Nouveaux AntiCoagulantspar Voie Orale

Dr. François PAPON

27 juin 2013

Limites des traitements anticoagulants standards

« Nécessité » nouveaux anticoagulants

Objectif; se rapprocher de l’antithrombotique idéal STV 2011; 23, n°1: 8-17 (3)

• Voie orale, 1 prise/j

• Rapport Bénéfice / Risque élevé = Grande efficacité sur réduction ETE et faible taux d’événements hémorragiques

• Inhibition des facteurs de coagulation libres et liés au caillot

• Réponse anticoagulante et cinétique prédictibles

• Délai d’action rapide et fenêtre thérapeutique large

• Effet rapidement réversible

• Pas d’ajustement de posologie et pas de surveillance biologique

• Faible interaction / aliments, médicaments, protéines

• Élimination rénale non exclusive

• Existence antidote

• Coût acceptable

STV 2012; 24, n°3 : 133-42

• NAC– Origine synthétique– Per os– Action rapide évitant souvent un traitement héparinique préalable– Meilleur stabilité métabolique sans contrainte d’une fenêtre thérapeutique

étroite– Dose fixe sans nécessité d’une surveillance biologique régulière– Cibles directes; thrombine et F X activé

• Les plus avancés sont les inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine ou du facteur Xa– Anti II: Dabigatran (Pradaxa)

• Inhibition directe et réversible de la thrombine libre et liée au thrombus (non accessible au complexe héparine-ATIII)

– Anti Xa; Rivaroxaban (Xarelto)• Inhibition directe réversible et hautement sélective du F Xa en particulier dans sa forme

liée au complexe prothrombinase (qui est le seul responsable de l’activation de la prothrombine en thrombine)

Phase initiationExposition Facteur Tissulaire lors lésion vaisseau et activation FVII (FVIIa)Activation FX et génération faible quantité de thrombine (IIa)

Phase amplification et propagationactivation plaquettaire et facteurs coagulation (Va et VIIIa XIa et IXa) Formation du cplxe prothrombinase(FXa et FVa)

>>>génération massive de thrombine

CIBLE NAC = F Xa et Thrombine

CIBLES

Principales caractéristiques

Propriétés RivaroxabanXarelto

ApixabanEliquis

DabigatranPradaxa

Cible Facteur Xa Facteur Xa Facteur IIa

Administration Orale Orale Orale

Prodrogue non non oui

Biodisponibilité > 80% > 50% 6%

Pic action 3h 3h 3h

Demi-vie 7 à 11h 8 à 14h 14 à 17h

Fréquence adm 1/j 2/j 1 à 2/j

Interaction inhib CYP3A4 et P-glycoprot

inhib CYP3A4 et P-glycoprot

inhib pompe protons

Elimination rénale 66% rénale 25% rénale 80%

1ères AMM

• Prévention MTEV en chirurgie orthopédique majeure PTH et PTG

� Rivaroxaban XARELTO : � 10 mg/j 6 à 10 h après intervention

� Dabigatran PRADAXA : � 110 mg 1 à 4h après acte chirurgical puis 220 mg/j

� Dose plus faible pour sujet âgé et IR (75 mg et 150 mg)

� Apixaban ELIQUIS� 2,5mg 2 fois par jour 12 à 24h après chirurgie

2 AMM récentes pour rivaroxaban(Xarelto)

• Prévention AVC et embolies systémiques – chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et

présentant un ou plusieurs facteurs de risque tels que : insuffisance cardiaque congestive, HTA, âge >ou= à 75ans, diabète, antécédent d’AVC, ou AIT

– Pour la prévention dans la FA : 2 dosages • 20 mg/j• 15 mg/j si IR modérée à sévère (Clcr de 15 à 49ml/min)

• Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prévention des récidives sous forme de TVP et embolie pulmonaire suite à une TVP aiguë chez l’adulte

– Pour le traitement TVP et prévention secondaire• 15 mg 2 fois /j pendant 3 semaines• Puis 20 mg /j après et durée à évaluer

– 15 mg en cas IR modérée à sévère (Clcr de 15 à 49ml/min)

1 AMM récente pour Dabigatran(Pradaxa)

• Prévention AVC et embolie systémique chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associé à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :– ATCD AVC, AIT ou embolie systémique – Fraction éjection ventriculaire G < 40%– Insuffisance cardiaque symptomatique– Age > ou = 75 ans– Age > ou = 65 ans avec diabète, HTA ou coronaropathie

• 2 dosages – 150 mg x 2/j– 110 mg x2/j

• Patients > 80 ans• Patients avec risque hémorragique augmenté• Patients traités par vérapamil• Patients entre 75 et 80 ans avec faible risque TE mais risque

hémorragique élevé• Patients avec troubles digestifs

AFSSAPS 2012

Anti-IIa ou anti-Xa dans la Fibrillation AtrialeSTV Mini-revue – 25; n°1, janvier-février 2013

• Alternative Warfarine dans le cadre FA (Résumé des différents essais rapportés à ce jour)

• Dabigatran (150 mg x 2/j)– Efficacité supérieure dans la réduction du risque ischémique cérébral et artériel périphérique– Risque de saignement majeur similaire– Mortalité totale numériquement plus faible

• Rivaroxaban (20 mg/j en 1 prise)– Pas inferieur dans la réduction du risque d’ischémie cérébrale et d’embolie artérielle

périphérique– Pas de différence dans le risque de saignement majeur ou de saignement cliniquement

pertinent– Mortalité totale similaire

• Apixaban (5 mg x 2/j) en attente AMM– Supérieur dans la prévention du risque ischémique cérébral et des embolies systémiques– Réduit de façon significative les saignements majeurs– Taux de mortalité plus faible

• Ces 3 NACO réduisent de façon significative les hémorragies intracrâniennes

Nouveaux anticoagulants et biologie

• Tests de coagulation (TP, TCA …)

• Perturbés même aux doses préventives

• Variabilité interindividuelle forte (et intra individuelle j/j)

• Pas de corrélation concentrations circulantes et TP ou TCA

• TP et TCA non utilisables / quantifier dabigatran et rivaroxaban

• INR « Is Not Recommanded »

• Connaître traitement et heure dernière prise

• Développement de tests spécifiques

• Non développés au cours études cliniques: « pas besoin… »

• Dabigatran; temps de thrombine dilué en plasma normal

• Rivaroxaban; test anti Xa

• Dosage des concentrations circulantes possible

• Seuil de concentration assurant la sécurité hémostatique non connu

• >>> nécessité de dosages spécifiques dans le cas de complication clinique

Quelle surveillance biologique ?• Pas de surveillance biologique en pratique courante

– Doses fixes– Balance favorable sur risque hémorragique – Effet sur les tests de coagulation classiques

• Dépendants des réactifs• Imprécis

• Nécessité surveillance spécifique– Tests adaptés pour mesurer concentrations

• Problème détermination zones thérapeutiques– A ne faire que dans certaines situations

• En cas de saignements• En période pré et post-opératoire: chirurgie ou procédure invasive• Pour vérifier observance

• Problème; on ne sait pas (vraiment)– Quel est le seuil de concentration assurant la sécurité hémostatique?– Quelle est la concentration (résiduelle) attendue?

RIVAROXABAN – XARELTO(GEHT oct. 2012)

Inhibiteur direct et puissant F Xa libre ou lié au sein du complexe prothrombinase

Évaluation fonction rénale Cockroft

Expression du TQ en INR à bannir

Concentration plasmatique/situations à risques

Concentration résiduelle compatible avec réalisation geste invasif de l’ordre de 30 ng/ml

Test spécifiques uniquement labo spécialisé CHU (HN)Cres (rech surdosage); peu de donnéesPatient traité à 20 mg/j

Cmax = 215 ng/ml (22-535)Cres 31 ng/ml (6-239)

Grandes variabilités interindividuelles

DABIGATRAN etexilate – PRADAXA(GEHT mars 2013)

*inhibiteur compétitif, sélectif, rapide et réversible de la thrombine (activité anti IIa) libre ou liée au caillot

*Évaluation fonction rénale Cockroft

*Expression du TQ en INR à bannir

*Concentration plasmatique /situations critiques; seuil 30ng/ml (seuil proposé)

*Test spécifiques uniquement labo spécialisé CHU (HN)

DOSAGES spécifiques…

• Uniquement disponibles CHU: Réactifs Hyphen– non utilisables en routine– Non liés automates (développement parallèle)

• Kits commerciaux « pas avant fin 2013 »– Pas d’approche économique– Hors nomenclature– Interférences: Hb, Bili, TG, Héparines (HNF et HBPM)

• Pas de consensus scientifique

• Intérêt?– Pas de zone thérapeutique définie– Pas de seuil hémorragique défini

Prescription des AOD

• Recommandations

– établies pour AVK et HBPM ou Arixtra

– Pas de recommandations / NACO

• Nécessité d’une approche pragmatique

– Chez quels patients les prescrire

– Comment faire les relais

– Comment gérer période péri opératoire et complication hémorragique

Sélection patients

• Pour garder les AVK– Patients bien équilibrés: INR stable– Patients avec insuffisance rénale sévère– Patients avec problème compliance ? Cf abs de test et nécessité

de contrôler observance

• Pour AOD– Patients très difficiles à équilibrer

• Interactions médicamenteuses• INR instables

– Nouveaux patients

CI et Précautions d’emploi

– CI communes– Saignement, troubles de l’hémostase ou lésion susceptible de saigner

– Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et/ou un risque hémorragique

– CI en cas insuffisance rénale• <30 ml/min (dabigatran)

• <20 voire 15 ml/min (rivaroxaban)

– CI chez la femme enceinte

– Dabigatran– CI spécifiques :

– Antifongiques (Kétonazole, itraconazole)

– Ciclosporine ou Tacrolimus

– Dronedarone, Quinidine

– Antiprotéase

– Précautions emploi : amiodarone, rifampicine, vérapamil

Interactions médicamenteuses

• Interactions médicamenteuses communes :• Agents antiplaquettaires : clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, …• Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole• Anticonvulsivants inducteurs : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital• Antibactériens : rifampicine, clarithromycine• Plante : millepertuis (Hypericum perforatum ou St John’s Wort)• Inhibiteurs de protéases : ritonavir, …• AINS : tous (ibuprofène, naproxène, diclofénac,…) y compris les inhibiteurs

sélectifs de• la COX-2 (célécoxib, étoricoxib, parécoxib…)• Aspirine : quelle que soit l’indication et la dose

• Interactions médicamenteuses spécifiques au dabigatran :• Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, quinidine, vérapamil• Médicaments de la transplantation : ciclosporine, tacrolimus

• Ne pas oublier les médicaments pris en automédication, notamment l’aspirine, l’ibuprofène, le kétoprofène…

Risque hémorragique

• Globalement similaire aux AVK– Comparaison avec Warfarine uniquement

• Pas d’étude / fluindione (PREVISCAN) ou acénocoumarol (SINTROM)

– Risque hémorragies – gastro-intestinales plus élève– intracrâniennes moins élevé

• Situations pouvant majorer risque hémorragique– Patient âgé– Insuffisance rénale– Faible poids corporel <50kg– Interactions médicamenteuses– Pathologies ou interventions à risque hémorragique particulier

Relais / AVK

• Relais AVK AOD– Début du traitement si INR < ou = à 2 (Dabi) <ou = 3 (Riva)

• Relais AOD AVK – situation assez compliquée car tenir compte

• délai efficacité AVK (5 à 10j) et donc chevauchement des 2 traitements• demi vie différente des AOD chez patients avec fonction rénale

normale ou perturbée• INR non utilisable

– Le plus simple arrêt AOD et relais par AVK et HBPM ou Arixtra– Ou suivre indications données par labo pour chaque produit

AFFSAPS

Relais / Héparines

•Relais traitement HBPM ou Arixtra AOD– Commencer entre 0 à 2h avant heure prévue administration

– Si HNF au moment arrêt perfusion

•Relais AOD traitement HBPM ou Arixtra– Commencer première dose à l’heure de prise de AOD

Problème de réversibilité

• Aucun antidote

• Dabigatran – Dialysable ou adsorbtion par charbon– Plasma frais ou Kanokad (concentré FII, VII, X et IX)

– FEIBA (concentrés de F VitK dépendants activés)ou Novoseven (FVII activé)

• Rivaroxaban– Non dialysable– Kanokad– FEIBA ou Novoseven

– Prise en charge des patients avec des saignements majeurs ou menaçant le pronostique vital

– Expérience clinique limitée– T1/2 d’élimination courte mais pas suffisamment pour éviter les effet s graves en cas

d’hémorragie majeure et il n’existe pas d’antidote– De ce fait il est proposé

• Arrêt traitement par anticoagulant oral• Orienter vers un service spécialisé• Réaliser une dialyse en cas de Traitement par dabigatran

Exemple de protocole d’arrêtP Sie Annales Françaises Anesthésie et Réanimation 2011 :645-650

A J B

-5 Dernière prise AOD

-4

-3

Dernière prise AOD -2

-1

Intervention J0 Intervention

+1 Prévention MTEV

Reprise AOD +2

+3

HBPM ou HNF à dose curative en cas de risque thrombotique élevé

HBPM ou HNF à dose curative puis reprise AOD suivant risque hémorragique

A : acte invasif à faible risque hémorragique B : acte invasif à risque hémorragique modéré ou élevéAucun chevauchement autorisé entre les deux anticoagulants en pré ou post-opératoire

AOD : anticoagulant oral direct

Chirurgie ou actes interventionnels non programmés

• Heure de la dernière prise doit être connue

• Si chirurgie hémorragique; retarder au maximum

Information patient début traitement et suivi

• Informer– sur indication, posologie, effets indésirables, risque interactions médicamenteuses,

signes évocateurs saignements, signaler traitement…

• Expliquer– risque oubli dose

• Conseiller– carte

• Orienter– vers documents

• Programmer suivi– Signes cliniques hémorragiques ou troubles digestifs– Fonction rénale et NFP : 1 fois par an ou en situations à risque– Niveau anticoagulation dans certaines situations

Les 10 commandements avant la prescription d’un nouvel anticoagulantSTV 2012 – 24,n°6: 261-5

• Indications de chaque molécules / AMM

• Posologies

• Fonction rénale; avant et suivi

• Filière médicale doit être formée; médecin generaliste, biologiste, spécialiste, dentistes, pharmaciens , IDE

• Absence de contrôle biologique

• Absence d’antidote

• Avis spécialisé en cas de geste hémorragique

• Ne pas occulter le risque hémorragique; association a risque (antiagrégant plaquettaires), âge, comorbidité

• Ne pas banaliser les gestes vulnérants simples; IM, infiltrations, avulsions dentaires

• Traitement « classique » AVK, HNF, HBPM, fondaparinux garde encore ses indications propres

• Demi-vie courte

– Avantage pour limiter risque de saignements

– Mais nécessite une bonne compliance (oubli de 2 ou 3 doses inefficacité anticoagulation)

• Attention aux interactions avec médicaments

• Respect strict des CI

• Pas de surveillance biologique systématique mais possibilité de tests adaptés

• Prudence avec associations AINS et antiagrégants

• Problèmes réversibilité de l’effet anticoagulant (chirurgie urgente ou saignements majeurs) en l’absence d’antidotes

– Proposition de stratégies

En Pratique

• Avant mise en route traitement (surtout chez sujets > 75 ans)

– TP TCA

– NF Plaquettes

– Evaluation fonction rénale (Clcr) etfonction hépatique

• Education patient

– Pour diminuer la non observance

– Pour expliquer effets secondaires, interactions médicamenteuses

• Suivi régulier du patient et surtout Clcr

Alertes et modifications du message

• 2011: notifications de cas mortels d’hémorragie en provenance du japon

• Oct. 2011: CHMP de l’EMA; modification RCP-fonction rénale

• 6 nov. 2011: base de données EudraVigilance– 256 rapports spontanés de cas d’hémorragie grave avec issue fatale sous

Pradaxa. 21/256 dans l’UE

• 14 nov. 2011 / AFP Le Monde; L’anticoagulant Pradaxa de BoehringerIngelheim est lié à 260 décés « suspects »

• N ENGL J MED

• ANSM; – Pradaxa contre indication chez les patients porteurs de prothèses valvulaires

cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant

Références Bibliographiques

• Sang Thrombose Vaisseaux– 2013; 25, n°1 : 19-33 – 2012; 24, n°3 : 133-42– 2011; 23, n°1: 8-17

• AFSSAPS 2012

• GEHT (SFH)– Rivaroxaban (octobre 2012)– Dabigatran (mars 20013)

• www.novabio.fr