Nouveaux Médicaments du Myélome Multiple Cyrille Hulin CHU NANCY

Nouveaux Nouveaux Médicaments du Médicaments du

Myélome Myélome MultipleMultiple

Cyrille HulinCyrille Hulin

CHU NANCYCHU NANCY

Nouveaux Médicaments du Nouveaux Médicaments du MyélomeMyélome

Le ThalidomideLe Thalidomide

Le Bortezomib (Velcade)Le Bortezomib (Velcade)

Le Lenalidomide (Revlimid)Le Lenalidomide (Revlimid)

ThalidomideThalidomide

Drogue développée dans les années 50 Drogue développée dans les années 50 par la firme Grunenthal comme sédatifpar la firme Grunenthal comme sédatif

Retirée du marché en 1962 : Retirée du marché en 1962 : tératogène (phocomélie) et tératogène (phocomélie) et neuropathie déjà signaléeneuropathie déjà signalée

Efficacité dans la lèpre puis anti-Efficacité dans la lèpre puis anti-inflammatoire et immunomodulateurinflammatoire et immunomodulateur

Modes d’action multiples pas Modes d’action multiples pas seulement anti-angiogèneseulement anti-angiogène

AUTEUR TRAITEMENT N REPONSE≥ 50 %

SURVIE SANS EVENEMENT

SINGHAL THAL SEUL 84 25 % 22 % à 1 an

BARLOGIE " " 169 30 % 20 % à 2 ans

YAKOUB-AGHA " " 83 48 % 50 % à 1 an

DIMOPOULOS THAL + DXM 44 55 % 50 % à 10 mois

PALUMBO " " 120 52 % 50 % à 12 mois

IFM 01/02 Study design

Dex 40mg/d - 4d/Mo

SD at 3Mo or Progression

Pamidronate

90 mg/Mo

Pamidronate

90 mg/Mo

Multicenter Prospective Randomized Study Testing Non-Inferiority of Multicenter Prospective Randomized Study Testing Non-Inferiority of Thalidomide 100 mg/day as Compared with 400 mg/day in Patients with Thalidomide 100 mg/day as Compared with 400 mg/day in Patients with

RRMM.RRMM.

100mg/d

Arm B

1 year

400mg/d

Arm A

1 year

R

Period of inclusion•December 2000 through October 2004(last patient last visit on Oct 8, 2005)

Number of patients, 400•Arm A: 400 mg/d, 195 pts

•Arm B: 100 mg/d, 205 pts

Intent-to-treat analysis

Patients characteristics at randomization (1)

400 mg/day(n=195)

100 mg/day(n=205)

p

Age, median yearsAge, median years 67 68 ns

Time from diagnosis to Time from diagnosis to Randomization (median)Randomization (median) 29 Mo 31 Mo ns

Lines of prior therapy ≥2 (%)Lines of prior therapy ≥2 (%) 45% 46% ns

Only one line chemotherapy(%)Only one line chemotherapy(%) 13% 17% ns

Prior intensive treatment (%)Prior intensive treatment (%) 57% 52% ns

DexamethasoneDexamethasone addition in the addition in the 400 patients according to 400 patients according to

treatment armtreatment arm

Time (days)Time (days)

100 mg (n=109)100 mg (n=109)

400 mg (n=90)400 mg (n=90)

Pro

port

ion

of

pts

on

Dex

Pro

port

ion

of

pts

on

Dex

P=.002P=.002

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12

Overall Survival in the 400 patients according to treatment arm

100 mg/d

400 mg/d

1-year OS1-year OS

400 mg/d 73 ± 3%

100 mg/d 69 ± 3%

Upper limit of the 1- sided 95%CI = 11.5 %

Time (months)Time (months)

SU

RV

IVA

LS

UR

VIV

AL

Somnolence

400 mg/day(n=184)

100 mg/day(n=195)

p

All gradesAll grades 74% 61% .004

Grade - IGrade - I 42% 48%

Grade - IIGrade - II 22% 9%

Grade - IIIGrade - III 11% 4% <.001

Grade - IVGrade - IV 0% 0%

33%33% 13%13%

Constipation

400 mg/day(n=184)

100 mg/day(n=195)

p

All gradesAll grades 89% 74% <.001



Grade - IIIGrade - III 0% 2% .01


40%40% 28%28%

Neuropathies Périphériques

400 mg/day(n=184)

100 mg/day(n=195)

p

All gradesAll grades 74%74% 60%60% .004.004



Grade - IIIGrade - III 8% 2% .05


32%32% 19%19%

Complications Thrombo-Emboliques

400 mg/day

(n=193)

100 mg/day(n=202)

p

Overall thrombosisOverall thrombosis 9% 7% NS

Non – serious thrombosisNon – serious thrombosis 3% 1% NS

Serious thrombosisSerious thrombosis 7% 6% NS

CONCLUSION

THAL 100 mg/d ± Dex is comparable in terms of survival with 400 mg/d ± Dex in pts with RRMM.

THAL 100mg/d is better tolerated than 400mg/d specific with less drowsiness, constipation, and peripheral neuropathy

AUTEUR N REPONSE ≥ 50 %

RAJKUMAR (12) 50 64 %

WEBER (13) 40 72 %

RAJKUMAR (14) 99 72 %

CAVO (15) 100 76 %

Thalidomide + dexamethasone en traitement d’induction

Etude française du Etude française du groupe MAGgroupe MAG

204 patients < 66 ans MM de novo204 patients < 66 ans MM de novo Randomisation Thal/DXM vs VAD avants Randomisation Thal/DXM vs VAD avants

recueil CSP et intensification autogrefferecueil CSP et intensification autogreffe Répartition similaire dans les 2 groupesRépartition similaire dans les 2 groupes Thal/DXM 34,7% TBRP ] AvantThal/DXM 34,7% TBRP ] Avant

VAD VAD 12,6% TBRP] Greffe 12,6% TBRP] Greffe TVP : 22,8% Thal/DXM vs 7,5% VADTVP : 22,8% Thal/DXM vs 7,5% VAD Neuropathie : 17% Thal/DXM vs 13% Neuropathie : 17% Thal/DXM vs 13%

VADVAD

Etude Total Therapy Etude Total Therapy 668 patients jeunes MM de novo 668 patients jeunes MM de novo Thalidomide vs placebo durant séquence Thalidomide vs placebo durant séquence

complète très intensive : 4 cycles d’induction complète très intensive : 4 cycles d’induction + double intensification autogreffe + 4 cycles + double intensification autogreffe + 4 cycles de consolidation + entretien par interferon de consolidation + entretien par interferon /DXM/DXM

Avantage en réponse 62% RC vs 43% RCAvantage en réponse 62% RC vs 43% RC Survie sans progression à 5 ans : 56% vs 46 %Survie sans progression à 5 ans : 56% vs 46 % Survie globale 65% dans les 2 brasSurvie globale 65% dans les 2 bras Déficit de survie en rechute après Déficit de survie en rechute après

ThalidomideThalidomide

Etude IFM 99/02Etude IFM 99/02

597 patients < 65 ans MM de novo597 patients < 65 ans MM de novo Patients avec Del 13 et Beta 2 > 3 exclusPatients avec Del 13 et Beta 2 > 3 exclus 4 VAD puis double autogreffe Melphalan 4 VAD puis double autogreffe Melphalan

140 puis Melphalan 200140 puis Melphalan 200 Randomisation post greffe : Randomisation post greffe :

Bras A AbstentionBras A Abstention

Bras B Pamidronate mensuelBras B Pamidronate mensuel

Bras C Pamidronate mensuel + Bras C Pamidronate mensuel + ThalidomideThalidomide

Etude IFM 99/02 Etude IFM 99/02

Augmentation du taux de RC + TBRP :Augmentation du taux de RC + TBRP :

67% Bras C vs 55% Bras A / 57% Bras B67% Bras C vs 55% Bras A / 57% Bras B Avantage en survie sans progression à 3 ans : Avantage en survie sans progression à 3 ans :

52% Bras C vs 36% Bras A / 37% Bras B52% Bras C vs 36% Bras A / 37% Bras B Avantage en survie globale à 4 ans :Avantage en survie globale à 4 ans :

87% Bras C vs 77% Bras A / 74% Bras B87% Bras C vs 77% Bras A / 74% Bras B

Confirmation récente par une étude Confirmation récente par une étude australienne australienne

Eclosion du MP + ThalidomideEclosion du MP + Thalidomide

Etude Italienne multicentrique Etude Italienne multicentrique randomisée : randomisée : MM de novo, 60-85 ans, 01/02-05/05MM de novo, 60-85 ans, 01/02-05/05 6 MP mensuels : Melphalan 4mg/m2 6 MP mensuels : Melphalan 4mg/m2 + Prednisone 40mg/m2 J1-J7+ Prednisone 40mg/m2 J1-J7

VersusVersus 6 MP + Thalidomide 100mg/j jusque 6 MP + Thalidomide 100mg/j jusque progressionprogression

Age médian 72 ans et 20% >75 ansAge médian 72 ans et 20% >75 ansPalumbo, A. et al. Lancet 2006;367:825-Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367:825-831831

Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367:825-831Palumbo, A. et al. Lancet 2006;367:825-831

Profil de l’étudeProfil de l’étude


Tableau des réponses thérapeutiquesTableau des réponses thérapeutiques


Courbes de survie sans événement et de survie globaleCourbes de survie sans événement et de survie globale

Eclosion du MP + ThalidomideEclosion du MP + Thalidomide Toxicité :Toxicité : MPMP MPTMPT

>1 épisode>1 épisode 25% 25% 48%48% TVP TVP 02% 02% 12%12% NeurologiqueNeurologique 01%01% 10%10% NeuropathieNeuropathie 00%00% 08%08% Infections Infections 02%02% 12%12% DigestifDigestif 01%01% 06%06%

Durée médiane de TTT : 8 moisDurée médiane de TTT : 8 mois Arrêt du thalidomide pour 43 pts, Arrêt du thalidomide pour 43 pts, réduction à 50mg 37 pts (4 mois)réduction à 50mg 37 pts (4 mois)


IFM 99-06IFM 99-06MM des sujets de 65-75 ansMM des sujets de 65-75 ans

Bras ABras A

MP 1

MP 12

Bras CBras C

VAD 1

VAD 2

Cyclophosphamide 3g/m2

+ G-CSF+ collecte de CSP

MHD 100 mg/m2

+ CSP + G-CSF

MHD 100 mg/m2

+ CSP + G-CSF

Bras BBras B

BrasBras A

+ ThalidomideThalidomide

400 mg/j

Clodronate pour tous les pts

Bras de Traitement et Bras de Traitement et Analyses intermédiairesAnalyses intermédiaires

Deux objectifs principaux :Deux objectifs principaux :1. comparaison de la survie entre MP et MP+Thal.1. comparaison de la survie entre MP et MP+Thal.

2. comparaison de la survie entre MP et MHD 1002. comparaison de la survie entre MP et MHD 100

• Randomisation stratifiée par centre : Randomisation stratifiée par centre :

3 MP, 2 MP+Thalidomide, 2 MHD 1003 MP, 2 MP+Thalidomide, 2 MHD 100

• Deux analyses intermédiaire planifiées et revues Deux analyses intermédiaire planifiées et revues

par un comité indépendant de 3 experts par un comité indépendant de 3 experts

internationaux : Pr.M. Boccadoro/Torino ; internationaux : Pr.M. Boccadoro/Torino ;

Dr.R. Schots, Pr.Van Camp/ Brussels ; Pr.S. Dr.R. Schots, Pr.Van Camp/ Brussels ; Pr.S.

Chevret Biostatistiques/Paris- StLouis. Chevret Biostatistiques/Paris- StLouis.

• Suite à la seconde analyse intermédiaire, Suite à la seconde analyse intermédiaire,

le comité recommandait une 3ème analyse le comité recommandait une 3ème analyse

avec une date de point au 1/05/2005avec une date de point au 1/05/2005

3ème analyse intermédiaire3ème analyse intermédiaire

Date de point : 1/05/2005Date de point : 1/05/2005

Patients analysés = 436Patients analysés = 436

MP = 191 MP = 191

MP-T = 124MP-T = 124

MHD100 = 121MHD100 = 121

Médiane de suivi = 32 moisMédiane de suivi = 32 mois

Traitement MHD100 - Traitement MHD100 - FaisabilitéFaisabilité

7/121 pts n’ont reçu aucun VAD (6%)7/121 pts n’ont reçu aucun VAD (6%)

96/114 pts ont reçu le cyclophosphamide (80%)96/114 pts ont reçu le cyclophosphamide (80%)

72/114 pts ont reçu les deux MHD 100 prévues(63%) 72/114 pts ont reçu les deux MHD 100 prévues(63%)

(10 pts de plus n’ont reçu qu’1 MHD 100)(10 pts de plus n’ont reçu qu’1 MHD 100)

Aucun décès toxique sur 154 cures MHD 100Aucun décès toxique sur 154 cures MHD 100

Décès /Toxicité (% pts)Décès /Toxicité (% pts)

MPMP

33

88

22

1111

3232

55

MP-TMP-T

11

33

22

1717

4141

1212

MHD100MHD100

22

99

44

3939

100100

6.56.5

Décès < 1 moisDécès < 1 mois

Décès < 3 moisDécès < 3 mois

Décès infectieuxDécès infectieux

Infection sévèreInfection sévère

Neutropénie Neutropénie sévèresévère

Thrombose/EPThrombose/EP

Neuropathie chez 30 % des pts MP-TNeuropathie chez 30 % des pts MP-T

Réponse au traitement dans Réponse au traitement dans l’essai IFM 99-06l’essai IFM 99-06

Type de réponse

Réponse complète

90%

50%

MP

2

7

40

MP-T

15

49

81

MHD100

17

41

72

% patients (à 12 mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60 72

Temps depuis inclusion (mois)

Proportion

O/N Surviemediane ± se

(mois)

MP 141/191 17.2 ± 1.5MP+Thal 57/124 29.5 ± 3.6Int. 82/121 19.0 ± 1.3

SURVIE SANS PROGRESSION

Comparaison HR PComparaison HR P

MP / MP-T 2.4 < 0.0001MP / MP-T 2.4 < 0.0001

MP / MHD 100 1.2 0.16MP / MHD 100 1.2 0.16

MHD100 / MP-T 2.0 0.0001MHD100 / MP-T 2.0 0.0001

SURVIE SANS PROGRESSIONSURVIE SANS PROGRESSION

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60

SURVIE GLOBALE

Temps depuis inclusion (mois)

Proportion

O/N Surviemediane±se

(mois)

MP 86/191 30.3 ± 5.8MP+Thal 34/124 not reached at 56.Int. 54/121 38.6 ± 3.0

SURVIESURVIE GLOBALEGLOBALE

Comparaison HR PComparaison HR P

MP / MP-T 1.9 0.0008MP / MP-T 1.9 0.0008

MP / MHD 100 1.1 0.55MP / MHD 100 1.1 0.55

MHD100 / MP-T 1.7 0.014MHD100 / MP-T 1.7 0.014

ConclusionsConclusions Les résultats de l’essai IFM 99-06 montrent la Les résultats de l’essai IFM 99-06 montrent la

supériorité de MP-T dans le traitement des supériorité de MP-T dans le traitement des

patients MM au diagnostic patients MM au diagnostic âgâgéés de 65 à 75 ans s de 65 à 75 ans et le et le

recrutement a été interrompu après cette analyserecrutement a été interrompu après cette analyse

La supériorité de MP-T sur MP et MHD 100 est démontrée La supériorité de MP-T sur MP et MHD 100 est démontrée

pour la réponse, la survie sans progression et la pour la réponse, la survie sans progression et la

survie globalesurvie globale

MMême s’il reste des questions concernant la posologie ême s’il reste des questions concernant la posologie

optimale, la duroptimale, la duréée de traitement et la toxicite de traitement et la toxicitéé du du

thalidomide, le traitement MP-T pourrait être considthalidomide, le traitement MP-T pourrait être considéérréé

à ce jour comme à ce jour comme le traitement de rle traitement de rééfféérence du MM du rence du MM du

sujet âgsujet âgéé..

Bortezomib ou Velcade Bortezomib ou Velcade

Premier médicament de la classe des Premier médicament de la classe des inhibiteurs du protéasomeinhibiteurs du protéasome

Réduction de la prolifération des cellules Réduction de la prolifération des cellules malignes par blocage de leur progression malignes par blocage de leur progression dans le cycle cellulaire et régulation dans le cycle cellulaire et régulation négative des inhibiteurs d’apoptosenégative des inhibiteurs d’apoptose

Diminution des capacités de réparation Diminution des capacités de réparation de l’ADN de l’ADN

Effet synergique avec glucocorticoïdes et Effet synergique avec glucocorticoïdes et potentialisateur des agents alkylantspotentialisateur des agents alkylants

Study Study DesignDesign

Open-label, Open-label, multi-centremulti-centre phase II study in 202 phase II study in 202 patients patients

Primary endpoint: overall response rate Primary endpoint: overall response rate (CR+PR+MR) (CR+PR+MR) Response evaluated using Bladé criteriaResponse evaluated using Bladé criteria Confirmed by an independent review committee Confirmed by an independent review committee

Secondary endpoints: safety, quality of life, Secondary endpoints: safety, quality of life, clinical benefitclinical benefit

Relapsed and refractory multiple myelomaRelapsed and refractory multiple myeloma At least 2 prior lines of treatmentAt least 2 prior lines of treatment Progressing on last therapyProgressing on last therapy Platelet count Platelet count 30 x 1030 x 1099/L/L Creatinine clearance Creatinine clearance 30 ml/min30 ml/min

*CR=Complete Response, PR=Partial Response, MR=Minimal Response

TreatmTreatment ent PlanPlan VELCADE™ 1.3 mg/mVELCADE™ 1.3 mg/m22 IV push over 3-5 IV push over 3-5

secondsseconds

21-day cycle21-day cycle Administered on days 1, 4, 8, and 11Administered on days 1, 4, 8, and 11

Maximum of 8 cyclesMaximum of 8 cycles For CR patients, 2 cycles beyond confirmed CRFor CR patients, 2 cycles beyond confirmed CR Addition of dexamethasone permitted after at least 2 Addition of dexamethasone permitted after at least 2

cycles (PD patients*) or after first 4 cycles (SD patients)cycles (PD patients*) or after first 4 cycles (SD patients) Extension protocol available for patients experiencing Extension protocol available for patients experiencing

benefitbenefit

* SD – stable disease

PD – progressive disease

Median number of Median number of lines of prior therapy lines of prior therapy = 6 (range 2-15)= 6 (range 2-15)

92% of patients 92% of patients received at least 3 of received at least 3 of the drug therapies the drug therapies listed here (excluding listed here (excluding stem cell transplant) stem cell transplant)

91% of patients were 91% of patients were refractory to the last refractory to the last prior therapyprior therapy

Prior TherapyPrior Therapy

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%99.5%

92%

64%

81%83%

Steroids Alkylating Thalidomide Anthracyclines HSCT Agents

Response Rates VELCADE™ Response Rates VELCADE™ AloneAlone

27% CR+PR27% CR+PR

35% overall 35% overall response response (CR+PR+MR)(CR+PR+MR)

24% stable disease24% stable disease

59% of patients 59% of patients SD or betterSD or better

4%

6%

18%

7%

24%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

CR IF CR IF PR MR SD

35%

+-

Of 202 Patients, 193 were evaluable for response and duration of response by an Independent Review Committee. All response data based on stringent Bladé criteria: CR as defined by Bladé required disappearance of M protein by immunofixation; bone marrow <5% plasma cells; no new bone disease; no plasmacytomas; and confirmation 6 weeks apart.

Votre protéasome est peut-être un peu trop inhibé

Most Common Most Common Adverse EventsAdverse Events

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Insomnia

Headache

Arthralgia

Fever

Per. Neuropathy NEC

Fatigue

Neutropenia

Anemia

Thrombocytopenia

Anorexia

Vomiting

Constipation

Diarrhea

Nausea

Grade 1-2

Grade 3

Grade 4

Response to VELCADE™ Response to VELCADE™ Alone Alone

19%19%

12%12%

35%35%

--

4%4%

50%50%

1.3 mg/m1.3 mg/m22

(n=26)(n=26)

23%23%

8%8%

26%26%

4%4%

4%4%

41%41%

All PatientsAll Patients(n=53)(n=53)

26%26%SDSD

4%4% MRMR

19%19% PRPR

7%7% CRCRIF+IF+

4%4% CRCRIF-IF-

33%33%bbORRORRaa (CR+PR+MR)(CR+PR+MR)

1.0 mg/m1.0 mg/m22

(n=27)(n=27)

a1 pt with nonsecretory myeloma inevaluable for response. b3(11%) and 3(12%) were not IRC evaluable in 1.0 mg/m2 and 1.3 mg/m2 dose groups, respectively; numbers rounded to the nearest integer.

APEXAPEX MM en rechute ou réfractaire 1-3 lignes de traitement(s)

antérieur(s) (N=669)

dexamethasone : 40 mg PO (N=330)

• Induction 4 cycles : j 1-4, 9-12, 17-20 / cycle de 5 semaines

• Maintenance 5 cycles: j 1-4 / cycle de 4 semaines

VELCADE™ 1.3 mg/m2 IV

(N=327)• Induction 8 cycles :J 1, 4, 8, et 11 /

cycle de 3 semaines • Maintenance 3 cycles :J 1, 8, 15, 22 /

cycle de 5 semaines

Objectif primaire : • Temps sans progressionObjectifs secondaires : • Survie globale • Temps sans anomalies squelettiques• Incidence d’infection G3 ou +• Taux et durée de réponseExploratoire• Qualité de vie• Pharmacodynamique

Time to Progression (N = 669)Time to Progression (N = 669)

Median TTP: Bortezomib 6.2 mos Median TTP: Bortezomib 6.2 mos Dexamethasone 3.5 mosDexamethasone 3.5 mos

78% improvement in median TTP with bortezomib78% improvement in median TTP with bortezomib

SLIDE 49

– Bortezomib continues to demonstrate superior survival despite > 62% of HD dex pts crossing over to bortezomib

– Median OS: 29.8 months (95% CI: 23.2, not estimable) vs 23.7 months (95% CI: 18.7, 29.1); hazard ratio = 0.77; P = 0.0272

1-year survival rate: 80% vs 67%; P = 0.0002

APEX

Updated Results of APEX Trial

Richardson P, et al. ASH 2005, abstract #2547

►SURVIVAL

Overall and 1-Year Survival

P=.0272

Response Rates (CR, PR)Response Rates (CR, PR)

Median TTR Median TTR - 43 d in both arms- 43 d in both armsDORDOR - Bortezomib 8.0 mos vs - Bortezomib 8.0 mos vs dex 5.6 mosdex 5.6 mos - Median follow-up ~8.3 mos- Median follow-up ~8.3 mos

< 1% nCR < 1% nCR

25% PR25% PR

16% PR16% PR7% nCR7% nCR

6% CR6% CR

BortezomibBortezomib DexamethasoneDexamethasone

Res

po

nse

, %

Res

po

nse

, %

38%38%

18%18%

P < 0.0001P < 0.0001

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

< 1% CR < 1% CR

SLIDE 51

► RESPONSE– Overall response (CR + PR) improved from 38% to 43%– 76/135 responders (56%) - improved response after

week 6 (cycle 2) 20 pts MR or PR to CR 56 pts MR to PR

Re

sp

on

se,

%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Update

9% CR

34% PR

43%

(7% nCR)

38%

6% CR

32% PR

(7% nCR)

Initial analysis

*CR + PR

APEX

Median TTP, months 6.2

Median TTR*, months 1.4

CR 0.8

PR 1.4

nCR 0.8

Median DOR*, months 7.8

CR 9.9

PR 7.6

nCR 11.5



SLIDE 52

► Time to Response - Bortezomib – Updated summary of pts achieving 1st response by cycle

73/135 (54%) responding pts achieved first response after cycle 2

– 39 (29%) pts on or after cycle 4

– 10 (7%) pts on or after cycle 6

– Time to max serum M-protein reduction in responding bortezomib pts

~20% responding pts achieved max M-protein reduction in cycle 8 or

later

APEX



SLIDE 53

► Conclusions

– Bortezomib provides 6 mo improvement in median survival vs. HD dex (29.8 vs 23.7 mo, P=0.0272), despite substantial crossover from HD dex to bortezomib

1-yr survival rate significantly higher with bortezomib

Data are mature - median follow-up 22 months

– With this update:

Median TTP, TTR, and DOR remain unchanged

RR are higher (overall, CR, PR)

Updated Results of APEX TrialAPEX


SLIDE 54

Frequency, Characteristics, and Reversibility of PN in the APEX trial

► Peripheral Neuropathy– Incidence of treatment-emergent PN: 37% (124/331)

APEX

San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366

New or worsened PN

N (%)

Grade 1 33 (10%)

Grade 2 61 (18%)

Grade 3 28 (8%)

Grade 4 2 (<1%)

► Majority of PN was sensory, 2% motor

Grade > 2 91 (27%)

SLIDE 55


► Time to Onset of PN– Onset generally occurs by cycle 5

APEX


5 cycles 8 cycles

SLIDE 56


► PN Reversibility

– PN is reversible in the majority of pts: 64% (58/91) of pts with ≥ Grade 2 PN experienced improvement or resolution

55% (50/91) had complete resolution (return to baseline)

9% (8/91) experienced improvement by at least one CTC grade

– Median time to improvement or resolution was 110 days from initial diagnosis

APEX


SLIDE 57

Hematological Profiles With Bortezomib Or HD Dex: Phase III APEX Trial

Lonial S, et al. ASH 2005, abstract # 3474

APEX

Characterization of ThrombocytopeniaMean Platelet Count With Bortezomib

► Platelet count followed a cyclical pattern, with recovery toward baseline during the rest period of each cycle

► Nadir ~ 40% of baseline

Bortezomib + doxorubicine Bortezomib + doxorubicine pegyléepegylée

Etude internationale randomisée :646 MM Etude internationale randomisée :646 MM en rechute après au moins 1 ligne de en rechute après au moins 1 ligne de traitementtraitement

Bortezomib (1,3mg J1,4,8,11) vs Bortezomib (1,3mg J1,4,8,11) vs Bortezomib + doxorubicine pegylée Bortezomib + doxorubicine pegylée (30mg J4)pour 8 cycles(30mg J4)pour 8 cycles

Avantage en réponse partielleAvantage en réponse partielle Avantage confirmé en survie sans Avantage confirmé en survie sans

progressionprogression

6 mois versus 9 mois 6 mois versus 9 mois

Bortezomib + Thalidomide Bortezomib + Thalidomide + DXM+ DXM

Etude pilote en rechute post Etude pilote en rechute post intensificationintensification

58 patients association Bortezomib 58 patients association Bortezomib + Thalidomide + Dexaméthasone+ Thalidomide + Dexaméthasone

Réponse globale 70% dont 22% RCRéponse globale 70% dont 22% RC Absence de surcroit de toxicité Absence de surcroit de toxicité

notamment neurologique au cours notamment neurologique au cours de cette association de cette association

SLIDE 60

Bortezomib + Melphalan + Prednisone + Thalidomide (V-MPT)

Trial Design: Phase II multicenter trial of V-MPT as salvage treatment to evaluate safety and tolerability, response rate, overall and progression-free survival▬ Patients: 30 pts treated

▬ Treatment: Six 5-week cycles Bortezomib days 1, 4,15, 22 followed by 13 days rest

▬ First cohort 1.0mg/m² , Second cohort 1.3mg/m², Third cohort 1.6mg/m²

Melphalan 6 mg/m² PO and Prednisone 60 mg/m² PO days 1-5 Thalidomide 100 mg QD

▬ Response 2O (67%) RP>50%, 13 (43%) TBRP >90% Median of 3 cycles PFS at 1 year : 61%, OS at 1 year : 84% Hematologic toxicity , neuropathy (grade3) 2 cases

Palumbo A, et al. ASH 2005, abstract # 2553

Relapsed or Refractory

Bortezomib + DXM en Bortezomib + DXM en inductioninduction

Etude pilote IFM :52 MM de novo <65 Etude pilote IFM :52 MM de novo <65 ansans

4 cycles Bortezomib + DXM avec recueil 4 cycles Bortezomib + DXM avec recueil de CSP après 3 cycles puis intensification de CSP après 3 cycles puis intensification autogreffe Melphalan 2OO mgautogreffe Melphalan 2OO mg

Taux de réponse globale = 66% Taux de réponse globale = 66%

dont 31% TBRP et 21% RCdont 31% TBRP et 21% RC Bonne faisabilité recueil et greffeBonne faisabilité recueil et greffe 14% neuropathie périphérique14% neuropathie périphérique

Protocole IFM 2005/01Protocole IFM 2005/01MM au diagnostic, patients d'âge MM au diagnostic, patients d'âge 65 65

ansans

R

A1A1

VAD x 4VAD x 4

A2A2

VAD x 4VAD x 4DCEP x 2DCEP x 2

B1B1

Vel/Dex x 4Vel/Dex x 4

B2B2

Vel/Dex x Vel/Dex x 44

DCEP x 2DCEP x 2

1 ou 2 autogreffe(s) de CSP1 ou 2 autogreffe(s) de CSP

Bortezomib + MP (Etude VISTA en attente)

Etude espagnole ouverte de recherche de posologie optimale de cycle de MP + Velcade

60 MM de novo âge médian 75 ans–Mel 9mg/m2 + pred 60mg/m2 J1-4–Velcade 1 ou 1.3mg/m2 8 cycles –60 pts, âge médian 74 (65-85)–Rép ap 3 cycles 89%,RC 32%(IF-),RP 45%–Toxicité grade ¾ :

• Digestif 27%, neutropénie 39%• Thrombopénie 46%, infection 14%• Neuropathie 15%

Mateos MV., Session orale, ASH 2005

Bortezomib cas particuliers

Efficacité rapportée particulièrement séduisante dans les formes tumorales plasmocytaires lors d’une étude espagnole

Plusieurs études confirment la tolérance inchangée au cours de l’insuffisance rénale sévère, utilisable en dialyse sans adaptation de posologie

SLIDE 64

Richardson et al. In: DeVita PPO updates. Feb 2001.

LenalidomideThalidomide

Lenalidomide

NN

OO

NNHH

OO

OO

OO

NN

OO

NNHH

OO

OO

2NN HH

Marriott JB et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3:181.Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212.

• More “potent” immunomodulator than thalidomide• Up to 50,000 times more potent inhibitor of TNF• 200- to 1000-fold in cytokine modulation• Increased stimulation of T-cell proliferation• Augmented stimulation of IL-2 and IFN production

• Fewer side effects: no significant constipation, neuropathy, or sedation

• Not teratogenic

OO

22

NNNNHH

OO

OO

NNHH

Lenalidomide

Zangari M et al. Blood. 2001;98:775a. Abstract 3226.

Lenalidomide Phase 1 Trial in Myeloma Relapsed Following

High-Dose Chemotherapy

• 4-wk, single-center, open-label, escalating-dose (5, 10, 25, 50 mg) trial in 15 patients, median age 62 y

• Responses identified only at 25- and 50-mg doses• Discontinuations

• 2 at 25 mg: 1 syncope, 1 disease progression• 3 at 50 mg: 2 with dose-limiting toxicity and 1 with

disease progression• Overall, 20% of patients had >50% paraprotein

decrease plus bone marrow response• 6 patients continued on extension study, 1 at

25 mg/day and 5 at 50 mg/day

Cohort 1

30 mg/q.d.

(3 wk on, 1 wk off q 28 days 6 cycles)

30 mg/q.d.


15 mg/b.i.d.


15 mg/b.i.d.


OR

Cohort 2 30 mg/q.d.


30 mg/q.d.


PD or SD after cycle 2, 4

Dex @ 40 mg days 1–4 q 14 days

Dex @ 40 mg days 1–4 q 14 days

Treatment Scheme

Phase 2 Trial of Lenalidomide With or Without Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma

Cohort 2 added to confirm response rate/toxicity seen in cohort 1 with q.d. regimen: Dex added if PD or SD after cycle 2, 4

Richardson PG et al. Blood. 2003;102:235a. Abstract 825.

RANDOM I

ZATION

RANDOM I

ZATION

N=70

PD, progressive disease; SD, stable disease

Phase 2 Trial of Lenalidomide With or Without Dexamethasone in Relapsed/Refractory Myeloma

Median Number of Prior Regimens: 4 (Range, 1–9) [N=102]

96%

75%

62%

50%

16% 11%

0

20

40

60

80

100

Pe

rce

nta

ge

of

Pa

tie

nts

Stero

ids

Thalid

omid

eSCT

Alkyl

ators

Bortezo

mib

Anthra

cycl

ine


Interim Analysis: Phase 2 Trial of Lenalidomide in Relapsed/

Refractory Multiple Myeloma

• Lenalidomide alone: Response Rate (MR + PR + CR); 37% (EBMT Criteria)

• Len + Dex in 49/91 pts (54%) with PD or SD on Lenalidomide: Response Rate (MR+ PR); 41%

• Median Time to Best Response (Lenalidomide alone): 57 d

Total n (%) CR PR MR SD PD

Lenalidomide 91 9 (10) 11 (12) 14 (15) 39 (43) 18 (20)

Len + Dex* 49 0 (0) 15 (31) 5 (10) 20 (41) 9 (18)

PG Richardson et al. Blood. 2003; 102:235A[abstract 825].

*Patients received dexamethasone if they failed to achieve an MR after 8 wk of lenalidomide monotherapy

Interim Analysis: Phase 2 Trial of Lenalidomide in Relapsed/

Refractory Myeloma

Most common grade 3/4 adverse events • 54% Neutropenia• 22% Thrombocytopenia• 4% DVT• 2% Neuropathy• No grade 3/4 non-hematologic toxicity


Lenalidomide 25 mg, d 1–21

Placebo, d 22–28

Dex 40 mg, d 1–4, 9–12, 17–20

Placebo, d 1–28

Dex 40 mg, d 1–4, 9–12, 17–20

4 COURSES

PI: International (MM010): Dimopoulos (351 pts)North America (MM009) (354 pts)

TTP

OS

RR

Safety 1st SRE

PS

Dex, d 1–4 Same except

Continue until PD

Protocol Lenalidomide: MM-009/010 (Target n=302/trial)

ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; Len, lenalidomide

*13 pts unavailable at time of analysis

MM-009/010: Patient Characteristics

Weber DM et al. Haematologica. 2005;90(suppl 1):155. Abstract PO.738.

MM-009* MM-010

Len/Dex Dex Len/Dex Dex

No. patients 170 171 176 175

Sex (%Male) 60 59 59 59

Age, median (y) 63 63 62 63

ECOG PS 1 (%) 89 95 85 82

MM-009/010: Prior Therapies

0

10

20

30

40

50

60

70

Bortezomib

010

Thalidomide Dexamethasone SCT

010010010 009009009009

% o

f P

atie

nts

Weber DM et al. Haematologica. 2005;90(suppl 1):155. Abstract PO.738.

MM-009/010: Response1

1Blade criteria

*P<0.001

PR (>50%)

CR (IF-)

PR + CR

IF, immunofixation

Re

sp

on

se

Ra

te (

%)

0

20

40

60

Len/dex

009

Len/dex

010

57.9%

21.7%

DexDex

61.2%*

22.8%*34.7%

26.5% 18.7%

4.1%

44.3%

13.6%17.7%

4.0%

80

009 010

Time to Tumor Progression (in Months)

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.50.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

009 Len/Dex

009 Dex alone

010 Len/Dex

010 Dex alone

MM- 009/010 Time to Progression

P < 0.000001

010

010

009

009

MM- 009/010 Grade 3/4 Hematologic Toxicity

MM-009 MM-010Len/DexN = 170

Dex

N =171

Len/DexN = 176

Dex

N =175

Neutropenia, % 30.0 3.5 17.6 1.1

Febrile Neutropenia 2.9 0 1.1 0

Thrombocytopenia 10.6 6.4 9.7 5.7

Anemia 10.6 3.5 4.5 4.0

MM- 009/010 Grade 3/4 Other Adverse Events

MM-009 MM-010Len/DexN = 170

Dex

N =171

Len/DexN = 176

Dex

N =175

DVT/PE, % 15.3 3.5 8.5 4.5

Atrial Fibrillation 4.7 0 0.6 1.7

CHF 2.4 0 0.6 0

Constipation 1.8 0 1.7 0.6

Diarrhea 2.4 0 2.4 1.2

Fatigue 5.9 4.7 6.8 3.4

Neuropathy 2.9 1.2 1.1 0.6

MM-009/010: Summary

• Myelosuppression was more frequent in patients treated with len/dex• Grade 3/4 infection frequency was similar between the

treatment groups• Manageable with dose reduction

• DVT/PE and role of anticoagulation needs to be further clarified

• Low incidence of Neuropathy, Constipation and Fatigue

• High Response, CR and Prolonged TTP (in both trials) justify Lenalidomide’s role in relapsed or refractory MM and investigation in untreated MM

SLIDE 81

Phase I Trial of Bortezomib + Lenalidomide

Trial Design: Phase I trial to determine the MTD and DLT of bortezomib in combination with lenalidomide, and to evaluate safety, response and PK

– Patients: N=24 (21 evaluable for response) pts with relapsed or relapsed / refractory MM, > 50% were refractory Median number prior therapies 4 (1-8) 16 pts had prior SCT 12 pts had prior bortezomib, 2 pts prior lenalidomide, and 20 pts

prior thalidomide

– Dose and Schedule Bortezomib 1.0 and 1.3 mg/m2 d 1,4,8,11 and Lenalidomide 5, 10,

15 or 20 mg/d d 1-14 of a 21-day cycle Eight cohorts 3-6 pts planned Dex 20 mg (given on the day of and day after bortezomib dose)

could be added in the event of PD


Relapsed or Refractory

Bortezomib + lenalidomide

Taux de réponse globale : 58% Schéma optimal retenu en fonction de la

toxicité :

Lenalidomide15 mg/j J1-J14

Bortezomib 1mg/m2 J1,4,8,11

SLIDE 82

Lenalidomide en première ligne

Etude du groupe ECOG 34 patients MM de novo Lenalidomide 25 mg/j + DXM Haute dose Taux de réponse global = 90% TBRP (>90%) = 56% Survie sans progression à 2 ans = 74% 55% toxicité >grade3 hématologique

SLIDE 83

Lenalidomide en première ligne

Comparaison en cours par le groupe ECOG : Lenalidomide + DXM haute ou faible dose

Résultats préliminaires prometteurs de l’association Lenalidomide + MP

Indication en entretien post greffe en cours d’évaluation

SLIDE 84

CONCLUSION Thalidomide

Efficacité reconnue en rechute, particulièrement en association avec la dexaméthasone

Efficacité consacrée en association avec MP chez sujet âgé: nouveau standard

Efficacité potentielle en consolidation post greffe Pb toxicité neurologique Pas d’indication officielle : ATU cohorte en

rechute

SLIDE 85

CONCLUSION Bortezomib

Efficacité prouvée, AMM en première rechute Potentiel avenir en première ligne en

induction pregreffe voire avec conditionnement

Efficacité en association au MP en cours de validation

Intérêt majeur en association PB administration IV, préparation

hospitalière, durée de réponse ?

SLIDE 86

CONCLUSION Lenalidomide

Analogue du Thalidomide potentiellement supérieur avec une toxicité différente (hématologique)

ATU nominative actuelle, AMM très prochaine en première rechute

EN pleine expansion première ligne, entretien…

Pb toxicité hématologique pour association aux alkylants

SLIDE 87

CONCLUSION

Prise en charge du Myélome Multiple totalement modifiée par l’arrivée de ces nouvelles drogues

Multiples associations possibles pour aller vers des taux de réponses majeurs permettant d’espérer dans un premier temps à un passage à une maladie chronique avant quelques cas de guérison

Applicables à tous les patients pas de barrière d’âge

SLIDE 88

Documents

Nouveaux Médicaments du Myélome Multiple Cyrille Hulin CHU NANCY