Neutropénies fébriles

Prise en charge

Pr Catherine Cordonnier

CHU Henri Mondor, Créteil DES Hématologie, 22 novembre 2014

Principaux facteurs d’infection bactérienne

en onco-hématologie

INFECTION

Chimiothérapie

Radiothérapie

Stéroïdes

Biothérapies (Ac)

Greffe

=> IMMUNITE

Altérations

muqueuses

Altérations cutanées Malnutrition

Corps étrangers

KT, sondes

Co-infections

Ex: CMV Exposition

Exogène Endogène

…dont.. La neutropénie

Neutropénie fébrile: Historique

Risque important de choc septique en

l’absence de traitement Bodey 1966

> Notion d’urgence thérapeutique et de

traitement empirique Schimpff 1972

Définition actuelle de la NF:

neutropénie < 500 PNN/mm3, ou attendue comme telle

dans les 48h )

+ fièvre (>38°3 une fois ou > 38° x 2 à 8 h d’intervalle)

Différentes populations

Neutropénies courtes (<7j)

Agranulocytoses médicamenteuses

Tumeurs solides/chimio

Lymphomes non agressifs, myélomes…

Neutropénies longues (> 7j)

Leucémies aigues: induction, consolidation

Lymphomes agressifs

Greffes de cellules souches hématopoïétiques

Les risques infectieux sont

• D’abord et prioritairement BACTERIEN

• Plus tard, et moins fréquent: FONGIQUE

Neutropénie fébrile Classification internationale

(Proportions dans les premiers épisodes de NF)

Fièvre d’origine inconnue (60%) (FOI/FUO) pas de foyer, pas de germe Fièvre cliniquement documentée (10%) foyer(s) sans germe Fièvre microbiologiquement documentée (30%)

Germe pathogène, avec ou sans foyer

10%: BGN: E. coli, Klebsielle, Eb, Pyo

20%: CG+: Staph coag neg +++

Apport des modèles animaux?

L’animal rendu neutropénique….

s’infecte plus vite et plus souvent

avec des inoculums plus faibles

a des foyers moins inflammatoires

meurt plus souvent, même traité

souvent à partir du tube digestif…..

La translocation bactérienne est

la principale cause de bactériémie

chez les patients neutropéniques

Par ordre décroissant de fréquence:

Bacilles à Gram –

Cocci à G+

Anaérobies

EFFET BARRIERE de la flore anaérobie

Classiques éléments de mauvais pronostic

dans les neutropénies fébriles

• Présence d’un foyer « majeur »: ex: Pneumonie,

atteinte périnéale, cellulite cutanée (Elting et al. CID 1997)

• Choc

• Nature du germe: Pyocyanique, Clostridium

• Statut de la maladie: poussée, rechute

• Retard ou l’inadéquation du traitement

initial

• Sortie tardive d’aplasie

Neutropénie fébrile

Que peut-on prédire?

• La nature du germe: Ex: le risque de bactériémie à streptocoque est lié à

certains facteurs: PNN < 100/mm3Ara-C high dose,

omeprazole, anti-acides, mucite sévère, déconta par Coli

• L’absence de complications graves: le

score du MASCC (JCO 2000)

SCORE

Parametre Valeur

Charge tumorale #0 5

Pas d’hypotension 5

Pas de BPCO 4

Tumeur solide ou pas d’IFI antérieure 4

Pas de déshydratation 3

Inf communautaire 3

Age < 60 ans 2

Total maximal 26

Un score > 21 prédit un risque faible de complications graves

Les critères du MASCC

Klasterski et al., JCO 2000

Neutropénie Fébrile

Comment construire la stratégie thérapeutique à

partir de l’évaluation du risque ?

« Haut risque » et « Risque intermédiaire »: : neutropénie >

7j, LA, lymphomes graves, greffe

-> Prise en charge hospitalière complète, ttt ATB IV

« Bas risque »: neutropénie <7j, tumeur solide, chimio non ou peu aplasiantes

-> Prise en charge ambulatoire IV (Cefotaxime, Ceftriaxone), ou Per os (Cipro-Augmentin)

(Freifeld, Kern, NEJM 1999)

Neutropénie fébrile:

Principe n° 1: ce qu’il faut faire à J0?

1 – C’est une urgence, les heures sont comptées

2 – Apprécier rapidement et précisément, et tracer la

situation clinique:

- Choc septique? Sepsis sévère?

- Foyer patent? Retentissement? KT?

- Comorbidités?

- Le statut de la maladie sous-jacente?

- Les ATCD infectieux, colonisation? Contexte épidémio

3 – Faire vite les pvts bactérios: 2 Hc (KT/périph), ECBU, pvt

d’un foyer accessible, copro si diarrhée, et RxP

4 – Prescrire l’ATB et s’assurer qu’elle est débutée dans

l’heure +++ Gérer l’hydratation, les transfusions …

Principales classes d’antibiotiques

utilisables dans les neutropénies fébriles -lactamines

Amoxicilline

Amoxi/Ac. clavulanique

Oxacilline

Cefotaxime (Claforan)

Ceftriaxone (Rocefine )

Cefepime (Axepim )

Ceftazidime (Fortum )

Aztreonam (Azactam )

Ticarcilline (Ticarpen )

Piperacilline (Piperilline )

Pipera-Tazo (Tazocilline )

Imipenem (Tienam )

Meropeneme (Meronem )

Ertapenem (Invanz )

Aminosides

Gentamycine

Nétromycine

Amikacine

Tobramycine

Glycopeptides

Vancomycine

Teicoplanine

Quinolones

Ofloxacine (Oflocet )

Pefloxacine (Peflacine )

Norfloxaine (Noroxine )

Ciprofloxacine (Ciflox )

Levofloxacine (Tavanic )

Polypeptides

Colimycine

Oxazolidinones

Linézolide (Zyvoxid )

Lipopeptides

Daptomycine

(Cubicin )

Glycilcyclines

Tigécycline (Tygacil )

Tetracyclines

Quinupristine

(Synercid )

Gestion des NF à BAS RISQUE en ambulatoire

Les 2 études Cipro-Augmentin (NEJM 1999) valident

la stratégie orale à l’hôpital (par extension, à domicile?)

Les difficultés rencontrées:

Nécessité de la présence d’un tiers à domicile

Tolérance médiocre de l’ATB orale (1/3 intolérants)

Inégalité d’accès à des soins rapides si complication

Implication difficile du médecin de ville

A éviter:

Prescription anticipée d’ATB (sauf circonstance particulière)

Absence d’examen clinique avant de choisir la stratégie (à

domicile ou pas)

Les ATB ambulatoires dans la neutropénie

fébrile sont à réserver aux patients:

- Sans signes de sepsis sévère (polypnée, hypotension, choc)

- Sans foyer clinique majeur (= fièvre isolée +/- foyer mineur)

- Seulement si neutropénie attendue < 7j

- Sans comorbidité (hémorragie, thrombopénie profonde, ..)

- Avec une maladie sous-jacente « stabilisée »

- Un entourage à domicile

- Et informés de la nécessité de venir en urgence à l’hôpital si

dégradation ou Vts empêchant la prise d’ATB

- OU situation palliative, après discussion avec le patient et la

famille

Neutropénies à haut risque

(= neutropénies prolongées)

Recommandations internationales

Choix des antibactériens guidé par:

l’épidémiologie locale

l’éventuel usage d’une prophylaxie

(décontamination non absorbable, quinolones)

La MONOTHERAPIE par une bétalactamine à activité

anti-pyo est recommandée en situation non compliquée

C3G: Cefotaxime (Ceftriaxone), Cefepime, Ceftazidime

Tazocilline, (Imipenem)

Mais aux bonnes doses!! Attention aux sous-dosages

Qu’est-ce que l’ECIL ?

L’European Conference on Infections in Leukemia

Une initiative regroupant

- la working party « Maladies infectieuses » de l’EBMT

- le groupe « Maladies infectieuses » de l’EORTC

- le groupe « Supportive care » de l’European LeukemiaNet

- et l’International ImmunoCompromised Host Society

ECIL1 en 2005, puis tous les 2 ans

Niveau de preuve Niveau de

recommendation I Evidence from at least one well-

executed randomized trial

II Evidence from at least one well-

designed clinical trial without

randomization; cohort or case-

controlled analytic studies (preferably

from more than one center); multiple

time-series studies; or dramatic results

from uncontrolled experiments

III Evidence from opinions of respected

authorities based on clinical

experience, descriptive studies, or

reports from expert committees

A Strong evidence for efficacy and

substantial clinical benefit

Strongly recommended

B Strong or moderate evidence for

efficacy, but only limited clinical benefit

Generally recommended

C Insufficient evidence for efficacy; or

efficacy does not outweigh possible

adverse consequences (e.g., drug

toxicity or interactions) or cost of

chemoprophylaxis or alternative

approaches

Optional

D Moderate evidence against efficacy or

for adverse outcome

Generally not recommended

E Strong evidence against efficacy or of

adverse outcome

Never recommended

Le « Grading system » du CDC utilisé pour

l’ECIL 1, 2, et la mise à jour de l’ECIL 3

Niveau de preuve Niveau de

recommendation

I Evidence from > 1 properly randomized,

controlled trial

II Evidence from > 1 well-designed clinical

trial, without randomization; from cohort or

case-controlled analytic studies (preferably

from >1 center); from multiple time-series

studies; or from dramatic results from

uncontrolled experiments

III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees

A Good evidence to support a

recommendation for or against use

B Moderate evidence support a

recommendation for or against use

C Poor evidence to support a

recommendation

Le « Grading system » du CDC utilisé à

partir de l’ECIL 3 (2009)

Adapted from Canadian Task Force on the Periodic Health Examination

Walsh et al. CID 2008; Pappas et al. CID 2009

Aminosides : Recommandations de l’ECIL

Une monothérapie est aussi efficace qu’une association AG +

bétalactamine sur :

- La réponse globale (résolution de la fièvre sans modification de

traitement)

- La réponse des infections à BGN

- La survie globale à l’aplasie et la survie à l’infection

La bithérapie est plus toxique (rein et oreille) que la monothérapie

Seule indication: choc septique ou sepsis sévère

Pas d’indication pour:

- fièvre persistante, infection à BGN, pneumopathie

- réduire le risque d’émergence de résistance

Glycopeptides: L’addition empirique de la vancomycine à

la bétalactamine est inutile en 1° ligne en situation

standard

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ceftazidime+amikacin+vancomycin

Ceftazidime+amikacin

Duration of treatment (d)

Pro

po

rtio

n f

eb

rile

pati

en

ts

EORTC-IATCG, J Infect Dis, 1991; 163: 951-958

L’addition de vancomycine est inutile en 2° ligne en

cas de fièvre nue persistante sous bétalactamine Cometta et al., Clin Infect Dis 2003

763 patients traités par Tazocilline

en 1° ligne

165 avec fièvre persistante non

documentée à 48-60h d’ATB

Placebo ou Vanco

Même survie

Même taux de réponse

Même Nb de pts Ampho B

O verall tim e to defervescence

Days

15129630

Ra

te o

f fe

bri

le p

ati

en

ts

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Placebo

Vanco

Résumé des recommandations de l’ECIL 1 à

propos des glycopeptides dans les NF en 1°

intention Glycopeptide

CDC grading

system

At onset of fever Not recommended I D

Persistent fever Not recommended I D

Known colonisation

with MRSA

Recommended III C

Hypotension or

shock

Recommended III C

Skin and soft tissue

infections including

cath-related

infections

Recommended III C

Quelques situations où il faut faire d’emblée plus

large: Le principe de la désescalatde

La désescalade doit être réservée aux patients

– Avec une presentation d’emblée compliquée: choc, sepsis sévère

– Avec des facteurs de risque importants pour une

infection à bactérie résistante,

– Dans les centres ayant des taux de résistance élevés

Voir Dias ECIL 4

NF: Principe n° 2: Ré-évaluer à J3

à réception des résultats microbios

• Une obligation dans la certification française

• Adapter à la documentation

• Discuter avec le microbiologiste

• Rester bactéricide et le moins toxique possible

Cas particuliers

Allergie grave aux bétalactamines:

Aztreonam + Vancomycine

Intolérance sévère aux glycopeptides et indication

Établie d’anti Gram +:

Linezolide, Synercid, Clindamycine

Patients âgés: éviter au maximum les AG et

les GP. Attention aux retards d’élimination

Si choc septique: Betalactamine + Quinolone

Principe n° 3: neutropénie > 10j, patient haut risque,

fièvre persistante:

le patient a-t-il une infection fongique??

Deux stratégies discutées et toutes deux discutables

• Antifongique « empirique »: fièvre persistante > 4jours sous

ATB à large spectre, ou fièvre récurrente

• Antifongique « pré-emptif » sur la base d’une antigénémie

galactomannane, d’un autre marqueur biologique, ou d’un signe

clinique (pneumopathie…) ou radiologique (scan)

Pas de consensus sur le choix optimal entre ces 2 stratégies. La 1°

s’accompagne de moins d’infection fongique invasive, la seconde

est moins chère

Ce qui ne sert à rien

• L’utilisation des marqueurs d’inflammation en

aplasie (CRP etc…)

• Les modifications intempestives d’ATB chez un

patient stable, dont les pvts sont négatifs, même

fébrile

• L’ablation systématique des KT centraux en cas

de fièvre persistante

Pourquoi de nouvelles

recommandations en 2011 (ECIL 4)?

2) Evolution péjorative de la sensibilité des bactéries

aux ATB / 2000-2010 dans le monde entier

- Hors US: surtout Italie, Espagne, Turquie, Grèce,

Roumanie… Israël, Maghreb, Inde

- Mortalité importante chez l’immunodéprimé

- Applicabilité des recos US?

3) Très peu de nouveaux ATB +++

De multiples études montrent que si l’antibiothérapie initiale n’est pas adaptée au

germe dont on aura connaissance 2 à 4 jours plus tard, la mortalité augmente

Ceci est particulièrement illustré dans les séries comportant des patients infectés

par des germes à BLSE pour lesquels le traitement initial est inadapté dans

environ 50% des cas (surtout en monothérapie)

Un traitement antibiotique empirique

initialement inapproprié augmente la

mortalité

Elting et al. Clin Infect Dis 1997

Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999

Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006

Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009

Trecarichi et al. J Infect 2009

Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010

Trecharichi et al. Haematologica 2011

Les principaux facteurs de risque à considérer

pour décider d’une antibiothérapie dans les

neutropénies fébriles à haut risque

Facteurs de risque d’infection par une

bactérie résistante

Facteurs de risque d’évolution

défavorable

Colonisation ou infection antérieure par

une bactérie R, en particulier:

Entérobactérie BLSE+ or carbapénémase+

Acinetobacter baumannii,

Pseudomonas spp. & S. maltophilia

Staph doré métiR,

Entérocoque vanco R

Cures d’ATB antérieures

Affection grave (ex: maladie en phase

terminale, choc septique, pneumonie)

Hospitalisation prolongée ou répétée

Sondes urinaires

Age

Séjour en réa

Choc, sepsis, hypotension

Site d’infection patent (ex: pneumonie,

enterite, infection sur cathéter )

Patient hospitalisé

Aplasie sévère et prolongée

Co-morbidités (saignement,

déshydratation, défaillance d’organe,

maladie chronique)

Age (> 60ans)

Inadéquation du traitement

antibiotique initial 37

L’utilisation d’une combinaison d’ATB augmente les

chances d’être efficaces sur des bactéries multi-R

Les aminosides:

- peuvent initialement apporter un bénéfice en terme de

SPECTRE si le germe est résistant à la plupart des

bétalactamines

- Seront hautement BACTERICIDES sur les 48 premières

heures si le germe est sensible aux aminosides, ce en

attendant les résultats microbiologiques

Certaines données In-vitro suggèrent un bénéfice à

associer 2 ATB, même si la bactérie est résistante aux 2

Safdar et al. Lancet Infect Dis 2004

Définition d’une stratégie d’escalade

“Escalation therapy”

– L’antibiothérapie initiale couvre typiquement les

entérobactéries et P. aeruginosa, mais ni les BLSE ni les

carbapénémases, ni les germes multi-resistants

• (ex: ceftazidime, céfépime or piperacillin-tazobactam)

– Si le patient se détériore, ou si une bactérie R est isolée,

le traitement ATB sera secondairement ‘escaladé’, ex:

du céfépime à un carbapénème

39

Initial empirical therapy for febrile, high-risk patients with

uncomplicated neutropenia (Escalation therapy)

• Anti-pseudomonal cephalosporin (cefepime*, ceftazidime*) AI

• Piperacillin-tazobactam AI

• Other possible options include:

– Anti-pseudomonal carbapenem** AI

– Ticarcillin-clavulanate, cefoperazone-sulbactam

* Avoid if ESBLs are prevalent

** AI for efficacy, but should be avoided in uncomplicated patients

lacking risk factors for resistant bacteria, to preserve activity for

seriously-ill patients

Définition d’une stratégie de désescalade

De-escalation therapy

- Le traitement ATB initial est très large, couvrant les

bactéries multi-R (et les BLSE+) Gram+ et Gram -

• Ex: carbapénème + un ATB anti-G+

- Le traitement ATB sera secondairement “désescaladé”

pour un régime plus simple, ciblé sur le germe identifié

après réception des résultats microbiologiques si le

germe identifié n’est finalement pas multirésistant

41

Suggested initial regimens in a

de-escalation strategy

• Carbapénème seul

• Bétalactamine active sur le pyocyanique + aminoside ou

quinolone

• Carbapénème + aminoside ou quinolone pour les patients les

plus sévères

• Colistine + bétalactamine ou rifampicine

• Ajout d’un glycopeptide ou autre agent actif sur les G+

Que faire à 24-72 h dans le cas d’une

stratégie de “désescalade”

- Pas de germe documenté, pas de foyer, (FUO), et le

patient est apyrétique, ou fébrile mais stable BIII

DESESCALADER

Switch vers un antibiotique de spectre plus étroit, couvrant les

entérobactéries

Arrêter l’aminoside, quinolone ou colistin....+++++

- Si germe documenté: adapter en arrêtant les ATB inutiles

Les diapositives de l’ECIL sont

disponibles sur les sites de……

• ICHS

• EORTC

• EBMT

• Et surtout: