencee 4,14 % de cette affection retrouvée au Massachussetsye and Ear Infirmary Hospital à Boston en 1996 [60]. Parilleurs, l’étude des cornées trépanées pour greffe révèlen taux de néovascularisation d’environ 20 % [12,60—62].ctuellement, c’est l’étude de la prévalence des causese néovaisseaux qui permet de fournir une estimation indi-ecte de la prévalence de la néovascularisation cornéenne.ne grande variété de pathologies peuvent déstabiliser laalance entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques et êtreinsi responsables de néovascularisation. Toutes ces patho-ogies ont pour dénominateur commun de provoquer uneouffrance tissulaire. Ainsi, distingue-t-on les dystrophiesornéennes héréditaires, les séquelles de traumatismes oue brûlures, les complications des kératites virales ou bac-ériennes, les suites des kératoplasties, le port prolongé deentilles de contact. Le Tableau 2 présente les principalestiologies des néovaisseaux cornéens et l’intensité de leursouvoirs pro-angiogéniques.

es infections cornéennes

’incidence des kératites ulcérantes a été estimée en993 à 1 pour 100 000 habitants par an [93]. Le trachome,ne des premières causes de cécité dans le monde, estne maladie endémique surtout présente en Afrique etn Asie et qui touche près de 84 millions de personnesans le monde dont huit millions présentent un déficitisuel. Elle est responsable de plus de 3 % des cécitésondiales [94]. Il existe d’ailleurs un programme global’élimination à l’échelle mondiale lancé en 1997 par laorld Health Organization. Les kératites herpétiques sontne des premières causes de cécité aux État-Unis. Ellesffectent environ 500 000 personnes, avec approximative-ent 20 000 nouveaux cas et 28 000 réactivations virales par

n [60].

e port de lentilles de contact

a prévalence des néovaisseaux cornéens chez les porteurse lentilles a été estimée par Cursiefen en 2006 entre 10 et0 % [95]. Des études plus récentes retrouvent des chiffrese prévalence plus faible, entre 4 et 8 %, vraisemblablement

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Y. Benayoun et al.

n raison d’une augmentation du nombre de porteurs de len-illes en silicone-hydrogel plus perméables à l’oxygène. Larévalence de la néovascularisation varie ainsi avec la duréee port et la qualité du matériau, les lentilles en hydrogele première génération étant les principales incriminées.n estime ainsi la prévalence des néovaisseaux cornéens

moins de 1 % en cas de lentilles rigides ou souples enilicone-hydrogel, 5 à 10 % en cas de lentilles en hydrogel

port journalier et jusqu’à 20 % en cas de port perma-ent de lentille en hydrogel. Les néovaisseaux dans ce casont consécutifs à l’hypoxie cornéenne mais la survenue deératites bactériennes représente un co-facteur non négli-eable. En effet, on estime la prévalence des kératitesactériennes sous-lentilles à 1,1 pour 10 000 en cas de len-illes rigides, 3,5 pour 10 000 en cas de lentilles journalièresetables et à 18 à 20 pour 10 000 en cas de lentilles à port pro-ongé [90,91]. Notons qu’en cas de port de lentilles rigideserméables au gaz, la néovascularisation ne survient pasonsécutivement à l’hypoxie cornéenne mais consécutive-ent à l’irritation mécanique du limbe libérant des facteursro-angiogéniques. Néanmoins, dans ce cas, l’incidence deséovaisseaux reste négligeable [60,95].

es greffes de cornée

a néovascularisation cornéenne survient chez 30 à 50 % desatients ayant subi une kératoplastie transfixiante et chezui la cornée receveuse ne comportait pas de néovais-eaux [61,95]. D’après de récents travaux, les néovaisseauxymphatiques pourraient jouer un rôle supérieur aux néo-aisseaux capillaires dans le rejet de greffe, en véhiculantusqu’aux ganglions régionaux de drainage les antigènes dureffon [72]. Dana [62] retrouve plusieurs facteurs de risquee développement des néovaisseaux dans les suites d’unereffe : le positionnement du nœud de suture enfoui dans letroma du greffon, la présence d’une blépharite et le grandiamètre de la cornée receveuse.

es traumatismes cornéens

n estime qu’aux États-Unis, environ 2,5 millions de nou-eaux patients par an présentent un traumatisme oculairet 40 000 à 60 000 d’entre eux présentent un risque de cécitéonsécutive. Les brûlures chimiques représentent 7,7 à 18 %e ces traumatismes. Autant les brûlures alcalines qu’acideseuvent causer de graves dommages oculaires. Néanmoins,es produits basiques demeurent les plus dangereux notam-ent en raison de leur capacité à pénétrer les tissus

apidement et de manière prolongée. Lee estime ainsi,u’aux États-Unis, chaque année, environ 37 000 personnesont victimes de brûlures chimiques cornéennes sources deéovascularisation [60].

es maladies auto-immunes

es maladies auto-immunes sont responsables’inflammations oculaires pouvant atteindre l’uvée,es tuniques de l’œil (sclère et épisclère), mais aussi la cor-

ée. Cette inflammation est localisée préférentiellement auiveau du limbe cornéen et se caractérise par un afflux deellules inflammatoires, source d’œdème tissulaire puis deéovascularisation. L’incidence de telles manifestations est

Néovascularisation cornéenne 633

Tableau 2 Étiologies des néovaisseaux cornéens et intensité des mécanismes pro-angiogéniques.

Étiologies Intensité Références

InfectieusesVirales +++ [63—66]

Kératites herpétiquesKératites zoostériennes

Bactériennes ++ [67,68]SyphilisPseudomonas aeruginosaChlamydia trachomatis

Fungiques +++ [69,70]CandidaFusarium

Parasitaires ++ [67,71]AspergilloseOnchocercoseAmibes

InflammatoiresLocales +++ [61,72—79]

Rejet de greffeAcné rosacéeSyndrome de Stevens-JohnsonPemphigoïde oculaire cicatricielleKérato-conjonctivite atopique

Générales ++ [80—83]Graft Versus Host DiseasePolyarthrite rhumatoïde

TraumatiquesChimiques +++ [84,85]

Brûlures alcalinesMécaniques + [86]

Plaies cornéennesTrichiasisLentilles de contact rigides

DégénérativesCongénitales +++ [87]

AniridieChroniques + [88,89]

Dégénérescence marginale de TerrienPtérygion

MétaboliquesHypoxiques + [60,90—92]

Lentilles de contact souplesGlaucome néovasculaire

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délicate à évaluer. La polyarthrite rhumatoïde affecte 0,3 %de la population générale, l’atteinte oculaire représente25 % des cas, un syndrome sec est présent dans 12 % des caset les kératites ulcérantes représenteraient pour certainsauteurs 2 % des cas [80]. La pemphigoïde cicatricielle estcliniquement caractérisée par la formation de cicatrices auniveau des muqueuses. Son incidence est de 70 nouveaux

cas par an et l’atteinte oculaire survient dans 70 % descas. Il s’agit d’une conjonctivite chronique synéchiantebilatérale de mauvais pronostic, résistante aux traitementslocaux, évoluant vers la cécité dans 5 à 20 % des cas

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73]. Power [74] précise le rôle de l’inflammation limbiqueomme facteur déclenchant de la néovascularisation dans laératoconjonctivite atopique, affection dont la prévalencest de 15,1 pour 100 000 habitants [96].

es autres causes

’aniridie et les insuffisances limbiques congénitales sontlassiquement responsables d’atteintes cornéennes sourcese néovascularisation, mais leur prévalence est très faible,nférieure à 10 pour 100 000 habitants.

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aractéristiques cliniques deséovaisseaux cornéens

es néovaisseaux se développent à partir des capillairest des veinules du plexus vasculaire péricornéen situé auiveau du limbe [97]. La vascularisation limbique est deype terminale, issue de la division épisclérale des artèresiliaires, branches de l’artère ophtalmique. Le processus deéovasularisation de la cornée débute par un phénomène’engorgement vasculaire du plexus limbique. S’en suivent

’apparition et l’extension de capillaires en direction deones de cornée non vascularisées.

On distingue trois types de néovaisseaux en fonctione leur localisation et du processus physiopathologique qui

àscr

igure 3. Différents aspects cliniques des néovaisseaux cornéens. A. N. Pemphigoïde oculaire cicatricielle avec symblépharons et véritable cot néovascularisation au cours d’un glaucome néovasculaire. D. Échec d’unprès kératite bactérienne à Pseudomonas aeruginosa. F. Séquelles de tr

Y. Benayoun et al.

eur donne naissance (Fig. 3). Les néovaisseaux du stromarofond, à la surface de la membrane de Descemet, sontetrouvés notamment dans les kératites interstitielles her-étiques. Ils sont relativement droits et de couleur foncée,ls émergent de la sclère dans le stroma. Ils sont de mau-ais pronostic en raison de leur possibilité d’exsudation,otamment lipidique, à l’origine de taies très compro-ettantes pour l’acuité visuelle [98]. Les néovaisseaux du

troma moyen sont associés à la plupart des formes de kéra-ites. Ils forment des arbres vasculaires avec des boucles

leurs extrémités. Enfin, les néovaisseaux superficiels sont

itués au sein d’un pannus composé de vaisseaux et de tissuonjonctif issus de la conjonctive. Ils occupent la périphé-ie de la surface cornéenne. Ils sont associés à la plupart

éovascularisation cornéenne dans les suites d’une brûlure alcaline.njonctivalisation cornéenne. C. Congestion vasculaire périlimbiquee greffe de cornée. E. Suites d’une greffe de membrane amniotique

aumatisme oculaire pénétrant.

Néovascularisation cornéenne 635

Tableau 3 Stades cliniques de la néovascularisation cornéenne.

Stade 1 : vasodilatation périlimbique Les capillaires et les veinules du plexus limbique se dilatent et leurperméabilité augmente

Stade 2 : néovascularisation limbique Densification du plexus limbique par augmentation du nombre decapillaires. La cornée n’est toujours pas envahie

Stade 3 : néovascularisation cornéenne Franchissement du limbe par les néovaisseaux et envahissement cornéen> 0,5 mm au-delà de la limite visible de l’iris

Sévérité estimée en fonction de la longueur des néovaisseaux (Fig. 3)Grade 1 (traces) : > 0,5 à 1 mmGrade 2 (légère) : > 1 à 2 mmGrade 3 (modérée) : > 2 à 3 mmGrade 4 (sévère) : > 3 mm

Stade 4 : vasoprolifération cornéenne Apparition de ramifications vasculaires, formations de boucles et dejonctions entre les néovaisseaux. Risques d’hémorragies intracornéenneset d’opacifications cornéennes (œdème, précipitations lipidiques,

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des altérations de l’épithélium de surface cornéen et de laconjonctive juxtalimbique. Ces vaisseaux ont une forme tor-tueuse et irrégulière et sont en continuité très nette avecles vaisseaux conjonctivaux. Ils sont situés anatomiquemententre la membrane de Bowman et l’épithélium [99].

Plusieurs auteurs ont tenté de déterminer des limites denormalité concernant l’extension des vaisseaux limbiques[100—105]. En prenant comme point de référence la limitevisible de l’iris, et bien qu’il n’existe aucun consensus, lesauteurs s’accordent pour considérer comme pathologiqueune extension de l’arbre vasculaire préexistant au-delà de0,5 mm. En réalité, cette valeur doit être appréciée en fonc-tion du contexte clinique, notamment chez les porteurs delentilles où l’on tolère une extension des néovaisseaux del’ordre de 1 à 1,5 mm [106]. Lorsque le prolongement desvaisseaux dépasse ces valeurs, il peut s’agir de néovascula-risations pathologiques sources de réactions inflammatoireset/ou d’opacités cornéennes.

On distingue plusieurs stades cliniques de la néovascu-larisation [103,107] qui sont présentés dans le Tableau 3.L’évolution des néovaisseaux se fait dans un délai trèsvariable en fonction de l’étiologie, en quelques jours dansles suites de brûlures alcalines, sur plusieurs années lorsdu port prolongé de lentilles de contact en hydrogel. Elledépend de l’intensité de la réponse tissulaire à l’agression(quantité de facteurs pro-angiogéniques sécrétés). Pendanttoute la durée de la réparation de l’épithélium et du stroma,le niveau de sécrétion des facteurs pro-angiogéniques resteélevé, assurant la croissance permanente des néovaisseaux.Une fois la cicatrisation achevée, il est possible d’observerune régression partielle de la néovascularisation [101].Néanmoins, les cellules endothéliales, les péricytes et lescellules musculaires lisses des néovaisseaux assurent laproduction de facteurs trophiques leur permettant de semaintenir au niveau de la cornée [108]. Aucune involu-tion spontanée des néovaisseaux ne peut être attendue sansélimination préalable du facteur causal (arrêt du port de len-

tilles en hydrogel, traitement d’une kératite infectieuse oud’une maladie auto-immune par exemple) ni sans cicatrisa-tion cornéenne en raison d’importants dégâts initiaux (taiescornéennes, insuffisance limbique). En fait, le cas le plus

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réquent de régressions spontanées de la néovascularisationbtenues sans traitement est représenté par l’arrêt du portes lentilles de contact, probablement parce qu’il s’agit’un phénomène d’hypoxie cornéenne lent et totalementéversible. En cas de régression de la néovascularisation,e remplissage des néovaisseaux décroît, puis le flux vascu-aire diminue jusqu’à disparaître complètement, ne laissantu’un vaisseau vide. La lumière des néovaisseaux se ferme,e demeurent que leurs parois. Ces vaisseaux « fantômes »e disparaissent jamais et peuvent même se reperfuser enas de réactivation de l’angiogenèse.

onséquences de la néovascularisationornéenne

erte de la transparence cornéenne

’afflux de néovaisseaux au niveau stromal a pour consé-uence principale la perte de la transparence normale de laornée. L’opacification cornéenne est directement causéear la circulation des cellules sanguines dans les différentsaisseaux, l’altération du collagène stromal situé entrees néovaisseaux, l’exsudation intrastromal responsable’œdème et de dépôts lipidiques autour des néovaisseaux,t les possibles hémorragies intrastromales. L’irrégularitée la surface cornéenne liée à l’architecture tortueuse deséovaisseaux est aussi responsable d’aberrations optiquese haut degré. La gêne visuelle générée varie en fonctione l’intensité de la néovascularisation et de l’atteinte de’axe optique. L’opacification cornéenne peut être totale.

erte du « privilège immunitaire » de la cornéet risque accrue de rejet des greffes

a néovascularisation du greffon, en plus d’altérer saransparence, constitue un facteur de risque majeur de

ejet. L’arrivée de néovaisseaux au sein du stroma cor-éen provoque l’afflux de cellules de l’immunité libérantes médiateurs de l’inflammation favorisant le rejet desreffes de cornée. Les cellules immunitaires traversent

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es parois vasculaires par diapédèse, émettent des pro-ongements et adoptent une forme dendritique pour seéplacer dans la matrice extracellulaire. Elles reconnaissentlors les antigènes du donneur exprimés à la surface desératocytes et libèrent une batterie de cytokines pro-nflammatoires déclenchant la réponse immunitaire de’hôte contre le greffon. Ainsi, la néovascularisation pré-pératoire multiplie-t-elle le risque de rejet des greffese cornée par cinq [61,95,109]. Pendant l’intervention, larépanation ne pouvant être exsangue, l’hémorragie peutltérer la visibilité. En postopératoire précoce, il existe unisque d’hyphéma avec hématocornée et la cicatrisation de’interface peut être retardée. De surcroît, les processus deé-épithélialisation du greffon s’accompagnent d’une libé-ation massive de facteurs pro-angiogéniques aggravant cettat de néovascularisation. De plus, les sutures mises enlace provoquent un appel néovasculaire précoce, intenset d’autant plus prolongé qu’elles ne peuvent être retiréesrécocement. Le ciblage de la néovascularisation cornéenneeprésente donc une stratégie thérapeutique additionnelleermettant d’accroître les chances de survie des greffonsornéens.

onclusion

a compréhension et le traitement de l’angiogenèse consti-uent aujourd’hui un axe privilégié de la rechercheédicale, notamment dans la lutte contre le cancer. Des

entaines d’études décrivant les mécanismes moléculairest cellulaires de la néovascularisation viennent désormaisnrichir les premiers travaux de Judah Folkman, pion-ier dans cette entreprise. La néovascularisation cornéenneonstitue le stade terminal de la plupart des patholo-ies inflammatoires du segment antérieur de l’oeil. C’estne affection fréquente et de mauvais pronostic. Jusqu’auilieu des années 2000, les cliniciens ne disposaient’aucune thérapeutique ciblée de cette pathologie, tout aulus utilisaient-ils hors AMM la corticothérapie locale, source’effets secondaires fréquents et potentiellement graves.epuis cinq ans, plusieurs études, incluant un faible nombree patients, font état de résultats encourageants dans leraitement de la néovascularisation cornéenne par le beva-izumab, un anticorps monoclonal bloquant spécifiquemente VEGF. Pour les patients, les bénéfices attendus du trai-ement sont nombreux : meilleur pronostic des greffes deornées, augmentation de l’acuité visuelle, réduction de’inflammation oculaire et amélioration esthétique. Les don-ées observées concernant la tolérance et l’efficacité duroduit restent néanmoins à confirmer par des essais cli-iques incluant un plus grand nombre de patients.

Enfin, la néovascularisation cornéenne constitue leodèle d’étude in vivo de l’efficacité de nouvellesolécules anti-angiogéniques quelles soient destinées au

raitement des affections cornéennes ou maculaires. Ainsi,écemment, l’Aganirsen® (Gene Signal (GS) 101, Geneignal, Evry, Paris), un oligonucléotide antisens inhibiteure l’expression du récepteur à l’insuline substrat 1 (IRS-1), a

ait la preuve de son efficacité sur la réduction de la néovas-ularisation cornéenne lors de son administration par voieopique [110]. La molécule a secondairement été testée sures modèles animaux de dégénérescence maculaire liée à

Y. Benayoun et al.

’âge chez des primates et a permis une réduction des phé-omènes néovasculaires rétiniens et choroïdiens lors de sondministration par voie topique, laissant peut-être présa-er d’une alternative aux injections intravitréennes pour leraitement des affections maculaires [111].

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt enelation avec cet article.

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