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Newsletter n°42 - février 2017
Edito La médecine du futur pourra t-elle être pratiquée par les médecins de demain ? Certains outils de la médecine personnalisée, les nouveaux concepts de bio-ingénierie, les avancées d’outils d’imagerie ne cessent de se développer pour une potentielle utilisation au lit du patient. Par exemple, les applications cliniques de la spectrométrie à fluorescence X et pour du microscope à feuille de lumière décrit dans cette newsletter doivent-elles être enseignées précocément ? Les jeunes cliniciens ne sont ils pas trop éloignés de ces avancées technologiques et de leurs applications pratiques ? De nombreuses pistes de réflexion pourraient être proposées. Un nouveau type de partenariat académique-industriel pour faciliter par exemple la création de stages au sein d’entreprises impliquées dans l’innovation technologique? Une visibilité plus grande des programmes de recherche dans les facultés de médecine ? Faut il abandonner ou continuer à cultiver la spécialité d’organes ? Mais plutôt favoriser une approche « plus intégrative » avec une formation à des outils maniant biomarqueurs et traitements combinés ? … Ces questions-réponses visant à une meilleure visibilité des avancées technologiques pourront peut être aider à mieux définir les maladies de demain.
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Jean-Charles DUCLOS-VALLEE Coordinateur du DHU Hépatinov [email protected]
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1. Filière de Santé Maladies Rares FILFOIE : un réseau d’expertise autour des maladies rares du foie
Situation en février 2017 : une nouvelle campagne de labellisation est actuellement en cours par le Ministère de la santé pour actualiser la liste des centres labellisés Le rassemblement de cette expertise dans un réseau organisé a pour but de structurer le dispositif déjà en place et améliorer sa visibilité mais aussi de créer des synergies entre l’ensemble des acteurs pour impulser la mise en place d’actions transversales articulées autour des objectifs communs définis par la filière. Deux ans après la mise en place effective de la filière FILFOIE, un plan d’actions vaste et ambitieux a été élaboré en concertation avec l’ensemble des parties prenantes et de nombreux projets ont déjà vu le jour autour des 4 axes de travail de la filière :
o La parution d’un référentiel de recommandations sur la période de transition
o La mise en place d’une enquête sur l’offre du diagnostic moléculaire au sein de la filière (en cours)
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La filière FILFOIE fait partie des 23 filières de santé maladies rares (FSMR) qui ont été créées en juillet 2014 sur l’initiative du Ministère de la Santé dans le but de renforcer l’offre de soins pour les patients atteints de maladies rares. Ces 23 structures, chacune spécifique à un groupement spécifique et homogène de maladies, viennent appuyer les actions des centres de référence et de compétence maladies rares avec pour objectif commun :
FILFOIE concerne exclusivement les maladies rares du foie, aussi bien adultes que pédiatriques, et réunit au niveau national :
36 centres hospitaliers experts 5 laboratoires de recherche 4 laboratoires de génétique 3 sociétés savantes 3 associations de patients
l’amélioration de la qualité de la prise en charge des patients
le renforcement de la recherche
le développement de l’enseignement
l’information des patients et des professionnels de santé
L’amélioration de la prise en charge du patient
o La définition du codage Orphanet des
maladies rares du foie…
o La mise en place d’une veille ciblée des
appels à projets o Un soutien aux projets de recherche
(ARC/TEC dédiés, aide au montage de dossiers, mise en réseau avec d’autres partenaires recherche…).
Le centre hépato-biliaire Paul Brousse a directement bénéficié d’un appui de la filière sous forme de temps d’ARC dédié au projet SURFASA : SURvival and prognostic Factors for Acute Severe Autoimmune hepatitis (Dr. Eleonora De Martin, Dr. Audrey Coilly, Pr. Jean-Charles Duclos-Vallée).
o La création d’un catalogue de formations et d’une bibliothèque numérique à visée pédagogique régulièrement mis à jour
o La création d’un site web dédié (www.filfoie.com)
o L’organisation de 2 journées médicales annuelles (éditions 2015 et 2016)
o Une newsletter trimestrielle
De nombreux projets supplémentaires seront montés au cours de l’année 2017 tous gérés par l’équipe FILFOIE et en partenariat avec les acteurs professionnels et associatifs de la filière. Rendez-vous sur le site web de la filière pour retrouver l’ensemble des projets et inscrivez-vous à sa newsletter pour vous tenir informés des actualités spécifiques aux maladies rares du foie !
L’équipe FILFOIE Animateur : Pr. Olivier Chazouillères
Virginie Tsilibaris : chef de projet [email protected]
Nelly Guitard : chargée de mission - coordination recherche [email protected]
Margaux Mathis : chargée de mission - Prise en charge du patient
Astrid Perche : chargée de mission – communication [email protected]
Virgine TSILIBARIS Chef de Projet Filfoie [email protected]
La coordination de la recherche
L’enseignement
L’information
Le principe est issu de l'ultra-microscopie (Siedentopf & Zsygmondy, 1903) qui consiste à éclairer les objets latéralement sous la forme d'une lame de lumière obtenue à l'aide d'une lentille sphérique précédée d'une fente diaphragme. L'objet n'est plus éclairé axialement comme dans les microscopies en fluorescence conventionnelle, confocale et bi-photonique, et il en résulte, d'une part, une forte amélioration du rapport signal sur bruit, d'autre part la possibilité de distinguer des objets de taille inférieure au pouvoir résolutif du système par diffusion de la lumière (effet Tyndall).
Dans la configuration "feuille de lumière", encore appelée SPIM (pour Selective Plane Illumination Microscopy), c'est un plan entier qui est éclairé et qui peut être imagé en une seule fois par une caméra numérique sensible et rapide ce qui permet de réaliser des images en quelques fractions de seconde avec, pourtant, des puissances d'illumination très fortement inférieures à celle utilisés par tout autre système d'imagerie microscopique. Il en résulte les premiers intérêts de cette microscopie : la rapidité, et les faibles taux de photo-blanchiment et de photo-toxicité qui en découlent. Ce sont donc des dispositifs particulièrement adaptés pour l'imagerie in vivo sur de longues durées contrairement aux systèmes nécessitant un balayage point par point (confocal, bi-photon) ou même multi-point (spinning disk) dont la vitesse d'acquisition est beaucoup plus lente et nécessite des énergies d'éclairement nettement plus élevées entraînant photo-blanchiment et photo-toxicité.
Par ailleurs la géométrie de la lame de lumière permet d'éclairer des objets plus épais que ceux accessibles au confocal ou au bi-photon. En déplaçant axialement la feuille de lumière (ou l'objet) on va pouvoir acquérir des piles d'images et accéder à la 3D. La résolution axiale
2. La microscopie à feuille de lumière : une nouvelle technologie prochainement disponible sur le site Paul-Brousse !
axiale est déterminée par l'épaisseur de la feuille de lumière et donc pour des objectifs à faible ouverture numérique cette résolution est meilleure que celle d'un confocal ou d'un bi-photon. Par contre, la résolution latérale reste identique à celle d'un microscope à fluorescence conventionnel.
Enfin on peut réaliser une imagerie tomographique en faisant tourner l'échantillon on obtient alors une résolution quasi-isotrope (qui ne peut être obtenue en confocal ou en bi-photon) et qui est égale à la résolution axiale. La qualité de l'analyse tri-dimensionnelle est donc améliorée pour les faibles grossissements.
Le microscope à feuille de lumière est donc un outil particulièrement adapté pour l'imagerie in vivo avec une très bonne résolution temporelle. Par ailleurs il complète le microscope confocal pour obtenir des informations 3D d'objets de taille supérieure à 100µm : sphéroïdes, corps embryoïdes, cultures organo-typiques, certains explants, etc.
Les contre-parties de ces systèmes sont de deux ordres : tout d'abord pour les objets épais il va être nécessaire de les "transpariser". Il existe aujourd'hui de nombreux protocoles d'éclaircissement des tissus souvent très efficaces. Par contre ces traitements sont incompatibles avec une imagerie in vivo. D'autre part, imager des objets épais va générer des volumes de données qui peuvent vite devenir très conséquents et qui vont alors nécessiter des moyens de traitement et de stockage informatiques adaptés.
Ce type de microscopie est ouvert à de nombreux développements et les opticiens se sont ingéniés à imaginer des configurations de plus en plus sophistiquées : faisceaux de Bessel, éclairement multi-photonique, imagerie structurée, dans le but d'améliorer la résolution, la rapidité, la profondeur de pénétration. On peut aussi coupler le SPIM à d'autres techniques comme le STED pour la super-résolution, la FCS pour les études de diffusion/de dynamique, et bien d'autres, d'où la nécessité d'acquérir un système offrant de grandes capacités d'évolution.
Le plateau d’imagerie de l’UMS33/IFR A. Lwoff sur le site de l’hôpital Paul Brousse devrait dans
l’année s’équiper d’un microscope à feuille de lumière avec le soutien financier de la région Ile de France par l’intermédiaire du DIM Biothérapies, de l’ICIG (Institut du Cancer et d'Imunogénétique, Villejuif) et du RHU iLite. Ce nouvel instrument viendra en complément du vidéomicroscope et du microscope confocal. Il permettra d’observer, d’analyser et d’étudier, parfois sur plusieurs jours pour ce qui est du in vivo ou après fixation et éventuelle transparisation, l’évolution spatio-temporelle ou l’organisation de structures biologiques sub- à multi-millimétriques (sphéroïdes, organoïdes, corps embryonnaires, vaisseaux, tissus, modèles tissulaires et tissus artificiels, etc). Il permettra donc d’étudier les interactions cellulaires dans les modèles de niches des cellules souches hématopoïétiques, d’identifier les cellules souches hématopoïétiques et les progéniteurs endothéliaux au sein des corps embryonnaires et des colonies blastiques dérivés de cellules souches pluripotentes humaines, de suivre dans les organes les cellules thérapeutiques transplantées dans les modèles animaux de pathologies ou encore d’étudier des mécanismes de fusion cellulaire dans le tissu musculaire.
Son utilisation sera aussi particulièrement utile dans le cadre de la bioingénierie du foie (projet fédérateur du site : RHU ILITE) pour analyser la structure ou mettre en évidence en direct la fonction des organoïdes hépatiques, des réseaux vasculaires et biliaires ainsi que pour contrôler la structure des matrices et des échafaudages tridimensionnels qui permettront de les assembler. Le microscope à feuille de lumière renforcera de façon significative l’attractivité de ce plateau technique qui est également ouvert aux équipes extérieures.
Philippe LECLERC Ingénieur de recherche UMS32-I2B Bicêtre / UMS33-IAL Villejuif [email protected]
Anne DUBART-KUPPERSCHMITT Directeur de recherche Inserm U1193 [email protected]
Mercredi 22 Mars 2017 à 15h30 Visioconférence
Orateur : Berk USTA – Massachussetts General Hospital - Boston Titre : "Recent Advances in Micro-Liver Tissue Engineering"
Mercredi 29 Mars 2017 de 14h à 17h30 Séminaire
Organisé par Anne DUBART-KUPPERSCHMITT et Ama GASSAMA Thème : Polarité
Mercredi 12 Avril 2017 de 14h à 17h30 Séminaire
Organisé par Nathalie GOUTTE Thème : Recherche paramédicale
Jeudi 18 Mai de 14h à 17h30 Séminaire
Organisé par Dominique FRANCO Thème : Bio-impression
Tous ces évènements se dérouleront au Centre Hépato-Biliaire à l’amphithéâtre Pierre BARRET
3. SAVE THE DATES
Dernières Publications des membres de Hépatinov février 2017 Hépatites virales
Hépatite B
The LIM-only protein FHL2 is a negative regulator of TGF-beta1 expression. Dahan J, Levillayer F, Xia T, Nouet Y, Werts C, Fanton D'andon M, Adib-Conquy M, Cassard-Doulcier AM, Khanna V, Chen J, Tordjmann T, Buendia MA, Jouvion G and Wei Y. Molecular and cellular biology ; [Epub ahead of print] Performance of HBsAg quantification assays for detection of Hepatitis B virus genotypes and diagnostic escape-variants in clinical samples. Thibault V, Servant-Delmas A, Ly TD, Roque-Afonso AM and Laperche S. Journal of clinical virology : 89:14-21.
Hépatite C et co-infections VIH
Cutting out the roots of acute hepatitis C. Coilly A and Samuel D. The Lancet. Infectious diseases ; 17(2):125-127. Efficacy and safety of boceprevir-based triple therapy in HCV cirrhotic patients awaiting liver transplantation (ANRS HC29 BOCEPRETRANSPLANT). Fontaine H, Maynard M, Bouix C, Carrieri MP, Botta-Fridlund D, D'alteroche L, Conti F, Pageaux GP, Leroy V, Metivier S, Anty R, Durand F, Canva V, Vilotitch A, Lebray P, Alric L, Duvoux C, Petrov-Sanchez V, Beaulieux F, Wellems C, Paul C, Roque-Afonso AM, Roche B, Pradat P, Samuel D and Duclos-Vallee JC. Clinics and research in hepatology and gastroenterology ; 41(1):56-65.
Hépatite E
Evidence of hepatitis E virus transmission by renal graft. Pourbaix A, Ouali N, Soussan P, Roque Afonso AM, Peraldi MN, Rondeau E and Peltier J. Transplant infectious disease ; Feb;19(1)
Cancers du foie - voies biliaires - pancréas
Personalized treatment of patients with very early hepatocellular carcinoma. Vitale A, Peck-Radosavljevic M, Giannini EG, Vibert E, Sieghart W, Van Poucke S and Pawlik TM. Journal of hepatology ; 66(2):412-423. Critical cholangiocarcinogenesis control by cryptochrome clock genes. Mteyrek A, Filipski E, Guettier C, Oklejewicz M, Van Der Horst GT, Okyar A and Levi F. International journal of cancer ; [Epub ahead of print]
Transplantation
Evaluation of HTK Preservation Solutions in Liver Transplantation: A Long-Term Propensity-Based Analysis of Outcome From the European Liver Transplant Registry. Adam R, Cailliez V and Karam V. American journal of transplantation : 17(2):585-586. Acute Liver Failure/Injury Related to Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: Outcomes and Prognostic Factors. Ichai P, Laurent-Bellue A, Saliba F, Moreau D, Besch C, Francoz C, Valeyrie-Allanore L, Roussin Bretagne S, Boudon M, Antonini TM, Artru F, Pittau G, Roux O, Azoulay D, Levesque E, Durand F, Guettier C and Samuel D. Transplantation [Epub ahead of print] A new definition of sarcopenia in patients with cirrhosis undergoing liver transplantation. Golse N, Bucur PO, Ciacio O, Pittau G, Sa Cunha A, Adam R, Castaing D, Antonini T, Coilly A, Samuel D, Cherqui D and Vibert E. Liver transplantation; 23(2):143-154.
4. BIBLIOGRAPHIE
Chirurgie Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation: Is there a place for resection? Fernandez-Sevilla E, Allard MA, Selten J, Golse N, Vibert E, Sa Cunha A, Cherqui D, Denis C and Adam R. Liver transplantation [Epub ahead of print] Modulating Portal Hemodynamics With Vascular Ring Allows Efficient Regeneration After Partial Hepatectomy in a Porcine Model. Bucur PO, Bekheit M, Audebert C, Othman A, Hammad S, Sebagh M, Allard MA, Decante B, Friebel A, Miquelestorena-Standley E, Drasdo D, Hengstler JG, Vignon-Clementel IE and Vibert E. Annals of surgery [Epub ahead of print] Laparoscopic Versus Open Liver Resection For Colorectal Metastases in Elderly and Octogenarian Patients: A Multicenter Propensity Score Based Analysis of Short- and Long-term Outcomes. Martinez-Cecilia D, Cipriani F, Vishal S, Ratti F, Tranchart H, Barkhatov L, Tomassini F, Montalti R, Halls M, Troisi RI, Dagher I, Aldrighetti L, Edwin B and Abu Hilal M. Annals of surgery [Epub ahead of print] Predictive Profile-Nomogram for Liver Resection for Breast Cancer Metastases: An Aggressive Approach with Promising Results. Ruiz A, Wicherts DA, Sebagh M, Giacchetti S, Castro-Benitez C, Van Hillegersberg R, Paule B, Castaing D, Morere JF and Adam R. Annals of surgical oncology ; 24(2):535-545. Outcome after laparoscopic and open resections of posterosuperior segments of the liver. Scuderi V, Barkhatov L, Montalti R, Ratti F, Cipriani F, Pardo F, Tranchart H, Dagher I, Rotellar F, Abu Hilal M, Edwin B, Vivarelli M, Aldrighetti L and Troisi RI. The British journal of surgery [Epub ahead of print] Pancreaticobiliary Maljunctions in European Patients with Bile Duct Cysts: Results of the Multicenter Study of the French Surgical Association (AFC). Ragot E, Mabrut JY, Ouaissi M, Sauvanet A, Dokmak S, Nuzzo G, Halkic N, Dubois R, Letoublon C, Cherqui D, Azoulay D, Irtan S, Boudjema K, Pruvot FR, Gigot JF and Kianmanesh R. World journal of surgery ; 41(2):538-545. Submucosal tunneling endoscopic resection (STER) with full-thickness muscle excision for a recurrent para-aortic esophageal leiomyoma after surgery. Donatelli G, Fuks D, Pourcher G, Dumontier I, Cereatti F, Perniceni T and Gayet B. Endoscopy ; 49(S 01):E86-e87.
Maladie alcoolique du foie
Chronic alcohol feeding potentiates hormone-induced calcium signalling in hepatocytes. Bartlett PJ, Antony AN, Agarwal A, Hilly M, Prince VL, Combettes L, Hoek JB and Gaspers LD. The Journal of physiology ; [Epub ahead of print]
Publications hors hépatopathies
Endocrinologie
Relationship between achieved personalized glycaemic targets and monitoring of clinical events in elderly diabetic patients. Bucher S, Panjo H, Al-Salameh A, Bauduceau B, Benattar-Zibi L, Bertin P, Berrut G, Corruble E, Danchin N, Derumeaux G, Doucet J, Falissard B, Forette F, Hanon O, Ourabah R, Pasquier F, Piedvache C, Pinget M, Becquemont L and Ringa V. Diabetes & metabolism ; 43(1):59-68.
Oncologie
Impact of country of birth on genetic testing of metastatic lung adenocarcinomas in France: African women exhibit a mutational spectrum more similar to Asians than to Caucasians. Saffroy R, Morere JF, Bosselut N, Innominato PF, Hamelin J, Tredaniel J, Masse S, Dussaule-Duchatelle V, Balaton A, Validire P, Guettier C, Bouchahda M and Lemoine A. Oncotarget [Epub ahead of print]
Tetraspanin 8 is a novel regulator of ILK-driven beta1 integrin adhesion and signaling in invasive melanoma cells. El Kharbili M, Robert C, Witkowski T, Danty-Berger E, Barbollat-Boutrand L, Masse I, Gadot N, De La Fouchardiere A, Mcdonald PC, Dedhar S, Le Naour F, Degoul F and Berthier-Vergnes O. Oncotarget [Epub ahead of print] Characteristics and Outcomes of Patients with Lung Cancer Harboring Multiple Molecular Alterations: Results from the IFCT Study Biomarkers France. Guibert N, Barlesi F, Descourt R, Lena H, Besse B, Beau-Faller M, Mosser J, Pichon E, Merlio JP, Ouafik L, Guichard F, Mastroianni B, Moreau L, Wdowik A, Sabourin JC, Lemoine A, Missy P, Langlais A, Moro-Sibilot D and Mazieres J. Journal of thoracic oncology [Epub ahead of print] Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) induced by imatinib in chronic myeloid leukemia. Vatel O, Aumont C, Mathy V, Petit M, Feriel J, Sloma I, Bennaceur-Griscelli A and Turhan AG. Leukemia & lymphoma ; 58(2):473-474. Attachment and couple satisfaction as predictors of expressed emotion in women facing breast cancer and their partners in the immediate post-surgery period. Favez N, Cairo Notari S, Antonini T and Charvoz L. British journal of health psychology ; 22(1):169-185.
Pédiatrie
Non-invasive CT screening for pulmonary arteriovenous malformations in children with confirmed hereditary hemorrhagic telangiectasia: Results from two pediatric centers. Soysal N, Eyries M, Verlhac S, Escabasse V, Remus N, Tamalet A, Rioux JY, Franchi-Abella S, Vasile M, Robert S, Delestrain C, Hau I, Ducou-Le Pointe H, Soubrier F, Carette MF and Epaud R. Pediatric pulmonology [Epub ahead of print]
Addictiologie
Gambling disorder-related illegal acts: Regression model of associated factors. Gorsane MA, Reynaud M, Venisse JL, Legauffre C, Valleur M, Magalon D, Fatseas M, Chereau-Boudet I, Guilleux A, Challet-Bouju G and Grall-Bronnec M. Journal of behavioral addictions ; 1-10.
Pharmacologie
Clinical practice of analysis of anti-drug antibodies against interferon beta and natalizumab in multiple sclerosis patients in Europe: A descriptive study of test results. Link J, Ramanujam R, Auer M, Ryner M, Hassler S, Bachelet D, Mbogning C, Warnke C, Buck D, Hyldgaard Jensen PE, Sievers C, Ingenhoven K, Fissolo N, Lindberg R, Grummel V, Donnellan N, Comabella M, Montalban X, Kieseier B, Soelberg Sorensen P, Hartung HP, Derfuss T, Lawton A, Sikkema D, Pallardy M, Hemmer B, Deisenhammer F, Broet P, Donnes P, Davidson J and Fogdell-Hahn A. PloS one ; 12(2):e0170395. Pharmacokinetics of Irinotecan, Oxaliplatin and 5-Fluorouracil During Hepatic Artery Chronomodulated Infusion: A Translational European OPTILIV Study. Levi F, Karaboue A, Etienne-Grimaldi MC, Paintaud G, Focan C, Innominato P, Bouchahda M, Milano G and Chatelut E. Clinical pharmacokinetics ; 56(2):165-177.
Infectiologie
Favipiravir pharmacokinetics in Ebola-Infected patients of the JIKI trial reveals concentrations lower than targeted. Nguyen TH, Guedj J, Anglaret X, Laouenan C, Madelain V, Taburet AM, Baize S, Sissoko D, Pastorino B, Rodallec A, Piorkowski G, Carazo S, Conde MN, Gala JL, Bore JA, Carbonnelle C, Jacquot F, Raoul H, Malvy D, De Lamballerie X and Mentre F. PLoS neglected tropical diseases ; 11(2):e0005389.
Bien amicalement, l’équipe HEPATINOV [email protected]
Secrétariat: Claire PILLEVESSE : 01.45.59.34.33 : [email protected]
