Nouvelles procédures « vertes » dans la synthèse des

oiuytrezا

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE LrsquoENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE CONSTANTINE 1 FACULTE DES SCIENCES EXACTES

DEPARTEMENT DE CHIMIE

THESE Preacutesenteacute pour lrsquoobtention du diplocircme de Doctorat 3egraveme Cycle

Speacutecialiteacute

Chimie Organique

Option Synthegravese Organique

Thegraveme

Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la synthegravese des deacuteriveacutes de la 34-dihydropyrimidin-2(1H)-one de la

14-dihydropyridine et du teacutetrahydrobenzo[b]pyrane

Par

Imegravene SEHOUT

Devant le Jury Preacutesident S RHOUATI Prof Univ Constantine1 Rapporteur A DEBACHE Prof Univ Constantine1 Examinateur A TENIOU Prof Univ Constantine1 Examinateur N BEGHIDJA Prof Univ Constantine1 Examinateur N AOUF Prof Univ Annaba Examinateur M BENKHALED Prof Univ Batna

2014

Au plus beau cadeau de ma vie lrsquohomme qui par sa preacutesence agrave mes coteacutes a rendu chaque moment

de ma vie un meilleur passage dans le temps pour son eacuteducation pour le soutien moral et

mateacuteriel dont jrsquoai beacuteneacuteficieacute agrave chaque fois que jrsquoai eu besoin mon tregraves cher pegravere

A la femme qui a veilleacute nuits et jours pour mrsquoaider agrave reacutealiser mon but dans cette vie la source de

lrsquoamour de la beauteacute et du courage que dieu la protegravege ma tregraves chegravere megravere

A mes tregraves chegravers sœurs et fregravere Sarah Samar Nesma (et sa petite famille) Lina et Nassim

A toute la famille

A toutes les personnes qui sont proches de mon cœur

Remerciements

Ces travaux de thegravese ont eacuteteacute reacutealiseacutes au laquo Laboratoire de synthegravese de moleacutecules drsquointeacuterecirct

biologiques raquo au deacutepartement de chimie agrave lrsquouniversiteacute de Constantine1 dans le cadre drsquoune thegravese

de Doctorat 3egraveme cycle chimie organique sous la direction du monsieur le professeur Abdelmadjid

DEBACHE que je tien agrave le remercier tout particuliegraverement de mrsquoavoir accueillie au sin de son

eacutequipe je le remercie pour sa grande disponibiliteacute sa modestie sa patience ses conseils

scientifiques preacutecieux qursquoil mrsquoa prodigueacute et la confiance qursquoil mrsquoa accordeacute tout au long de ces

quatre anneacutees

Jrsquoeacutexprime mes sincegraveres remerciements agrave monsieur le le professeur S RHOUATI drsquoavoir acceacutepter

de preacutesider le jury

Je tiens agrave remercier eacutegalement les professeurs A TENIOU N BEGHIDJA de lrsquouniversiteacute de

Constantine1 professeur N AOUF de lrsquouniversiteacute drsquoANNABA et professeur M BENKHALED

de lrsquouniversiteacute de BATNA pour le temps qursquoils ont consacreacute pour pouvoir participer agrave ce jury de

thegravese et drsquoen ecirctre les examinateurs

Je voudrais remercier eacutegalement lrsquoensemble du personnel du laboratoire ainsi les personnes avec

qui jrsquoais travailleacute dans ce laboratoire et tout particuliegraverement monsieur Raouf BOULCINA pour

son aide et ses conseils scientifiques monsieur Boudjemaa BOUMOUD et madame Taoues

BOUMOUD pour leurs soutiens Je remercier mes amis Nihed Amina Besma Feriel Ibtissem

mes collegravegues au laboratoire Radia Louiza Ahmed Wassima Sara Imene Amel Imene Faiza

Chemseddine Sara et tout ceux que jrsquoais connus pour leurs sympathies et le climat drsquoamitieacute qursquoils

ont creacuteeacute Sans oublier le personnel administratif et technique pour leur disponibiliteacute

Je souhaite remercier monsieur le professeur JA Mayoral (Espagne) de mrsquoavoir accueillis dans

son laboratoire et toute son eacutequipe en particulier Dr Clara Alex et Ana pour leurs geacuteneacuterositeacutes

leurs disponibiliteacutes leurs conseils scientifiques et leurs sympathies durant ma peacuteriode de stage et

toutes les personnes que jrsquoais connus lagrave-bas

Abreacuteviations

MCR Reacuteaction agrave composants multiples

THPMs Teacutetrahydropyrimidines

DHPMs Dihydropyrimidines

DHPs Dihydropyridines

THPs Teacutetrahydropyranes

VitC Vitamine C

MIC Isocyanate de meacutethyle

EtOH Ethanol

degC Degreacute Celsius

min Minute

Tdeg Tempeacuterature

Tdeg a Tempeacuterature ambiante

Chauffage

mol Pourcentage molaire

IR Infra-rouge

M-O Micro-ondes

U-S Ultrasons

Cat Catalyseur

Rdt Rendement

R Radical

Ar Aryle

THF Teacutetrahydrofurane

CCM Chromatographie sur Couche Mince

RMN Reacutesonnance Magneacutetique Nucleacuteaire

SMHR Speacutectromeacutetrie de Masse Haute Reacutesolution

Ppm Partie par million

DMSO Dimeacutethylsulfoxyde

Tdeg fus Tempeacuterature de fusion

NADH Nicotinamide Adeacutenine Dinucleotide

VitE Vitamine E

Eq Equivalent

h Heure

CAN Nitrate drsquoAmmonium Ceacuterique

Freq Freacutequence

ee Exceacutes eacutenantiomeacuterique

TFE Trifluoroeacutethanol

EWG Electron Withdrawing Groupe

UIPAC International Union of Pure and Applied Chemistry

VRC Rhinovirus humain

TI Indice theacuterapeutique

MA Maladie drsquoAlzheimer

EGB Base eacutelectrogeacuteneacuteratrice

m A milliampegravere

LDH Lacticodeacuteshydrogeacutenase (enzymes)

DMF Dimeacutethylformamide

Notes techniques

Lrsquoappareillage utiliseacute au cours de ce travail est le suivant

Spectromeacutetrie de Reacutesonnance Magneacutetique Nucleacuteaire RMN

Lrsquoappareil utiliseacute est

Spectromegravetre agrave transformeacutee de Fourier DP 250 (250 MHz pour le 1H 629 MHz pour le 13C) du

deacutepartement de Chimie de lrsquouniversiteacute Constantine 1

Les deacuteplacements chimiques δ sont exprimeacutes en partie par million (ppm) par rapport au

teacutetrameacutethylsilane (TMS) utiliseacute comme reacutefeacuterence interne pour la RMN du 1H et du 13C

Les spectres sont enregistreacutes dans le DMSO deuteacutereacute ou le chloroforme deuteacutereacute CDCl3

Les constantes de couplage (J) sont exprimeacutees en Hertz (Hz) pour deacutecrire la multipliciteacute des

signaux les abreacuteviations suivantes ont eacuteteacute utiliseacutees

s singulet d doublet dd doublet deacutedoubleacute m multiplet t triplet q quadruplet

Les notations utiliseacutees en carbone 13 sont Cq carbone quaternaire CAr carbone aromatique eq

eacutequivalent

Spectromeacutetrie Infra Rouge

Spectromegravetre Shimadzu F IR-8201 PC de lrsquouniversiteacute Constantine1 Les composeacutes solides sont

greffeacutes sur des pastilles en KBr Les freacutequences drsquoabsorption sont donneacutees en cm-1

Point de fusion

Les points de fusion ont eacuteteacute deacutetermineacutes agrave lrsquoaide drsquoun banc Koumlfler et drsquoun appareil pour point de

fusion agrave capillaire laquo Fine Control Electrothermal Capillary raquo

Chromatographie

Les chromatographies analytiques sur couche mince (CCM) ont eacuteteacute effectueacutees sur des plaques

Merck en aluminium recouvertes de gel de silice 60 F 254 (eacutepaisseur 02 mm) et reacuteveacuteleacutees par une

lampe UV reacutegleacutee sur 254 nm

Table de matiegravere

INTRODUCTION GENERALEhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip01

Bibliographie helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip11

Chapitre I Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la synthegravese des deacuteriveacutes de la

34-dihydropyrimidin-2(1H)-one I1 Introductionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip13

I11 Historique de la reacuteaction de Biginellihelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15

I111 Aldeacutehydeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip15

I112 Composeacutes agrave meacutethylegravene activeacutehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip16

I113 Lrsquoureacutee et ses deacuteriveacutes helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip17

I12 Meacutecanisme de la reacuteaction de Biginelli helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip17

I2 Inteacuterecircts biologiques des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones et deacuteriveacuteshelliphelliphellip23

I21 Activiteacute antifilarienne helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23

I22 Activiteacute antifongique et antimicrobienne helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip23

I23 Activiteacute antituberculeusehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip25

I24 Activiteacute antioxydantehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip27

I25 Activiteacute anticanceacutereuse et antivirale (contre HIV-1)helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip29

I26 Activiteacute de blocage des canaux calciqueshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip31

I27 Antagonistes des reacutecepteurs α1a- adreacutenergiqueshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip32

I3 Meacutethodes de preacuteparation des 34-DHPMshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34

I31 Utilisation de la meacutethode organocatalyse helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip34

I32 Utilisation de la meacutethode de transfert de phase helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 34

I33 Utilisation des acides de Lewis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip35

I34 Lrsquoutilisation de lrsquoIodine (I2) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip39

I35 Utilisation des Bases de Lewis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip39

I36 Utilisation des acides de Brϕnsted helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip40

I37 Synthegravese asymeacutetrique helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip 40

I38 Utilisation de la biocatalyse helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip43

I39 Utilisation des supports solides helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip43

I310 Utilisation des micro-ondes helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip46

I311 Utilisation des ultrasons helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip48

I312 Utilisation des liquides ioniques helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip49

I313 Utilisation des nanoparticules helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip50

I314 Utilisation des catalyseurs naturels helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip51

I315 Utilisation drsquoautres catalyseurshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip52

I4 Reacutesultats et discussionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip55

I5 Conclusionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip68

I6 Partie expeacuterimentalehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip69

Bibliographiehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip79

Chapitre II Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la synthegravese des deacuteriveacutes de la 14- dihydropyridine

II1 Introductionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip85

II11 Historique de la reacuteaction de Hantzsch helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip87

II111 Aldeacutehydeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip87

II112 Composeacutes agrave meacutethylegravene activehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip87

II113 Lrsquoammoniac et ses deacuteriveacuteshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip87

II12 Meacutecanisme de la reacuteaction de Hantzsch helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip88

II13 Utilisation des produits DHPshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip89

II2 Inteacuterecircts biologiques des 1 4-dihydropyrimidines et deacuteriveacutes helliphelliphelliphelliphellip92

II21 Activiteacutes antimicrobienne antibacteacuterienne et antifongique helliphelliphelliphellip92

II22 Activiteacute antioxydantehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip94

II23 Activiteacute anti-inflammatoire helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip95

II24 Activiteacute antituberculeuse helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip95

II25 Activiteacutes antihypertensive et vasodilatation helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip96

II26 Activiteacute myorelaxantehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip97

II27 Activiteacute anticancereuse helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip98

II3 Meacutethode de preacuteparation des 34-DHPshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip99

II31 Utilisation des acides de Lewis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip99

II32 Lrsquoutilisation de lrsquoIodine (I2) helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip101

II33 Utilisation des acides de Brϕnstedhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip102

II32 Utilisation de la levure de boulanger helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip102

II33 Synthegravese asymeacutetrique helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip103

II34 Utilisation de la biocatalyse helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip104

II35 Utilisation des supports solides helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip105

II36 Utilisation des micro-ondes helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip107

II37 Utilisation des ultrasons helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip108

II3 Utilisation de lrsquoirradiation infrarouge helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip109

II39 Utilisation des liquides ioniques helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip109

II310 Utilisation du couple Oxyde-Meacutetal helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip109

II311 Utilisation des nanoparticules helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip110

II312 Utilisation de la meacutethode sans catalyseur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip111

II4 Reacutesultats et discussionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip114

II5 Conclusionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip128

II6 Partie expeacuterimentalehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip129


Chapitre III Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la synthegravese des deacuteriveacutes du teacutetrahydrobenzo[b]pyrane

III1 Introductionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip147

III11 Nomenclature des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes helliphelliphelliphellip148

III12 Meacutecanisme de la reacuteaction helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip149

III2 Inteacuterecircts biologiques des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes helliphelliphelliphelliphelliphellip150

III21 Activiteacutes antimicrobienne antibacteacuterienne et antifongique helliphellip150

III22 Activiteacute anticanceacutereusehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip153

III23 Activiteacute antirhinovirushelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip154

III24 Activiteacute neuroprotectivehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip155

III25 Activiteacute antioxydantehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip156

III25 Activiteacute protectrice du cartilagehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip157

III3 Meacutethodes de preacuteparation des teacutetrahudrobenzo[b]pyranes helliphelliphelliphellip158

III31 Utilisation de la meacutethode eacutelectroorganiquehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip158

III32 Utilisation des acides de Lewis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip158

III33 Utilisation de lrsquoIodine moleacuteculaire (I2 avec K2CO3)helliphelliphelliphelliphelliphelliphellip161

III34 Utilisation des bases de Lewis helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip162

III35 Synthegravese asymeacutetrique helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip163

III36 Utilisation des supports solides helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip164

III37 Utilisation des micro-ondes helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip165

III38 Utilisation des liquides ioniques helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip165

III39 Utilisation des nanoparticules helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip168

III310 Utilisation de la meacutethode sans catalyseur helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip169

III4 Reacutesultats et discussionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip171

III5 Conclusionhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip178

III6 Partie expeacuterimentalehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip179


CONCLUSION GENERALEhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip187

Introduction Geacuteneacuterale

Introduction geacuteneacuterale

1


Le plus grand deacutefi de toutes les branches de la science moderne est de creacuteer une harmonie

entre la nature et lrsquoecirctre humain

La chimie est une science ou le savoir nrsquoest jamais seacutepareacute de faire cela fait drsquoelle un vaste

domaine drsquoinnovation Le rocircle principale de la chimie est drsquoameacuteliorer lrsquoenvironnement de

lrsquoecirctre humain ainsi que de proteacuteger sa vie avec les moyens les plus simples et disponibles

Jusquagrave preacutesent la socieacuteteacute a tendance agrave consideacuterer que la chimie et lrsquoindustrie chimique

nuisent agrave lrsquoenvironnement et que tout produit chimique creacuteeacute par lrsquohomme comme funeste et

tout ce qui est naturel comme bon cela est ducirc sans doute aux accidents dangereux qui ont

laisseacute une mauvaise image de la chimie et lrsquoindustrie chimique citant par exemple

-Lrsquoexplosion drsquoun reacuteacteur dans lrsquousine chimique drsquoIcmesa (Milan-Italie 10-07-1976)

contamination de plus de 1800 personnes

-Une fuite drsquoun gaz mortel lisocyanate de meacutethyle (MIC) drsquoune usine de pesticide (Bhopal-

Inde 03-12-1984) preacutes de 20000 morts et 100000 handicapeacutes

-Explosion de lrsquousine de Nitrate drsquoAmmonium AZF (Toulouse-France 21-09-2001) 29

morts et 450 blesseacutes

Le terme de chimie verte traduit le concept de chimie pour un deacuteveloppement durable

La chimie durable ou chimie verte peut ecirctre assimileacutee agrave une chimie qui maicirctrise durablement

son empreinte environnementale tout en respectant les impeacuteratifs de compeacutetitiviteacute

eacuteconomique et de progregraves social elle est reacutesolument un secteur multisectoriel et les grands

enjeux concernent plus speacutecifiquement la durabiliteacute des proceacutedeacutes la gestion des ressources et

lrsquointeacutegration de la chimie dans les filiegraveres drsquoavenir

Autrement dit une chimie qui veille agrave lrsquoeacutequilibre eacuteconomique social et environnemental du

milieu dans lequel elle srsquoinsegravere Elle vise notamment

A concevoir des produits et des proceacutedeacutes chimiques permettant de reacuteduire et

drsquoeacuteliminer lrsquoutilisation et la synthegravese de substances dangereuses 1 (une deacutefinition est

proposeacutee par lsquorsquoUS Environnemental Protection Agencyrsquorsquo en 1991)


2

A lrsquooptimisation des proceacutedeacutes (valorisation des deacutechets eacuteconomie drsquoatomes

drsquoeacutenergie de temps) par lrsquoadoption des douze principes de la laquoGreen Chemistryraquo

suivants

1 La Preacutevention deacuteveloppement de reacuteaction qui induit moins de deacutechets ce qui eacutevite

lrsquoeacutelimination de ces derniers

2 lrsquoEconomie drsquoatome incorporer le maximum drsquoatomes des reacuteactifs dans les produits

finaux moins de produits secondaires donc moins de deacutechets (comme par exemple

les reacutearrangements transpositions MCRs condensationshellip)

3 Synthegraveses moins dangereuses donc lrsquoutilisation des reacuteactifs chimiques peu toxiques

et non polluants

4 Conception de produits chimiques plus seacutecuritaires

Donc assurer la fabrication et la commercialisation des produits pharmaceutiques

cosmeacutetiques ou phytosanitaires plus sucircrs

5 Solvants et Auxiliaires plus seacutecuritaires lrsquoutilisation des reacuteactions sans solvant ou

sur support solide mineacuteral hellippeuvent ameacuteliorer les facteurs

6 Conception pour lefficaciteacute eacutenergeacutetique les besoins eacutenergeacutetiques des proceacutedeacutes

doivent ecirctre minimiseacutes en choisissant comme solution lrsquoutilisation des Micro-ondes

tempeacuterature et pression ambiantes

7 Utilisation des matiegraveres premiegraveres renouvelables la matiegravere premiegravere qui deacuterive des

plantes est facile agrave ecirctre renouveleacutee et moins coucircteuse plutocirct que celle qui deacuterive du

peacutetrole et de gaz naturel

8 Reacuteduction du nombre de deacuteriveacutes reacuteduction des produits deacuterivants qui apparaissent

avant lrsquoobtention du produit final en minimisant lrsquoutilisation des agents reacuteactifs des

radicaux bloquants (protecteursdeacuteprotecteurs) qui peuvent produire des deacutechets

9 La catalyse crsquoest le facteur auquel on srsquointeacuteresse pour son rocircle important dans une

reacuteaction par sa seule preacutesence ou par son intervention (il acceacutelegravere la reacuteaction en

reacuteduisant le temps et lrsquoeacutenergie neacutecessaire il peut reacuteduire les deacutechets augmenter la

seacutelectiviteacute diminuer la quantiteacute des reacuteactifs utiliseacutes peut catalyser deux produits qui

sont solubles dans des diffeacuterents solvants par transfegravert de phase du agrave leur caractegravere

bipolaire) et qui revient agrave sa forme initiale

10 Conception de la deacutegradation les produits chimiques syntheacutetiseacutes doivent ecirctre

deacutegradeacutes en substances non toxiques et non persistantes dans lrsquoenvironnement


3

11 Analyse en temps reacuteel pour la preacutevention de la pollution cest-agrave-dire suivre et

calculer la dureacutee avant la peacuteremption et la deacutegradation drsquoun produits chimique pour

preacutevenir la pollution

12 Chimie essentiellement seacutecuritaire afin de preacutevenir les accidents les substances

utiliseacutees devraient ecirctre choisies depuis le deacutebut drsquoune faccedilon agrave minimiser les risques

drsquoaccident chimiques

Depuis la deacutefinition des douze principes de la chimie verte 2 par P Anastas et J Warner agrave la

fin des anneacutees 1990 cette derniegravere a connu un essor fulgurant et intervient aujourdrsquohui dans

tous les niveaux de la socieacuteteacute de lrsquoaspect socieacutetal agrave lrsquoeacutemergence de technologies proceacutedeacutes et

produits toujours plus innovants et plus seacutecuritaires

La biotechnologie a permis lrsquoapparition et la deacutecouverte de plusieurs outils novateurs dont la

chimie combinatoire cette derniegravere reacutepond essentiellement agrave la neacutecessiteacute de deacutevelopper de

nouveaux meacutedicaments via des protocoles de synthegravese rapides efficaces et avec une grande

quantiteacutee Pour cela la conception et la mise en œuvre de nouveaux proceacutedeacutes de synthegravese

durable est lun des deacutefis majeurs dans la synthegravese organique moderne

Les reacuteactions agrave composants multiples (MCR) 3 sont une classe importante des reacuteactions en

tandem

Gracircce agrave leur capaciteacute intrinsegraveque agrave former plusieurs liaisons en une seule eacutetape les reacuteactions agrave

composants multiples sont assureacutement un outil de choix dans le domaine de la chimie

combinatoire dans le fait qursquoelles permettent de geacuteneacuterer en un temps record et avec de bons

rendements des structures moleacuteculaires preacutesentant une grande complexiteacute

La premiegravere MCR a eacuteteacute reacutealiseacutee en 1850 par Aldolph STRECKER qui a syntheacutetiseacute les α-

amino acides apregraves lrsquohydrolyse des α-aminonitriles via lrsquoaddition de un aldeacutehyde le cyanure

de potassium et le chlorure drsquoammonium 4 (Scheacutema 1)

STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4

En 1882 la premiegravere synthegravese MCR drsquoheacuteteacuterocycles par HANTZSCH via une reacuteaction entre

un aldehyde deux moleacutecules de β-ceacutetoester et lrsquoammoniaque comme donneur drsquoazote 5 la

mecircme anneacutee RADZISZEWSKI preacutepara des produits agrave noyau imidazolique 6 (Scheacutemas 23)

HANTZSCH et RADZISZEWSKI

OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+

La synthegravese des 34-dihydropyridin-2(1H)-ones en 1891 par BIGINELLI vient quelques

anneacutees apregraves en faisant reacuteagir un aldehyde un β-ceacutetoester et lrsquoureacutee 7 (Scheacutema 4)

BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4

MANNICH propose la synthegravese des β-aminoceacutetones en 1912 via une condensation du

formaldeacutehyde une amine et un composeacute carbonyleacute eacutenolisable 8 (Scheacutema 5)

MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5

En 1917 ROBINSON 9 reacutealisa la synthegravese de produits naturels tels que la tropinone comme

le montre le Scheacutema 6

ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6

En utilisant un carbonyle un acide carboxylique et un isocyanide PASSERINI en 1921 put

syntheacutetiser les carboxamides 10 (Scheacutema 7)

PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7

En 1934 BUCHERER-BERGS proposeront la premiegravere synthegravese agrave quatre composants pour

obtenir les hydantoiumlnes 11 (Scheacutema 8)

BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6

UGI en 1959 deacuteveloppa la reacuteaction de Passerini en ajoutant un nouveau reacuteactif qui est une

amine primaire 12 (Scheacutema 9)

UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4

-acylaminocarboxamide

Scheacutema 9

En 1973 PAUSON et coll deacuteveloppegraverent une MCR pour la synthegravese des cyclopentanones 13

(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10

YONEMITSU et coll (1978) preacuteparegraverent des structures indoliques en utilisant lrsquoindole et

lrsquoacide de Meldrum une reacuteaction que BAILEY developpa peu apregraves (1983) 14 15 16

(Scheacutemas 11 12)

YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12

En 1993 PETASIS deacuteveloppa la reacuteaction de Mannich en remplaccedilant le composeacute carbonyleacute

eacutenolisable par lrsquoacide vinyl boronique pour preacuteparer les allylamines 17 (Scheacutema 13)

PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H

(CH2O)ndioxane or toluene

R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3

90degC30 minou 25degC3hrs

R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13

Ces reacuteactions sont approprieacutees pour la synthegravese organique verte car elles impliquent des

processus dans lequel trois ou plusieurs composants reacuteagissent directement pour former un

produit unique ce qui donne une bonne eacuteconomie datome 3 18-20

Il est important de noter que dans ces reacuteactions lisolement de produits intermeacutediaires est

inutile ce qui rend le proceacutedeacute plus simple

Par conseacutequent les MCR aussi appeleacutees processus one-pot sont utiles dans la synthegravese

organique verte parce quils ont beaucoup datouts importants dont le petit nombre drsquoeacutetapes et


8

par conseacutequent une proceacutedure de purification simple ce qui ameacuteliore lefficaciteacute de synthegravese

et leacuteconomie du temps des solvants et autres ressources ces facteurs sont en accord avec les

principes de la chimie verte

Ainsi on comprend que les reacuteactions agrave composants multiples aient attireacute lrsquoattention des

chercheurs que ce soit dans les universiteacutes ou dans lrsquoindustrie Notre laboratoire speacutecialiseacute

dans la synthegravese des moleacutecules drsquointeacuterecircts biologiques srsquoinscrit parfaitement dans le cadre de

cette dynamique

Les reacuteactions one-pot permettent de construire drsquoune maniegravere rapide des moleacutecules

complexes cycliques tregraves diversifieacutees et qui ont des inteacuterecircts et des potentiels tregraves inteacuteressants

dans les domaines de la pharmacie et dans la meacutedecine

Le travail de recherche reacutealiseacute dans le cadre de cette thegravese est baseacute sur les composeacutes

provenant de trois grandes reacuteactions celle de Biginelli celle de Hantzsch et la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[β]pyranes ayant pour but drsquoameacuteliorer les strateacutegies de synthegravese par des

proceacutedures expeacuterimentales commodes et peu coucircteuses tout en respectant lrsquoenvironnement

La chimie verte a permis drsquointroduire des moleacutecules naturelles dans ces reacuteactions pour jouer

le rocircle de catalyseurs on peut citer comme exemples les ligands les enzymes les acides

naturels comme lrsquoacide citrique et le jus de citron Elle a permis aussi de deacutevelopper des

meacutethodes douces et respectueuses de lrsquoenvironnement comme les micro-ondes les ultra

sons les supports parfois des meacutethodes sans solvant et sans catalyseur qui permettent une

eacuteconomie de lrsquoeacutenergie du coucirct et du temps et peuvent influencer sur le rendement de la

reacuteaction qui est notre objectif majeur

Pour notre part nous avons utiliseacute deux catalyseurs acides de Brϕnsted cycliques drsquoorigine

naturels lrsquoacide ascorbique (Vitamine C) tregraves disponible et lrsquoacide aceacutetyle salicylique

(lrsquoAspirine) Figures (1-2)

OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9

Cette thegravese est structureacutee en trois chapitres

Le premier chapitre est consacreacute agrave la reacutealisation drsquoune cyclocondensation en une seule eacutetape

de 2mmol drsquoaldeacutehyde 2mmol de β-ceacutetoester et 3mmol de lrsquoureacutee dans un milieu sans solvant

et agrave une tempeacuterature de 80degC en introduisant une quantiteacute catalytique de (5mol) Ces

conditions ont eacuteteacute optimiseacutees pour les deux catalyseurs une comparaison a eacuteteacute faite sur lrsquoeffet

catalytique des deux acides de Brϕnsted sur les rendements des DHPMs et le temps

reacuteactionnel neacutecessaire (Scheacutema 1)

R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1

Le deuxiegraveme chapitre fait lrsquoobjet de la synthegravese de deux seacuteries des deacuteriveacutes de la 1 4-

dihydropyridine par une cyclocondensation agrave 80degC et en milieu sec drsquoaldeacutehyde un β-ceacutetoester

avec lrsquoaceacutetate drsquoammonium agrave lrsquorsquoaide drsquoune quantiteacute catalytique (5mol) des acides de

Brϕnsted proposeacutes (Scheacutema 2)

R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10

Le troisiegraveme chapitre sera consacreacute agrave lrsquoeacutetude sur lrsquoefficaciteacute de ces nouveaux catalyseurs en

les employant dans une reacuteaction one-pot qui a permis drsquoacceacuteder agrave la classe des produits

teacutetrahydrobenzo[β]pyranes La synthegravese de ces composeacutes neacutecessite (5mol) de ces

catalyseurs pour la condensation entre un aldeacutehyde un β-ceacutetoester et le malonitrile dans un

milieu sans solvant agrave 80degC pour donner les produits deacutesireacutes via une voie nouvelle et verte

(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3

On termine notre manuscrit dans le cadre de cette thegravese par une conclusion geacuteneacuterale mettant

en relief notre contribution dans la synthegravese organique

Bibliographie

11

Bibliographie

[1] (a) Lancaster M Green Chem 2002 310

[2] Anastas PTWarner JC Green Chem 1998 30

[3] Zhu J Bienaymeacute H Multicomponent reactions eds Wiley-VCH Weinhein 2005

[4] (a) Strecker A Justus Liebigs Ann Chem 1850 75 27 (b) A Strecker Justus Liebigs Ann Chem 1854 91 349

[5] (a) A Hantzsch Justus Liebigs Ann Chem 1882 215 1 (b) Hantzsch A Ber Dtsch Ges 1890 23 1474

[6] Radziszewski B Ber Dtsch Chem Ges 1882 15 1499

[7] (a) Biginelli P Ber Dtsch Chem Ges 1891 24 2962 (b) Biginelli P Ber Dtsch Ges 1893 26 447 (c) Biginelli P Gazz Chim Ital 1893 23 360 (d) Biginelli Reaction [Ber 1891 24 1317] (e) Biginelli P Gazz Chim Ital 1889 19 212

[8] (a) Mannich C Kroschl W Arch Pharm 1912 250 647 (b) Mannich C Arch Pharm 1917 255 261

[9] (a) Robinson R J J Chem Soc 1917 111 876

[10] (a) Passerini M Gazz Chem Ital 1921 51 126 (b) Passerini M Gazz Chem Ital 1921 51 181 (c) Passerini M Gazz Chem Ital 1923 53 331

[11] (a) T Bucherer H Barsch J Prakt Chem 1934 140 151 (b) S Kubik R S Meisner J Rebek Tetrahedron Lett 1994 36 6635

[12] Ugi I Steinbruckner C DE-B 1 1959 103 337

[13] Khand I U Knox G R Pauson P I Watts W E Foreman M I J Chem Soc Perkin Trans 1973 9 977

[14] Oikawa Y Hirasawa H Yonemitsu O Tetrahedron Lett 1978 20 1759


[16] Bailey A S Ellis J H Peach J M Pearman M L J Chem Soc Perkin Trans 1983 1 2425

[17] Petasis N A Goodman A Zavialov I A Tetrahedron 1997 53 16463

[18] Pandey G Singh R Gary A Singh V Tetrahedron lett 2005 46 2137

[19] Ugi I Werner B Domling A Molecules 2003 8 53

[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I

Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la

synthegravese des deacuteriveacutes de la 34-

dihydropyrimidin-2(1H)-one

Chapitre I Introduction

13

I1 Introduction

Les reacuteactions multicomposants (MCRs) sont parmi les protocoles les plus importants dans la

synthegravese organique et la chimie meacutedicinale 1 Cela reacuteside sur le fait que des produits

diversifieacutes et complexes peuvent ecirctre syntheacutetiseacutes en faisant varier les reacuteactifs en une seule

eacutetape et selon le mecircme mode opeacuteratoire La diversiteacute lefficaciteacute et laccegraves rapide aux petites

et tregraves fonctionnaliseacutees moleacutecules organiques rendent cette approche drsquoimportance centrale

actuellement dans la construction de bibliothegraveques combinatoires et loptimisation de

processus de synthegravese de meacutedicaments 2

En 1893 le chimiste italien Pietro Biginelli a donneacute naissance aux 2-oxo-1234-

teacutetrahydropyrimidines sous lrsquoacronyme de (THPMs) par lintermeacutediaire dune condensation

one-pot agrave trois composants entre un aldeacutehyde (1) lureacutee (3) et un composeacute dicarbonyleacute

facilement eacutenolisable (2) en preacutesence dacide de Brϕnsted 3 comme le montre le (scheacutemaI1)

Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1

Recemment la synthegravese des 34-dihydropyrimidin-2 (1H) -onesthiones a attireacute lattention de

nombreux chercheurs dans le domaine de la chimie organique cette attention peut ecirctre

attribueacutee agrave leur eacuteventail fascinant de proprieacuteteacutes theacuterapeutiques et pharmacologiques comme

antiviral antitumoral (Fig I1) antibacteacuterien anti-inflammatoire 4 en outre certains dentre

eux ont eacutemergeacute comme bloqueurs de canaux calciques (Fig I2) ou comme des

antihypertenseurs ou des antagonistes (Fig I3) 5

La reacuteaction de Biginelli implique plusieurs critegraveres de la chimie verte comme la reacuteduction du

nombre deacutetapes qui permet une reacuteduction des exigences de purification et donc une

eacuteconomie de temps et drsquoargent une seacutelectiviteacute qui permet la production de moleacutecules

hautement pures et actives en minimisant la quantiteacute des sous produits et donc une eacutelimination

de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O

Fig I1 (S)-monastrol (anticancer) Fig I2 (R)-SQ 32926 (inhibiteur des canaux calciques)

NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N

Fig I3 (S)-L-771668 (antagoniste des α-1A-adreacutenoreacutecepteurs)

La meacutethode rapporteacutee par Biginelli a connu un essort fulgurant neacuteaumoins elle souffre de la

longue dureacutee de la reacuteaction drsquoune forte aciditeacute du milieu reacuteactionel et de faibles rendements

Plusieurs proceacutedures nouvelles et ameacutelioreacutees qui reacutepondent aux exigences de la chimie verte

ont eacuteteacute signaleacutees et qui conduisent agrave des produits chimiques respectueux de lenvironnement

comme lutilisation de diverses catalyseurs qui sont sucircrs seacutelectifs disponibles et non

toxiques ou dutiliser un autre type de catalyseurs qui sont des matiegraveres recyclables tels que

les liquides ioniques 6 nanoparticules 7 des supports solides 8 ou en appliquant des meacutethode

telles que les micro-ondes 9 les ultrasons 9 ou lrsquoirradiation UV 10 sans solvant et sans

catalyseur 11 afin doptimiser leacuteconomie de leacutenergie du temps et de la matiegravere


15

I11 Historique de la reacuteaction de Biginelli

La premiegravere structure des 34-dihydropyrimidinones a eacuteteacute formeacutee agrave partir drsquoune condensation

drsquoun aldeacutehyde aromatique un β-ceacutetoester avec lrsquoureacutee dont le nom est 6-meacutethyl-2-oxo-4-

pheacutenyl-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle Depuis trois librairies de reacuteactifs

de deacutepart ont contribueacute dans lrsquoeacutelargissement de la production des DHPMs il srsquoagit des

aldeacutehydes des composeacutes agrave meacutethylegravene activeacute et des deacuteriveacutes de lrsquoureacutee (Fig I4)

N

NH

R1

R2

R3

R4

X

R1= H alkyle aryle carbohydrateR2= ester amide acyl nitrile etcR3= H alkyle aryleR4= H alkyle aryleX= O S NR

Fig I4

I111 Aldeacutehydes

Plusieurs types drsquoaldeacutehydes ont eacuteteacute utiliseacutes dans cette reacuteaction On peut trouver des aldeacutehydes

heacuteteacuterocycliques complexes mais aussi des aldeacutehydes chiraux des aldeacutehydes aromatiques qui

sont les plus utiliseacutes des aldeacutehydes aliphatiques ces derniers sont moins utiliseacutes agrave cause de

leur faible reacuteactiviteacute (Fig I5-I17)

O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO

Fig I5 Fig I6 Fig I7 Fig I8

CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO


X= H Cl Br R OH CF3 NO2 OR etc


16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO

Fig I13 Fig I14 Fig I15 Fig I16 Fig I17

I112 Composeacutes agrave meacutethylegravene activeacute

Les DHPMs peuvent ecirctre syntheacutetiseacutes agrave partir des β-dicarbonyleacutes acycliques ou cycliques ou

autres types de meacutethylegravenes activeacutes (Fig I18-I26)

O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R

R1= Me NEt2 Ph Et NO2 CH2Cl OCH2Cl R2= Me OEt OMe R3= Ph H Me CO2CH3 CH(CH3)3C2H5 R= H CH3

Fig I18 Fig I19 Fig I20

O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17

I113 Lrsquoureacutee et ses deacuteriveacutes

Dans la condensation de Biginelli lrsquoureacutee et ses deacuteriveacutes sont utiliseacutes comme source drsquoazote

neacutecessaire pour obtenir le cycle teacutetrahydropyrimidine Cependant la thioureacutee et ses deacuteriveacutes

sont moins inteacutegreacutees pour raison des rendements obtenus plus faibles des DHPMs et de la

longe dureacutee de la reacuteaction (Fig I27-I31)

NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N

R= H Ph Me R1= NH2 OMe


NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31

I12 Meacutecanisme de la reacuteaction de Biginelli

Le meacutecanisme reacuteactionnel de la reacuteaction de Biginelli reste toujours en discussion pour les

chimistes Plusieurs propositions ont eacuteteacute formuleacutees et elles passent par les intermeacutediaires

suivants (Fig I32-I36)

NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36

En 1933 Folkers et Johnson12 ont reacutealiseacute la premiegravere eacutetude sur le meacutecanisme de cette

reacuteaction Ils ont prouveacute la formation de lrsquointermeacutediaire Fig I32 ce qui indique une

condensation entre un aldeacutehyde et deux moleacutecules de lrsquoureacutee via (NN-benzylidenebisureacutee) ce

bis-ureacuteide va ensuite reacuteagir avec lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle par une addition nucleacuteophile (Scheacutema

I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2

En 1973 Sweet et Fissekis13 ont rapporteacute le meacutecanisme de la condensation de Biginelli par

lrsquointermeacutediaire drsquoun catalyseur acide ougrave lrsquoaldeacutehyde et lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle reacuteagissent par


19

une condensation aldolique pour obtenir un carbocation et par une addition nucleacuteophile de

lrsquoureacutee suivie drsquoune cyclisation intramoleacuteculaire et une deacuteshydratation pour conduire au

produit final (Scheacutema I3)

EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3

En 1997 Kappe 14 observe la formation du N-acyliminium (Fig I34) apregraves une attaque

nucleacuteophile de lrsquoureacutee sur lrsquoaldeacutehyde suivie drsquoune addition nucleacuteophile de lrsquoaceacutetoaceacutetate

drsquoeacutethyle (Scheacutema I4)

RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20

En 2007 Cepanec 15 ont rapporteacute une eacutetude sur le meacutecanisme reacuteactionel de la synthegravese des

produits de Biginelli via le lrsquointermeacutediaire Fig I35 (Scheacutema I5)

RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5

En 2011 Raj et Coll 16 ont rapporteacute le meacutecanisme de la reacuteaction de biginelli en utilisant une

base (K2CO3) comme catalyseur et en suivant le deacuteroulement de la reacuteaction par spectromeacutetrie

de Masse

Les reacutesultats remarqueacutes sont les suivants

- Aucun signe de formation de bis-ureacuteide ce qui exclut la possibiliteacute de la voie bis-

ureacuteide

- Une condensation de Knoevenagel entre lrsquoaldeacutehyde et lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle ne donne

pas le produit final deacutesireacute

- Apparition drsquoun pic deacutetecteacute par spectromeacutetrie de Masse deacutecrit lrsquointermeacutediaire Fig

I36 qui confirme une condensation initiale entre lrsquoureacutee et lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle (via

3-ureido-crotonate) suivie drsquoune attaque du centre nucleacuteophile reacutesultant de la

condensation sur lrsquoaldeacutehyde


21

Le meacutecanisme final rapporteacute par Raj et Coll est le suivant (Scheacutema I6)

N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6

En 2013 P S Harikrishnan et son eacutequipe17 ont rapporteacute un meacutecanisme reacuteactionnel pour cette

reacuteaction ils ont prouveacute que la reacuteaction de Biginelli peu ecirctre reacutealiseacutee dans des conditions sans

solvant par irradiation des micro-ondes et surtous sans catalyseur

Lrsquoabsence de ce dernier prouve que la premiegravere eacutetape nrsquoest pas lrsquoionisation du β-ceacutetoester et

que crsquoest plutocirct lrsquointermeacutediaire reacutesultant de la condensation de Knoevenagel entre lrsquoaldeacutehyde

et lrsquoureacutee thioureacutee (Fig I33) qui provoque lrsquoeacutenolisation du β-ceacutetoester (Scheacutema I7)


22

Le meacutecanisme est illustreacute dans le scheacutema suivant

X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et

OH RR= (-CH2-SO2-Ar)

reacuteaction type-aldol (addition de Michaeumll)

6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7

Chapitre I Inteacuterecircts biologiques des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones

23

I2 Inteacuterecircts biologiques des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones et deacuteriveacutes

I21 Activiteacute antifilarienne

Des seacuteries de 4-aryl-2-sulfanyl-6-meacutethyl-1 4-dihydropyrimidines qui sont obtenues

par une simple alkylation des 3 4-dihydropyrimidin-2-thiones ont eacuteteacute eacutetudieacutees pour

une activiteacute antifilarienne (contre Brugia Malayi parasites filaires lymphatiques) par

Singh et son eacutequipe18 un des produits a montreacute une puissante activiteacute adulticide avec

la steacuterilisation de vers femelles (6861) Fig I37 et il peut servir comme conducteur

de prototype pour de plus amples optimisations et le deacuteveloppement de nouveaux

agents antifilariens

N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37

I22 Activiteacute antifongique et antimicrobienne

Une seacuterie de produits issue de la reacuteaction de Biginelli a eacuteteacute syntheacutetiseacutee et testeacutee pour

son activiteacute antifongique et antimicrobienne par Akhaja et Coll 19 quatre produits ont

montreacute une excellente activiteacute contre tous les microbes et les souches fongiques

utiliseacutees il srsquoagit des moleacutecules suivantes Fig I38- Fig I41

NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41

Les teacutetrahydropyrimidinyl-1 3 4-thiadiazolylimino-1 3-dihydro-2H-indol-2-ones et

deacuteriveacutes ont eacuteteacute syntheacutetiseacutes et ensuite leurs activiteacutes biologiques eacutetudieacutees Les produits

(Fig I42 et Fig I4) ont montreacute une activiteacute antibacteacuterienne et antifongique Le

groupement eacutelectroattracteur (lrsquohalogegravene) qui est en position 5 dans le 1 H-indole-2 3-

dione aide agrave renforcer la puissance du meacutedicament syntheacutetiseacute plus lrsquohalogegravene est

eacutelectroattracteur plus lrsquoactiviteacute biologique est excellente 20

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43

Une seacuterie des deacuteriveacutes de la dihydropyrimidine-2(1H)-thione a montreacute une activiteacute

antibacteacuterienne meilleure en comparaison avec drsquoautres meacutedicaments selon une eacutetude

rapporteacutee par Rajasekaran et son eacutequipe 21 Les moleacutecules comportants le groupement

nitro comme substituant posseacutedent un large spectre dactiviteacute antibacteacuterienne et ont

tendance agrave supprimer les radicaux libres(Fig I44 et Fig I45)

N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25

Une seacuterie de Pyrimido[45-c]quinoleacuteines N-substitueacutees et non substitueacutees est obtenue

via la reacuteaction de Biginelli par Nadaraj et Coll 22 tous les produits sont testeacutes sur leur

activiteacute antibacteacuterienne certains produits nrsquoont pas montreacute une activiteacute tandis que

autres ont montreacute une activiteacute excellente (Fig I46) ou modeacutereacutee (Fig I47 et I48)

NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl


I23 Activiteacute antituberculeuse

Akhaja et Coll 23ont eacutetudieacute lrsquoactiviteacute biologique des 1 3-dihydro-2H-indol-2-ones

contre le M tuberculose H37Rν la majoriteacute des produits syntheacutetiseacutes ont prouveacute une

activiteacute antituberculeuse mais avec des degreacutes qui se diffeacuterent drsquoune moleacutecule agrave une

autre Cinq produits ont donneacute de bons reacutesultats (Fig I49-I53)

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53

En 2012 Akhaja et son eacutequipe 24ont deacuteveloppeacute leurs recherches sur lrsquointeacuterecirct

biologique des produits issus de la reacuteaction de Biginelli et ils ont continueacute sur

lrsquoactiviteacute antituberculeuse des 1 3-dihydro-2H-indol-2-ones Parmi une seacuterie de

composeacute deux produits qui sont le 5-chloro-3-(-5-(4-(furan-2-yl)-6-methyl-2-

oxothioxo-1 2 3 4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-1 3 4-thiadiazol-2-ylimino) indolin-

2one ont prouveacute une excellente activiteacute contre le M tuberculose H37Rν avec un

pourcentage drsquoinhibitionde 99 pour les deux produits (Fig I54 et Fig I55)

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55

Tous les produits syntheacutetiseacutes par Rajasekaran et son eacutequipe 25 ont montreacute une

bioactiviteacute contre les oxydants les bacteacuteries et la tuberculose Neacuteanmoins Les composeacutes portant le groupement nitro ont donneacute des reacutesultats les plus

satisfaisants et possegravedent une activiteacute tregraves puissante contre le Mycobacterium

tuberculi (Fig I56 et Fig I57)


27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57

Une seacuterie des deacuteriveacutes des dihydropyrimidines provenant de la condensation

entre lrsquoureacutee ou thioureacutee un β-ceacutetoester avec un aldeacutehyde de type 1 3-diaryl-1H-

Pyrazole-4-carbaldeacutehyde a eacuteteacute preacutepareacutee par Yadlapalli et Coll 26

Lrsquoeacutevaluation de la bioactiviteacute des produits syntheacutetiseacutes indique une forte activiteacute contre

le Mycobacterium Tuberculosis MTB H37Rν (99 drsquoinhibition avec une tregraves petite

concentration 0125μgml) remarqueacutee pour le composeacute Fig I58

Les autres produits ont donneacute de bons reacutesultats comme le Fig I59

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59

I24 Activiteacute antioxydante

Trois produits ont eacuteteacute syntheacutetiseacutes et identifieacutes pour la premiegravere fois par Chavda et

Coll 27 et ils ont montreacute une activiteacute antioxydante qui est toujours en rapport avec

lrsquoeacutelectroneacutegativiteacute des substiuants du cycle dihydropyrimidine Le composeacute avec un groupe NH est plus antioxydant que celui avec un S et ce dernier

et plus actif que celui avec un O Fig I60-I62


28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62

Une seacuterie de produits qui a deacutejagrave eacuteteacute citeacutee parmi les moleacutecules ayant une activiteacute

antibacteacuterienne rapporteacute par Rajasekaran et Coll 28 montre aussi sa haute capaciteacute et

activiteacute antioxydante (Fig I63-I66)


29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66

I25 Activiteacutes anticanceacutereuse et antivirale (contre HIV-1)

Le monastrol (Fig I67) bloque la mitose par linhibition speacutecifique de lactiviteacute

mitotique de la kineacutesie Eg5 qui est une proteacuteine motrice neacutecessaire pour la bipolariteacute

spinale Le monastrol est la seule moleacutecule cellulairement permeacuteable connue agrave lheure

actuelle comme inhibiteur de la kineacutesie mitotique Eg5 et peut ecirctre consideacutereacute comme

un leader pour le deacuteveloppement de nouveaux meacutedicaments anticanceacutereux 29

Activiteacute antiprolifeacuterative

Le potentiel de pieacuteger les espegraveces reacuteactives de lrsquooxygegravene ou lrsquoazote ainsi que

drsquoinhiber la croissance des cellules canceacuterigegravenes a eacuteteacute eacutetudieacute sur une seacuterie de 20

produits DHPMs 16 produits analogues 30 du manostrol (Fig I67) quelques uns

sont repreacutesenteacutes dans les figures I68-I70


30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O


Le produit Fig I71 qui a prouveacute son activiteacute contre la tuberculose montre une

inhibition maximale contre les cellules canceacuterigegravenes drsquoapregraves lrsquoeacutetude lanceacutee par

Yadlapalli et coll 31 sur la relation entre la structure et lrsquoactiviteacute Ils ont conclu que les

composeacutes contenant un atome de sulfure eacutetaient plus puissants que ceux qui portent

lrsquooxygegravene par conseacutequent la preacutesence de la thioureacutee est plus importante que celle de

lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71

Une eacutetude a reacutealiseacutee par Kim et Coll32 en faisant une optimisation sur les produits

dihydropyrimidinones et analogues afin de trouver le meilleur ester qui permet

drsquoinhiber la reacuteplication des virus avec une stabiliteacute meacutetabolique ameacutelioreacutee

Pour cela ils ont utiliseacute diffeacuterents lactones ceacutetones et bioisosters Les plus actifs sont

repreacutesenteacutes dans les figures I72-I74


31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N


I26 Activiteacute de blocage des canaux calciques

Cette activiteacute a eacuteteacute remarqueacutee pour la premiegravere fois en 1975 pour les DHPs et elles

sont devenues comme la nifedipine (Fig I75) indispensables pour le traitement des

maladies cardiovasculaires et diffeacuterents analogues qui sont maintenant des produits

commerciaux 33

Cependant ces produits nrsquoont pas montreacute une activiteacute hypertensive ce qui a meneacute les

chercheurs a eacutetudieacute ces activiteacutes sur les DHPMs pour leurs ressemblances structurales aux

DHPs ces derniers ont montreacute une grande activiteacute cardiovasculaire ainsi une activiteacute de

blocage des canaux calcique similaire agrave celles des DHPs comme les produits Fig I76-I79

Notant que la modification des substituant en position N3 permet drsquoavoir une activiteacute plus

durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N


Autres deacuteriveacutes des DHPMs qui comportent des bicycles dans leurs structures ont aussi prouveacute

leur activiteacute de blocage des canaux calciques Fig I80

NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80

I27 Antagonistes des reacutecepteurs α1a adreacutenergiques

Les antagonistes non seacutelectifs des reacutecepteurs α1a adreacutenergiques telle la teacuterazosine

(Fig I81) sont actuellement employeacutes dans le traitement de la BPH (Lhyperplasia

prostatique beacutenigne) cependant le potentiel des antagonistes α1a se corregravele bien avec

laffiniteacute de fixation du sup-type α1a avec un reacutecepteur humain cloneacute Pour cela

Plusieurs modifications ont remplaceacute le corps DHP par celui de la DHPMs comme

dans le SNAP6201 (Fig I82) et ce pour eacuteviter les problegravemes associeacutes avec

loxydation des DHPs 35 Le SNAP6201 et ses analogues ont montreacute une tregraves grande

efficaciteacute sans aucuns effets cardiovasculaires


33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82

Chapitre I Meacutethodes de preacuteparations des DHPMs

34

I3 Meacutethodes de preacuteparations des DHPMs

La reacuteaction de Pietro Biginelli a eacuteteacute deacutecrite en 1891 mais ce nrsquoest qursquoapregraves une vingtaine

drsquoanneacutees qursquoelle a connue un grand inteacuterecirct Et depuis tous les travaux sont orienteacutes pour

ameacuteliorer lrsquoefficaciteacute de cette reacuteaction

I31 Utilisation de lrsquoorganocatalyse

Durant ces derniegraveres anneacutees plusieurs meacutethodes catalytiques ont eacuteteacute deacuteveloppeacutees afin

drsquoameacuteliorer les rendements des produits ayant des activiteacutes biologiques qui sont fournis via la

reacuteaction de Biginelli peu drsquoexemples des organocatalyseurs ont eacuteteacute deacutecrits

La β-cyclodextrine est une moleacutecule naturelle de la famille drsquooligosaccharides non

toxique recyclable elle a eacutetait utiliseacutee par Liberta et son eacutequipe 36 pour catalyser la

condensation de Biginelli apregraves avoir testeacute lrsquoeffet du solvant sur les trois familles de

ce catalyseur qui sont (α β et γ cyclodextrine) crsquoest la β-cyclodextrine qui a donneacute un

bon rendement dans un milieu sec la quantiteacute catalytique utiliseacutee est 05mol et

3heures de temps de reacuteaction (Scheacutema I8)

R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1

R3100degC 3h Sans solvant

-cyclodextrines (05mol)

Scheacutema I8

Une seacuterie de produits a eacuteteacute reacutealiseacutee avec de bons rendements

I32 Utilisation de la meacutethode de transfert de phase

Les halogegravenures drsquoammonium trialkyles forment aujourdrsquohui une classe tregraves

importante dans la catalyse par transfert de phase K R Reddy et Coll 37 ont fait trois

tests pour la condensation de Biginelli

Le scheacutema ci-dessous montre le deacuteroulement de la reacuteaction sans catalyseur avec le

Bromure drsquoammonium et le bromure de N-butyl-NN-dimethyl-α-


35

phenylethylammonium pour la premiegravere fois Le nouveau catalyseur a donneacute de bons

reacutesultats (Scheacutema I9)

R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1

OSans solvant 20-60min

catalyseur (035mol)

Scheacutema I9

I33 Utilisation des acides de Lewis

J M Blacquiere et Coll 38ont deacuteveloppeacute une nouvelle meacutethode dans la reacuteaction de

Biginelli qui est de remplacer lrsquoaldeacutehyde simple par un deacuteriveacute de lrsquoacide boronique

sans lrsquoutilisation drsquoun catalyseur pour activer la reacuteaction cela est du aux proprieacuteteacutes et

au caractegravere unique de cet acide puisqursquoil reacuteagit comme un acide de Lewis c-agrave-d

par la fonction (CHO) il peut reacuteagir comme carbonyle et par la fonction acide (-

B(OH)2) il peut catalyser la reacuteaction (Scheacutema I10)

Le Bore est connu pour son effet dans la chimiotheacuterapie donc sa preacutesence dans les

composeacutes DHPMs renforce leurs activiteacutes anticanceacutereuses Les composeacutes trouveacutes ont

eacuteteacute examineacutes pour leur habiliteacute agrave inhiber la ligneacutee cellulaire MCF7 du cancer du sein

ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC

Scheacutema I10 Co(HSO4)2 lrsquohydrosulfate de cobalt utiliseacute comme un catalyseur acide de Lewis dans

la reacuteaction de Biginelli par Memarian et Ranjbar 39

La reacuteaction ci-dessous montre les conditions optimales finales

Les produits trouveacutes sont recristalliseacutes dans lrsquoeacutethanol et les rendements obtenus sont

tregraves eacuteleveacutes (Scheacutema I11)


36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11

D S Bose et Coll40 ont utiliseacute le Chlorure de Cerium III pour catalyser la

condensation de Biginelli

Le catalyseur a bien reacuteagi dans lrsquoeacutethanol (5ml) en preacutesence de 25mol du catalyseur

les rendements en produits formeacutes sont tregraves eacuteleveacutes dans un temps court de 25heures

Les conditions optimales sont repreacutesenteacutees par le scheacutema suivant (Scheacutema I12)

R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h

CeCl37H2O (10-25)mol

H

O

Scheacutema I12

J Lu et Coll41 ont rapporteacute une nouvelle meacutethode dans le but drsquoameacuteliorer le

rendement des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones en employant le Chlorure de Lanthanum

hydrateacute (LaCl3 6H2O 5mmol) dans le meacutelange reacuteactionnel les rendements trouveacutes

sont excellents (Scheacutema I13)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h

LaCl37H2O H+ (5)mmol

H

O

Scheacutema I13

J S Yadav et Coll 42 ont utiliseacute le perchlorate de Lithium (LiClO4) dans la synthegravese

de Biginelli avec une quantiteacute catalytique de 20mol dans lrsquoaceacutetonitrile comme

solvant de la reacuteaction la dureacutee de la reacuteaction varie entre 5 et 8 heures et les

rendements des produits sont excellents (Scheacutema I14)


37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14

D S Bose et Coll 43 ont deacutecrit une nouvelle voie de synthegravese des DHPMs en utilisant

le Triflate de trimethylsilyle avec une quantiteacute de 1mol et agrave tempeacuterature ambiante

comme le montre le scheacutema ci-dessous (Scheacutema I15)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15

En comparaison avec les meacutethodes classiques le temps de la reacuteaction est reacuteduit de

(18-48) heures jusqursquoagrave (15-25) minutes avec des rendements tregraves eacuteleveacutes

Shima Khodadoost et Coll44 ont rapporteacute la synthegravese des DHPMs avec le

chlorotrimethylsilane comme catalyseur et le DMF comme solvant aprotique de la

reacuteaction

Les trois reacuteactifs utiliseacutes dans cette condensation sont la thioureacutee le benzoyl-aceacutetone

comme β-ceacutetoester et un nouvel aldeacutehyde syntheacutetiseacute pour la premiegravere fois qui

comporte le cycle thiazole (Scheacutema I16)

NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S

Benzoyl-aceacutetone

TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38

Le tosylate de fer (Fe (OTs)3 6H2O) est rapporteacute par JT Starcevich et son eacutequipe 45

comme un non toxique recyclable dans la synthegravese de Biginelli suivant le scheacutema si-

dessous (Scheacutema I17)

R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol

Fe (OTs)3 6H2O (5mol)

Scheacutema I17

Les meilleurs solvants trouveacutes apregraves les tests dans diffeacuterentes conditions

sont lrsquoisopropanol (83 15heures 70degC) et lrsquooctane (82 35heures 125degC)

sauf que le solvant isopropanol est plus respectueux de lrsquoenvironnement par rapport agrave

lrsquooctane

Les produits obtenus sont recristalliseacutes dans lrsquoEtOH et montrent drsquoexcellents

rendements

A Debache et son eacutequipe 46 ont rapporteacute une nouvelle synthegravese efficace des deacuteriveacutes

des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones via la condensation de lrsquoaldeacutehyde de lrsquoaceacutetoaceacutetate

drsquoeacutethyle et lrsquoureacutee ou la thioureacutee en la preacutesence drsquoune quantiteacute catalytique 10mol de

lrsquoacide phenylboronique utiliseacute pour la premiegravere fois dans cette reacuteaction

Ce catalyseur a prouveacute son efficaciteacute dans les travaux preacuteceacutedents comme les

condensations lrsquoamidation Dans ce travail une seacuterie de douze produits a eacuteteacute preacutepareacutee

agrave reflux dans lrsquoaceacutetonitrile les rendements trouveacutes sont excellents dans un temps

relativement court (Scheacutema I18)

R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres

Drsquoautres travaux ont eacuteteacute reacutealiseacutes nous citons quelques uns

Lrsquoutilisation du triflate de lrsquoAnthanide (Yb(OTf)3) 47 le chlorure de Bismuth III

(BiCl3) 48 lrsquoacide Borique (H3BO3) 49 le chlorure drsquoEtain II (SnCl2) 50

I34 Lrsquoutilisation de lrsquoIode (I2)

RS Bhosale et Coll 51ont syntheacutetiseacute le DHPMs en utilisant lrsquoiode moleacuteculaire qui est

un catalyseur doux type acide de Lewis dans le toluegravene sous reflux pendant une

peacuteriode de 3 agrave 5 heures

La quantiteacute catalytique utiliseacutee est de 15 mol ce qui eacutetait neacutecessaire pour donner les

produits deacutesireacutes avec de bons rendements (Scheacutema I19)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Toluegravene (3-5)h

Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19

Cette meacutethodologie simple repreacutesente une alternative valable aux proceacutedures

existantes en particulier pour les composeacutes portant des groupes sensibles agrave lacide

I35 Utilisation des Bases de Lewis

Une meacutethode simple et efficace pour la synthegravese des deacuteriveacutes des 34-

dihydropyrimidin-2-ones en une seule eacutetape utilisant la triphenylphosphine comme

catalyseur a eacuteteacute deacutecrite et rapporteacutee par A Debache et son eacutequipe 52 dans un milieu

sans solvant et agrave 100degC Les produits obtenus sont recristalliseacutes dans lrsquoeacutethanol 95 et les reacutesultats trouveacutes sont

excellents (Scheacutema I20)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Sans solvant (10)h

PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40

I36 Utilisation des acides de Brϕnsted

A D Sagar et Coll 53 ont catalyseacute la reacuteaction de Biginelli par un acide de Brϕnsted

qui est lrsquoacide phenylphosphonique (PPA 10mol) dans lrsquoaceacutetonitrile comme

solvant agrave reflux pendant huit heures Une seacuterie de quatorze produits a eacuteteacute syntheacutetiseacutee

avec des rendements tregraves eacuteleveacutes (Scheacutema I21)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Aceacutetonitrile (8)h

PPA 10molH

O

Scheacutema I21

M A Bigdeli et Coll 54 ont utiliseacute lrsquoacide p-dodecylbenzensulfonique (DBSA) ils

ont testeacute lrsquoeffet catalytique sur le rendement des produits en changeant les conditions

de la reacuteaction Pour cela ils ont utiliseacute deux milieux reacuteactionnels 20mol du

catalyseur dans lrsquoeau agrave 54degC et 20mol du catalyseur dans un milieu sec sans solvant

agrave 100degC Les deux milieux ont eacuteteacute favorables pour un bon deacuteroulement de la reacuteaction

les rendements trouveacutes ont eacuteteacute excellents sauf que le temps neacutecessaire fait la

diffeacuterence Ils ont remarqueacute que la reacuteaction en preacutesence drsquoeau dure plus longtemps

(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O

ou Catalyseur 10molsant solvant

Scheacutema I22

I37 Synthegravese asymeacutetrique

Les DHPMs montrent diffeacuterentes activiteacutes biologiques les eacutetudes sur ces composeacutes chiraux

ont montreacute que la chiraliteacute de ces produits et preacuteciseacutement le carbone en position quatre est le

centre qui deacutetermine leurs proprieacuteteacutes biologiques le (s)-Monastrol (Fig 183) par exemple

est un eacutenantiomegravere qui preacutesente une activiteacute anticanceacutereuse le (R)-SQ32926 (Fig 184)

exhibeacute un effet antihypertensif


41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84

R Gonzalez-Olvera et Coll55 ont deacuteveloppeacute plusieurs deacuteriveacutes de (1s4s)-25-

diazabicyclo[221]heptane comme organocatalyseurs chiraux dans la reacuteaction de

Biginelli Apregraves avoir fait une comparaison de lrsquoeffet catalytique de trois deacuteriveacutes du catalyseur

chiral agrave tempeacuterature ambiante pendant cinq jours

NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85

Crsquoest la troisiegraveme diamine chirale qui donne un tregraves bon rendement avec une quantiteacute

catalytique de 10mol en preacutesence drsquoun meacutelange isopropanol-meacutethanol (6 1) comme

solvant (Scheacutema I23) La majoriteacute des produits synthegravetiseacutes sont des enantiomegraveres (S)

+H2N NH2

OC2H5OO

O

+isopropanol-methanol (6 1)

Tempeacuterature ambiante 5jours

(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23

Xiao-Hua Chen et Coll56 ont appliqueacute la synthegravese asymeacutetrique agrave la reacuteaction de

Biginelli en impliquant les acides phosphoriques agrave base de BINOL avec une meilleur

eacutenantioseacutelectiviteacute ils ont utiliseacute 10mol dans le dichloromeacutethane pour obtenir des

produits optiquement pures (de 85 ee jusqursquoagrave 97 ee) (Scheacutema I24)


42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24

A K Prasad et Coll 57ont utiliseacute la biocatalyse seacutelective pour seacuteparer le meacutelange

raceacutemique formeacute par la condensation de Biginelli le (plusmn)-4-aryl-6-meacutethyl-34-

dihydropyrimidin-2-one-5-carboxylate drsquoeacutethyle Ils ont utiliseacute la lipase immobilieacutee

candida antarctica CAL (A) qui a montreacute une seacutelectiviteacute tregraves importante agrave une

tempeacuterature qui varie entre 55 et 60degC en preacutesence de 20ml THF et un meacutelange

drsquoacides anhydres (aceacutetique propanoiumlque butanoiumlque valarique et heptanoiumlque)

pendant une peacuteriode de 10 agrave 35heures

Les reacutesultats trouveacutes montrent que les produits eacutenantiomeacuteriques (-)-4-aryl-6-meacutethyle-

34-dihydropyrimidin-2-one-5-carboxylate drsquoeacutethyle sont majoritaires dans toutes les

seacuteparations (Scheacutema I25)

+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2

Micro-ondes850W 1-2min

NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )

CAL-L(A) 10-35h 55-60degC

THF acides anhydrides NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43

I38 Utilisation de la biocatalyse

Pour une synthegravese propre les chimistes cherchent toujours agrave introduire des meacutethodes vertes

qui respectent lrsquoenvironnement et qui sont efficaces en mecircme temps

Apregraves son utilisation dans la synthegravese des alcegravenes trisubstitueacutes et les colorants

styryles B N Borse et son eacutequipe 58 ont utiliseacute la lipase de Rhizopus Oryzae comme

catalyseur bio-organique Cette lipase a montreacute une grande efficaciteacute en preacutesence du

solvant eutectique profond (DES) qui est un meacutelange de chlorure de choline et de

lureacutee ce qui va entraicircner une tregraves forte deacutepression du point de congeacutelation les

proprieacuteteacutes physiques de ce solvant sont semblables aux liquides ioniques La reacuteaction proposeacutee est la suivante (Scheacutema I26)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3

Lipase 5mol DES 3mlH

O

H2O55degC4h

Scheacutema I26

K Konkala et Coll 59 ont rapporteacute un protocole nouveau dans la synthegravese de Biginelli

en employant comme catalyseur le carbone fonctionnaliseacute en acide sulfonique agrave base

de bio-glyceacuterol ce catalyseur a permis drsquoobtenir de tregraves bons rendements (Scheacutema

I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27

I39 Utilisation des supports solides

S Reddy Narahari et son eacutequipe60 ont reacutealiseacute la synthegravese des 4-aryl dihydropyrimidin-

2(1H)-ones en utilisant le gel de silice dopeacute par 5 drsquoacide perchlorique sous forme

drsquoun acide doux (HClO4-SiO2) la reacuteaction est faite dans un milieu sans solvant le gel

de silice est ensuite reacutecupeacutereacute et peut ecirctre reacuteutiliseacute sans baisser le rendement de la


44

reacuteaction ce catalyseur a montreacute son efficaciteacute par rapport agrave lrsquoutilisation de lrsquoacide

perchlorique seule dans lrsquoEtOH (Scheacutema I28)

R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28

Kulkarni et Coll 61 ont fait la synthegravese des dihydropyrimidinones dont le monastrol

qui est lrsquoinhibiteur de la Kineacutesine Eg5 dans les conditions suivantes sans solvant et

avec une quantiteacute catalytique de Zeacuteolite qui est recyclable cette reacuteaction est adaptable

agrave lrsquoeacutechelle multigramme (Scheacutema I29)

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Sans solvant 50degC

Zeacuteolite TS-1 10molH

O

Scheacutema I29

M Tajbakhsh et son eacutequipe62 ont deacuteveloppeacute la synthegravese de Biginelli en utilisant les

Heulandites naturelles type Zeolite (HTMA) comme catalyseurs en preacutesence de

lrsquoacide aceacutetique glacial dans la reacuteaction la quantiteacute du HTMA est calculeacutee par rapport

agrave lrsquoaldeacutehyde (02g pour 0006mol de lrsquoaldeacutehyde) Les produits deacutesireacutes sont obtenus dans un temps relativement court et avec de bons

rendements (Scheacutema I30)

R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O HTMA(02g pour 0006ml Aldeacutehyde)

acide aceacutetique glacial100degC

Scheacutema I30

M A Chari et K Syamasundar 63 ont utiliseacute un catalyseur heacuteteacuterogegravene le sodium

bisulfate dopeacute sur le gel de silice pour la synthegravese des DHPMs Les conditions de cette reacuteaction permettent drsquoobtenir de bons rendements dans un

minimum de temps (Scheacutema I31)


45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31

M Moosavifar64 a reacutealiseacutee la synthegravese des dihydropyrimidinones en utilisant un

catalyseur peu couteux et facile agrave reacutecupeacuterer qui est un heacuteteacuteropolyacide supporteacute sur

Zeacuteolite Les rendements trouveacutes sont tregraves eacuteleveacutes par rapport agrave ceux trouveacutes en utilisant

le Zeacuteolite seul (Scheacutema I32)

R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Zeacuteolite-supporteacute HPA 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I32

M Salmon et Coll65 ont reacutealiseacute la synthegravese de Biginelli en employant lrsquoargile

Bentonite comme catalyseur sans solvant et lrsquoinfrarouge comme moyen drsquoeacutenergie

(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33

A Hasaninejad et Coll 66 ont rapporteacute un nouveau protocol vert pour la synthegravese des

DHPMs en faisant reacuteagir un aldeacutehyde un β-ceacutetoester lrsquoureacutee ou la thioureacutee en

preacutesence de pentoxyde de phosphore supporteacute sur le gel de silice (P2O5 SiO2 3515

g) Apregraves lrsquooptimisation la reacuteaction est meneacutee sans solvant agrave 80degC les produits sont

ensuite recristalliseacutes dans EtOH (Scheacutema I34)

R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol

Sans solvant 85degC 2h

Scheacutema I34


46

Autres Drsquoautres eacutetudes ont eacuteteacute reacutealiseacutees sur la reacuteaction de Biginelli en utilisant les supports

solides on peut citer

-Yb III ndashreacutesine et polymegravere supporteacute67

-ZnCl2 supporteacute sur gel68

I310 Utilisation des micro-ondes

Actuellement lrsquoutilisation des micro-ondes dans les reacuteactions agrave composants multiples est

pratiqueacutee largement en raison de leurs prouesses agrave minimiser le temps de reacuteaction la

consommation drsquoeacutenergie et la production de deacutechets

K K Pasunooti et Coll 69 ont deacuteveloppeacute la reacuteaction de Biginelli en utilisant le micro-

ondes comme source drsquoeacutenergie et le triflate de cuivre Cu(OTf)2 qui est un catalyseur

de Lewis peu couteux et peu toxique dans les conditions suivantes (Scheacutema I35)

R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol

EtOH 100degC 1hM-O (200W)

Scheacutema I35

Le chauffage uniforme des micro-ondes permis drsquoobtenir des rendements excellents

M Kidwai et Coll 70 ont appliqueacute une meacutethode verte sans lrsquoutilisation drsquoun catalyseur

et dans un milieu sans solvant les reacutesultats eacutetaient tregraves satisfaisants (Scheacutema I36)

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36

En 2013 P S Harikrishnan et Coll17 ont reacutealiseacute lrsquooptimisation sur la reacuteaction de

Biginelli avec diffeacuterents catalyseurs et sans catalyseur la meacutethode sans catalyseur eacutetait

satisfaisante sans solvant et sous reflux et avec lrsquoirradiation des micro-ondes comme

source drsquoeacutenergie cette reacuteaction eacutetait tregraves rapide elle se fait en 10 minutes


47

Par conseacutequent sans catalyseur sans solvant et sous micro-ondes est une meacutethode

tregraves inteacuteressante et entre dans le domaine de la chimie verte (Scheacutema I37)

R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH

OM-O (53W 2bar)150degC 5-10minEtO

OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr

4-arylsulfonyl-3-oxobutanoate deacutethyle

Scheacutema I37

V R Choudhary et son eacutequipe71 ont utiliseacute la meacutethode du support solide dans la

reacuteaction de Biginelli un acide de Lewis (FeCl3) porteacute sur une argile qui est la

montmorillonite [K10] formant le catalyseur FeCl3 Si-MCM-41 avec les micro-

ondes comme moyen drsquoeacutenergie (Scheacutema I38)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O

Catalyseur 10mol 3-5minEtO

OO

Sans solvant

Scheacutema I38

La reacuteaction de Biginelli a eacutegalement eacuteteacute reacutealiseacutee sous micro-ondes en 2011 par Fang et

Lam72 en utilisant lrsquoacide trifluoroaceacutetique pour donner les 5-substitueacute-34-

dihydropyrimidin-2-onesthiones avec de bons rendements selon le scheacutema (Scheacutema

I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH

O M-OTFA 06eq 10-15minHO2C

OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39

Le nitrate de bismuth utiliseacute pour catalyser la reacuteaction de Biginelli dans un milieu sans

solvant et les micro-ondes pour un chauffage uniforme sont les conditions proposeacutees

par Banik et sont eacutequipe73 pour une synthegravese verte des DHPMs avec de bons

rendements et dans un minimum de temps (Scheacutema I40)


48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O M-OBi(NO3)3 2mol 4-5minEtO

OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40

I311 Utilisation des ultrasons

Lrsquoeacutequipe de Ji-Taili74 a utiliseacute les ultrasons (freacutequence 4059 KHZ puissance

minimale 250w) dans la synthegravese des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones en preacutesence de

lrsquoacide amidosulfonique (NH2SO3H) Les conditions optimales ont eacuteteacute fixeacutees comme deacutemontre le scheacutema (Scheacutema I41)

NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41

Un simple protocol de synthegravese a eacuteteacute meneacute par Stefani et Coll75 sur la reacuteaction de

Biginelli en utilisant les ultrasons (Freacutequence 40 KHZ Puissance 130W Tdeg=60degC)

en preacutesence du chlorure drsquoammonium comme acide de Lewis Apregraves une purification par colonne (Hexane Aceacutetate drsquoeacutethyle 7 3) les produits sont

obtenus avec de tregraves bon rendements (Scheacutema I42)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42

A M A Al-Kadasi et G M Nazeruddin76 ont utiliseacute lrsquoacide chlorosulfonique pour

catalyser la reaction de Biginelli (HClSO3) est une moleacutecule tregraves toxique et dangereuse souvent appeleacutee gaz de combat

surtout en preacutesence de lrsquoH2O et du chauffage comme deacutemontre le scheacutema (Scheacutema

I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43

Ce nouveau protocol lanceacute dans les ultrasons (freacutequence 36plusmn3KHZ puissance 100w) est

reacutealiseacute dans des conditions seacuteches pour eacuteviter la deacutecomposition du catalyseur a permis

drsquoobtenir les DHPMs avec de bons rendements (Scheacutema I44)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SHClSO3 02mmolEtO

OO

Sans solvant Tdeg a 5-30min

EtO

O

Scheacutema I44

I312 Utilisation des liquides ioniques

Les liquides ioniques sont des sels formeacutes agrave partir de cations organiques et sont deacutefinis

comme des entiteacutes liquides agrave une tempeacuterature inferieure agrave 100degC Ces liquides ont une tregraves

faible pression de vapeur une forte polariteacute et dans certains cas une forte hydrophobie Ils ne

sont pas solubles dans les solvants organiques usuels ainsi ils sont disponibles et recyclables

Ces caracteacuteristiques en font des solvants inteacuteressants

H Khabazzadeh et Coll77 ont preacutepareacute les 3 4-dihydropyrimidin-2-ones via un sel

drsquoammonium de lrsquoacide sulfurique [Et3NH] [HSO4] qui est un liquide ionique avec un

caractegravere drsquoun acide doux La reacuteaction eacutetait meneacutee agrave 100degC dans un milieu sans solvant avec une quantiteacute

catalytique (3mmol) de trieacutethyle ammonium hydrosufate et les rendements varient de

(75-87) avec des temps de reacuteaction qui varient entre 55-120 minutes (Scheacutema I45)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O

[Et3NH] [HSO4] 3mmolEtOO

O

Sans solvant 100degC

EtO

O

Scheacutema I45


50

F Dong et son eacutequipe78 ont proposeacute une meacutethode en utilisant un liquide ionique dans

la reacuteaction de Biginelli agrave tempeacuterature de 90degC ce catalyseur recyclable porte un

groupe acide sulfonique drsquoalcane dans un cation trialkyle ammonium acyclique

SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4

Figure I86 Les rendements trouveacutes varient entre 72-94 dans un temps tregraves court (Scheacutema I46)

R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO

Sans solvant 90degC 10-15min

EtO

O

Scheacutema I46

I313 Utilisation des nanoparticules

Durant les derniegraveres anneacutees la nanotechnologie se deacuteveloppe agrave un rythme acceacuteleacutereacute et les

nanoparticules sont de plus en plus utiliseacutees comme catalyseurs efficaces en synthegravese

organique

F Tamaddon et S Moradi79 ont utiliseacute les nanoparticules drsquooxyde de zinc (nano ZnO)

dans la reacuteaction de Biginelli pour catalyser la condensation drsquoun aldeacutehyde un β-

ceacutetoester et lrsquoureacutee et controcircler la seacutelectiviteacute de la reacuteaction Ce catalyseur nrsquoest pas cher

et disponible non toxique et recyclable (Scheacutema I47)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OZnO nano ZnO 5molEtO

OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47

Les rendements trouveacutes sont tregraves eacuteleveacutes dans des temps tregraves courts

J Safari et S Gandomi-Ravandi80 ont deacuteveloppeacute la reacuteaction de Biginelli en utilisant le

nano composant (Meacutetal-Organique) lrsquooxyde du manganegravese (003mg) avec un carbone


51

nanotube (MnO2)-CNT sous conditions sans solvant et une irradiation par micro-

ondes (80w) pour la condensation drsquoun aldeacutehyde lrsquoaceacutetopheacutenone et lrsquoureacutee

Ils ont fait une comparaison entre lrsquooxyde du manganegravese (MnO2) et le nano

composant de MnO2 les reacutesultats trouveacutes en utilisant le nano MnO2 sont excellents

qui varient entre 87 et 97 avec des temps de reacuteaction tregraves courts qui varient entre 5

et 25 minutes

Ce catalyseur peut ecirctre seacutepareacute apregraves une filtration rinceacute avec une solution de

bicarbonate de sodium puis seacutecheacute dans lrsquoautoclave pendant 1heure (Scheacutema I48)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O nano MnO2-CNTs 003g

M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48

G Sabiha et Coll81 ont syntheacutetiseacute les DHPMs via lrsquoutilisation de 10mol drsquoun

catalyseur nano composant [oxyde de Ceacuteriumvinyle pyridine polymegravere] ce couple

forme la structure [4vp-co-dvb] (Scheacutema I49)

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O (4vp-co-dvb) 10molEtOO

O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49

Les reacutesultats trouveacutes sont bons avec un temps relativement court

I314 Utilisation des catalyseurs naturels

Le souci de deacutevelopper des meacutethodes propres et respectueuses de lrsquoenvironnement et de la vie

a ameneacute les chercheurs agrave trouver des catalyseurs naturels Crsquoest ainsi que quelques proceacutedures

utilisant des catalyseurs naturels ont eacuteteacute appliqueacutees agrave la synthegravese des produits de Biginelli

Ramu et son eacutequipe82 ont deacutecrit un simple et nouveau protocol pour la synthegravese des 3

4-dihydropyrimidin-2-ones qui entre dans le domaine de la chimie verte


52

Ils ont fait des tests dans les mecircmes conditions de plusieurs catalyseurs types organo-

catalyseurs qui sont solubles dans lrsquoeau comme lrsquoacide maleacuteique lrsquoacide malonique

lrsquoacide paratoluegravene sulfonique et lrsquoacide citrique

Ce dernier a donneacute le meilleur rendement (92) par rapport aux autres qui ont donneacute

respectivement 72 75 55

Ce catalyseur naturel est relativement fort il est non toxique non corrosif et

facilement biodeacutegradable (Scheacutema I50)

R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO

Sans solvant 80degC 1-5h

EtO

O

Scheacutema I50

Patil et son eacutequipe83 ont utiliseacute le jus de citron pour catalyser la condensation de

Biginelli

Le jus de citron contient principalement 85 drsquohumiditeacute 112 de carbohydrates 5-

7 de lrsquoacide citrique 1 de proteacuteines 05 du vitamine C 031 mineacuterales 16

des fibres 09 de matiegraveres grasses avec un PH=2-3

R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O

Sans solvant Tdeg a 2h

EtO

O

Scheacutema I51

La reacuteaction ci-dessus montre les conditions optimales pour cette synthegravese touts les

produits obtenus ont eacuteteacute recristalliseacute dans lrsquoeacutethanol avec de tregraves bons rendements

(Scheacutema I51)

I315 Utilisation drsquoautres catalyseurs

R Tayebee et son eacutequipe84 en 2013 ont appliqueacute une nouvelle meacutethode en utilisant

un catalyseur acide solide type (organique ndash mateacuteriau hybride inorganique)

H5PW10V2O40pipeacuterazine-SBA-15 dans un milieu sec


53

La preacuteparation de ce catalyseur heacuteteacuterogegravene commence par la preacuteparation de la partie

organique la silice mesoporeuse nanoparticules (pipeacuterazine-SBA-15) suivant la litteacuterature le

H5PW10V2O40 est ensuite supporteacute sur cette silice

La reacuteaction de Biginelli est lanceacutee agrave 100degC dans un milieu sec et en preacutesence de 2mol du

catalyseur (Scheacutema I52)

R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H5PW10V2O40pipeacuterazine-SBA-15 (2mol)

100degC 033-4 h

Scheacutema I52

Ce systegraveme catalytique a prouveacute une efficaciteacute inteacutereacutessante en comparaison avec les autres

systegravemes et autres catalyseurs en eacutetant agrave la fois recyclable et respectueux de

lrsquoenvironnement

K Singh et Coll85 ont fait la synthegravese de Biginelli en utilisant la reacutesine eacutechangeuse

drsquoions Dowex qui est une moleacutecule immense comportant des groupements ionisables

utiliseacutee geacuteneacuteralement dans la seacuteparation des produits Les rendements trouveacutes

montrent lrsquoefficaciteacute de ce catalyseur (Scheacutema I53)

R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3

X130degC Sans solvant 90min

Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53

Les meacutetallophtalocyanines sont des complexes organiques avec un noyau meacutetallique

et un caractegravere insoluble dans les solvants usuels cela permet une seacuteparation plus

facile S L Jain et son eacutequipe86 ont introduit ce complexe comme catalyseur

heacuteteacuterogegravene recyclable dans la condensation de Biginelli


54

Apregraves avoir fait le test sur diffeacuterents meacutetallophtalocyanines dans diffeacuterents solvants et

diffeacuterentes concentration catalytiques le Cobalt II pc a donneacute de tregraves bons rendements

dans un temps tregraves court (Scheacutema I54)

R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

Metallophthalocyanine (2)

Scheacutema I54

Une seacuterie de 21 produits a eacuteteacute preacutepareacutee avec de bon rendements le catalyseur a prouveacute

sont efficaciteacute apregraves cinq utilisations

Autres

Fluorapatite (Ca5(PO4)3F) supporteacute avec un meacutetal halogegravene 87 Ziegler ndashNatta (MgCl2

cocatalyse le TiCl4)88

Chapitre I Reacutesultats et discussions

55

I4 Reacutesultats et discussion

Lrsquoeacutetude de la reacuteaction de Biginelli dans le domaine de la chimie verte a commenceacute il y a deacutejagrave

quelques anneacutees soit par lrsquoutilisation de meacutethodes eacuteconomiques et seacutecuritaires agrave la fois ou

par lrsquointermeacutediaire des catalyseurs non toxiques recyclables ou naturels

Dans ce cadre on se propose drsquoeacutetudier le pouvoir catalytique de deux catalyseurs drsquoorigine

naturels qui sont lrsquoacide ascorbique et lrsquoacide aceacutetylsalicylique sur la reacuteaction de Biginelli

- lrsquoacide ascorbique

OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine

On trouve lrsquoacide ascorbique dans le corps humain notamment dans le foie la rate le

cerveau et les glandes endocrines

Il est aussi disponible dans les leacutegumes verts et dans les fruits acides lrsquoorange le citron le

kiwi les pamplemousses les tomates et dans le poivre la pomme de terre hellipetc

Caractegraveristiques

De formule brute C6H8O6 poudre de couleur blanche pka=41

Il est soluble dans lrsquoeau en milieu acide il fixe lrsquooxygegravene dissous agrave la tempeacuterature ordinaire

en formant lrsquoacide deacutehydroascorbique il est aussi indispensable pour la production des

enzymes et des hormones

Rocircle

Lacide ascorbique ayant deux atomes de carbone asymeacutetriques et eacutetant sans plan de symeacutetrie

il se preacutesente sous la forme de deux paires deacutenantiomegraveres diasteacutereacuteoisomegraveres entre elles

Il acceacutelegravere la cicatrisation est antioxydant favorise la formation du collagegravene et facilite

lrsquoabsorption du fer


56

- lrsquoacide aceacutetylsalicylique

O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine

Plus connu sous le nom daspirine il vient de lrsquoaceacutetylation de lrsquoacide salicylique qui est un

acide naturel isoleacute de lrsquoeacutecorce de saule du nom latin Salix



Rocircle

Cest un des meacutedicaments les plus consommeacutes au monde pour ses activiteacutes tregraves inteacuteressantes

antalgique antipyreacutetique anti-inflammatoire et antiagreacutegant

Lrsquoimportance de ces deux catalyseurs en comparaison avec les autres acides de Brϕnsted

simples rapporteacutes dans la litteacuterature crsquoest qursquoils sont drsquoorigine naturels tregraves disponibles peu

coucircteux et non toxiques

Dans cette partie de notre travail nous avons eacutetudieacute lrsquoeffet catalytique de lrsquoacide ascorbique et de lrsquoacide aceacutetylsalicylique sur la synthegravese des 34-dihydropyrimidinones Pour cela on srsquoest inteacuteresseacute agrave la synthegravese de quatre seacuteries (2 seacuteries de deacuteriveacutes pour chaque catalyseur) et les modegraveles que nous avons choisis sont

1) aldeacutehyde aromatique + ureacutee + aceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle 2) aldeacutehyde aromatique + ureacutee + dimeacutedone

Sur les deux modegraveles nous avons eacutevalueacute lrsquoeacutefficaciteacute de chaque catalyseur et pour pouvoir

comparer les diffeacuterents reacutesultats nous avons utiliseacute les mecircmes reacuteactifs Tableau I4

Dans un premier temps nous avons eacutetudieacute lrsquooptimisation des conditions opeacuteratoires afin de

trouver les meilleures pour chaque catalyseur seacuteparement


57

Pour cela nous avons testeacute lrsquoeffet de plusieurs solvants et lrsquoeffet drsquoun milieu sec en fixant les

autres facteurs la quantiteacute catalytique (20 mol) Nous avons controcircleacute les cinq reacuteactions tests

par chromatographie sur couche mince (CCM) la cinquiegraveme reacuteaction est compleacuteteacutee apregraves dix

heures pour lrsquoacide ascorbique tans dis qursquoelle est compleacuteteacutee apregraves neuf heures pour lrsquoacide

aceacutetylsalicylique nous avons arrecircteacute les autres reacuteactions pour comparer les rendements

Le milieu sans solvant srsquoest aveacutereacute le meilleur choix pour la condensation en terme de

rendement et de temps de reacuteaction que ce soit avec le premier catalyseur (77) ou avec le

second (76) Tableau I1

Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol ) Acide ascorbique Acide

aceacutetylsalicylique

Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt()

1 Aceacutetonitrile a 20 10 62 9 28 2 THF a 20 10 18 9 14 3 Toluene a 20 10 60 9 45 4 EtOH a 20 10 29 9 60

5 Sans solvant b 20 10 77 9 76 a Les reacuteactions sont meneacutees agrave reflux du solvant b la reacuteaction est meneacutee agrave 80degC

Nous avons par la suite eacutevalueacute la quantiteacute catalytique necessaire dans ce milieu sec pour

ameacuteliorer les reacutesultats Pour cela nous avons utiliseacute des quantiteacutes deacutecroissantes comme suit

(50 20 10 5) pour chaque catalyseur en fixant le dernier facteur qui est la

tempeacuterature (80degC) Lrsquoutilisation de 5 mol dans les conditions sans solvant 80degC a

ameacutelioreacute le rendement et a reacuteduit le temps de reacuteaction pour chaque catalyseur (82 8h)

(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )

Acide ascorbique Acide aceacutetylsalicylique


1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58

La troisiegraveme eacutetape de cette eacutetude est de trouver la meilleure tempeacuterature pour le deacuteroulement

de la reacuteaction Pour cela nous avons testeacute trois tempeacuteratures 80degC 60degC et Tempeacuterature

ambiante et fixeacute les autres facteurs deacutejagrave eacutetudieacutes (5 mol cat milieu sans solvant) pour

chaque catalyseur Les meilleurs reacutesultats sont calculeacutes dans une reacuteaction meneacutee agrave 80degC

comme le montre le Tableau I3 ci-dessous

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)


Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt() 1 80 8 82 7 99 2 60 8 66 7 70 3 Tdeg a 8 17 7 19

Les conditions optimales trouveacutees pour la condensation de Biginelli sont les mecircmes pour les

deux catalyseurs Scheacutema I55

R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +

acide ascorbique ou acide aceacutetylsalicylique

(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55

Tous les rendements des DHPMs syntheacutetiseacutes via la reacuteaction de Biginelli calculeacutes apregraves

purification et sont bons agrave excellents dans des temps relativement courts On remarque que

les reacutesultats obtenus sont leacutegegraverement meilleurs avec lrsquoacide aceacutetylsalycilique ceci srsquoexplique

probablement par le caractegravere plus acide de ce dernier Tableau I4


59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee

(degC) Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt() 1 4a C6H5- OEt O 8 82 7 99 205-206 202-204 2 4b 4-(Me)-C6H4- OEt O 7 78 7 75 215-217 215-216 3 4c 2-(Me)-C6H4- OEt O 6 85 11 76 206-208 208-210 4 4d 4-(OH)-C6H4- OEt O 6 61 6 76 214-216 213-215 5 4e 4-(OH)-3-

(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258

7 4g 3-(Cl)-C6H4- OEt O 7 80 7 80 196-198 194-196 8 4h 3-(NO2)-C6H4- OEt O 8 81 14 77 222-224 227-228 9 4i 2-thienyl OEt O 9 74 9 65 207-210 215-217 10 4j (Me)2CH- OEt O 6 25 6 26 168-170 170-171 11 4k C6H5- Me O 6 78 5 69 234-236 233-236 12 4l 4-(Me)-C6H4- Me O 8 87 7 84 196-198 192-193 13 4m C6H5- OEt S 12 55 12 41 204-206 208-210 14 4n 4-(Me)-C6H4- OEt S 12 53 13 59 194-196 192-194

Dans notre eacutetude nous avons utiliseacute une varieacuteteacute drsquoaldeacutehydes les aldeacutehydes aromatiques ont

donneacute drsquoexcellents rendements quelque soit la nature des substituants porteacutes par le noyau

aromatique (entreacutees 1-9) La reacuteaction a eacutegalement eacuteteacute effectueacutee avec un aldeacutehyde

heacuteteacuterocyclique le thiophegravene-2-carbaldeacutehyde (entreacutee 9) qui a donneacute un bon rendement

Cependant lrsquoaldeacutehyde aliphatique tel que lrsquoisobutyraldeacutehyde a donneacute un rendement modeacutereacute

avec un temps relativement long (entreacutee 10)

Nous avons aussi utiliseacute agrave la place de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle le 2 4-pentadione ce dernier a

eacuteteacute tregraves reacuteactif et a donneacute de tregraves bons rendements (entreacutees 11 12) tandis que les rendements

obtenus par lrsquoutilisation de la thioureacutee dans cette condensation nrsquoont pas eacuteteacute eacuteleveacutes et ils sont

obtenus avec des temps de reacuteaction plus longs (entreacutees 13 14)

Pour eacutelargir notre eacutetude nous avons utiliseacute eacutegalement la dimeacutedone agrave la place de lrsquoaceacutetoaceacutetate

drsquoeacutethyle pour syntheacutetiser deux seacuteries de neuf produits DHPs pour chaque catalyseur Scheacutema

I56


60

acide ascorbique ouacide aceacutetylsalicylique

(5mol)

Sans solvant 80degC1 2 3 4

R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1 Acide ascorbique Acide


Tf mesureacutee (degC) Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt()

15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-

C6H4- 28 79 27 84 280-282 19 4s 3-(NO2)-C6H4- 47 88 47 80 201-203 20 4t 3-(Cl)-C6H4- 24 85 23 46 194-196 21 4u 4-(Me)-C6H4- 22 86 19 81 298-300 22 4v 4-(Br)-C6H4- 33 86 34 93 242-244 23 4w (Me)2CH- 58 69 54 62 253-255

Drsquoapregraves les reacutesultats obtenus Tableau I5 de la condensation des aldeacutehydes avec la dimeacutedone

et lrsquoureacutee on remarque que la synthegravese a donneacute de bons rendements de produits DHPMs mais

les reacuteactions ont neacutecessiteacute plusieurs heures en comparaison avec les reacutesultats des deux

premiegraveres seacuteries Les reacutesultats sont identiques pour les deux catalyseurs

Dans tous les cas toutes les reacuteactions ont eacuteteacute propres et les produits obtenus ont eacuteteacute refroidis

et verseacutes sur lrsquoeau glaceacutee puis isoleacutes par filtration et purifieacutes par recristallisation dans

lrsquoeacutethanol


61

Nous proposans ci-dessous le meacutecanisme reacuteactionnel pour cette reacuteaction

HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

addition de Michael cyclisation

HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57

Les structures des DHPMs preacutepareacutees ont eacuteteacute bien eacutetablies par les meacutethodes spectroscopiques

usuelles qui sont IR RMN 1H RMN 13C et les points de fusion et sont en parfait accord avec

les donneacutees bibliographiques

Les spectres laquo Infrarouge raquo des dihydropyrimidinones sont caracteacuteriseacutes par la preacutesence de

deux bandes successives correspondantes agrave lrsquoeacutelongation de deux liaisons N-H du noyau

DHPM qui apparaissent respectivement vers 3256-3290cm-1 et 3107-3121cm-1


62

Le groupement carbonyle (C=O) de la fonction ester (ou ceacutetone pour les DHPMs 4k et 4l 4o-

4w) est caracteacuteriseacute par la bande qui sort vers 1701-1709cm-1 suivie par la bande dun autre

groupement (C=O) qui appartien agrave la fonction amide en C2 qui donne une bande intense agrave

1636-1667cm-1 (alors que pour les composeacutes 5m et 5n le groupement C=S donne une bande agrave

1575-1576cm-1)

Dautres bandes enregistreacutees vers 1615-1615cm-1 sont attribueacutees aux doubles liaisons C=C du

cycle aromatique et du noyau DHPM

Les donneacutees fournies par la RMN 1H des structures de produits de la reacuteaction de Biginelli sont

en accord avec celles dans la liteacuterature

Les deux protons caracteacuteristiques des deux groupements amine N1 et N3 des produits (a-l) qui

reacutesonnent sous forme de signaux singulets larges agrave champs faibles respectivement vers 775-

930 et 570-929 ppm pour le noyau dihydropyrimidinone

Alors que ceux du noyau dihydropyrimidinethione des produits (m n) sortent plus deacuteblindeacutes

successivement vers 1031-1034 et 962-966 ppm

Le proton caracteacuteristique H4 sort sous forme drsquoun singulet entre 504 et 587 pmm

Les spectres des produits preacutepareacutes agrave partir de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle font apparaicirctre

deux signaux agrave champ fort concernant les protons du groupement eacutethyle de la fonction ester

un quadruplet de deux protons (CH2) vers 389-475 ppm (J= 52-82Hz) et un triplet de trois

protons (CH3) agrave 099-136 ppm (J= 7-83Hz) alors que les produits preacutepareacutes agrave partir de

24-pentanedione (5k et 5l) sont caracteacuteriseacutes par la preacutesence drsquoun singulet vers 208-210

ppm correspondant aux protons du groupement meacutethyle de la fonction ceacutetone

Le groupement meacutethyle lieacute agrave la double liaison du noyau DHPM reacutesonne entre 208 et 250

ppm sous forme de singulet

Les spectres des produits preacutepareacutes agrave partir de la dimeacutedone font apparaitre

Les deux protons caracteacuteristiques des deux groupements amine N1 et N3 reacutesonnent

respectivement vers 861-969 et 492-857 ppm


Les protons des groupements meacutethyles apparaissent sous forme de deux singulets tregraves

intenses respectivement vers 086-097 et 101-104 ppm

Les deux (CH2) du cycle hexanedione reacutesonnent come suit


63

Les deux protons porteacutes par le C6 qui est le plus deacuteblindeacute (CH2 adjacent de la fonction

ceacutetone) sous forme drsquoun singulet vers 244-336 ppm

Les deux autres protons porteacutes par le C8 reacutesonnent souvent sous forme drsquoun multiplet dugrave au

couplage geacuteminal avec un deacuteplacement chimique qui varie entre 199-237 ppm et une

constante de couplage qui varie entre 16-161 Hz et ils peuvent ecirctre singulets comme pour les

composeacutes (4p 4q 4s 4v)

Les spectres de RMN 13C sont caracteacuteriseacutes par la preacutesence des signaux suivants

Pour le carbone de la fonction carbonyle de lrsquoester un signal deacuteblindeacute sort vers 1646-1665

ppm correspondant aux produits (a-j) et un signal plus deacuteblindeacute apparaicirct vers 1741-1742

ppm pour les composeacutes (k l) pour la fonction ceacutetone (des composeacutes 4m et 4n) ils

apparaissent vers 1922 1943 ppm Cependant les composeacutes (o-w) reacutesonnent entre 1928 et

1961 ppm

- pour les composeacutes dihydropyrimidinones le signal correspondant au carbone C=O de la

fonction diamide apparaicirct vers 1515-1570 ppm alors que le carbone C=S des

produits dihydropyrimidithiones reacutesonne agrave 1651 ppm Les composeacutes obtenus via une

condensation avec la dimeacutedone (o-w) le C=O de lrsquoamide apparait vers 1508-1625

ppm

- Les carbones hybrideacutes sp2 de la double liaison du cycle DHPM (C6 C8a) reacutesonnent avec les

carbones aromatiques et les autres carbones (C5 C4a) respectivement et sortent plus

blindeacutes comme suit (1450-1508 et 1200-1520) ppm et (983-1436 et 1069-1145)

ppm

- Le carbone asymeacutetrique C4 caracteacuteristique du cycle DHPM reacutesonne agrave champ moyen entre

403ppm et 558 ppm pour les ceacutetones tandis quil nest pas tregraves deacuteblindeacute pour leurs

analogues soufreacutes 5m et 5n (54 et 53 ppm)


64

Tableau I6 Donneacutees de RMN1H (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des 3 4-dihydropyrimidin-2-onesthiones

NH

NH

R1

R3

R2

O

Ent-reacutee R1 NH HC4 R2 CH3

4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)

583(sl1HNH) 826(sl1HNH) 538(s1H C4H) 410(q J=712HCH2)

122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)

4h 838-767(m4H) 929(s1HNH) 561(dJ=331HHC4) 424(qJ=712HCH2) 136(tJ=713HCH3)

253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)

619(dJ=121HNH) 561(dJ=41HHC4) 475(qJ=82HCH2) 105(tJ=83HCH3)

333(s3HCH3)

4k 724-735(m5H) 784(s1HN3H) 919(s1HN1H) 520(s1HC4H) 336(s3HCH3) 210(s3HCH3)

4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)

778(s1HN3H) 915(s1HN1H) 521(s1H C4H) 250(s3HCH3)

208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)

966(s1HN3H) 1034(s1HN1H) 517(s1HC4H) 110(t J=753HCH3)

401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)

962(s1HN3H) 1031(s1HN1H) 513(s1H C4H) 4(q J=52HCH2)

110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65

Tableau I6 Donneacutees de RMN1H (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones

NH

NH

R1

O

O

Entreacutee R1 NH HC4 2CH2 2CH3

4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)

4q 711-714(m4H) 771(s1HN3H) 942(s1HN1H) 510(s1HC4H) 225(s2HCH2)

333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4r 685(d j=752Harom)

714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)

4u 685(d j=752Harom) 713(d j=75Harom)

371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4v 718(d j=752Harom) 751(d j=75Harom)

780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)

850(s1HNH) 390(dj=381HC4H) 226(s4H2CH2) 213(s6H2CH3)


66

Tableau I7 Donneacutees de RMN13C (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des 3 4-dihydropyrimidin-2-onesthiones

NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10

THP C7O(ester-cetone) C2O C4 C5 C6 C8 C9 C10 (CH3) Carom Ar

4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67

Tableau I8 Donneacutees de RMN13C (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des 3 4-dihydropyrimidin-2-ones

NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a

THP C5O C2O C4a C8a C4 C6-8(2CH2) C7 C9 10

(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192

Chapitre I Partie expeacuterimentale

68

Conclusion

Dans ce chapitre nous avons preacutesenteacute la reacuteaction de Biginelli qui est une reacuteaction agrave

composants multiples et aussi lrsquoimportance des produits issus de cette reacuteaction (DHPMs) sur

le plan biologique et pharmacologique

Durant toutes ces anneacutees plusieurs meacutethodes et protocoles pour la synthegravese des -3 4-

dihydropyrimidin-2-ones et ses deacuteriveacutes ont eacuteteacute appliqueacutes afin drsquoameacuteliorer les conditions

optimales et par conseacutequent le rendement de ces produits De notre part nous avons pu faire

une approche laquo verte de la synthegravese raquo de Biginelli en employant deux nouveaux catalyseurs

(acides de Brϕnsted) drsquoorigine naturels qui sont lrsquoacide ascorbique et lrsquoacide aceacutetylsalicylique

avec une quantiteacute de 5 mol dans des conditions sans solvant et 80degC Ces deux catalyseurs

reacutepondent aux exigences de la chimie moderne qui eacutevoque lrsquoutilisation de reacuteactifs

catalyseurs et meacutethodes de synthegravese eacuteconomiques et respectueuses de lrsquoenvironnement

Les rendements des produits obtenus par cette condensation eacutetaient excellents les structures

des produits obtenus ont eacuteteacute identifieacutees par les meacutethodes spectroscopiques usuelles (RMN 1H

RMN 13C et IR)


69

I6 Partie expeacuterimentale

Mode opeacuteratoire geacuteneacuterale

Un meacutelange reacuteactionnel de (2mmol) de lrsquoaldeacutehyde (2mmol) du β-ceacutetoester (3mmol) de

lrsquoureacutee ou de la thioureacutee avec (5mol) de lrsquoacide ascorbique ou de lrsquoacide aceacutetylsalicylique

dans un milieu sans solvant est chauffeacute agrave 80degC la reacuteaction est suivie par chromatographie sur

couche mince (CCM) apregraves lrsquoachegravevement de la reacuteaction le meacutelange reacuteactionnel est refroidi agrave

tempeacuterature ambiante et ensuite verseacute sur de lrsquoeau glaceacutee avec une agitation de 10 minutes Le

solide obtenu est filtreacute laveacute avec lrsquoeau glaceacutee et purifieacute par recristallisation dans lrsquoEthanol

95 Les produits obtenus ont eacuteteacute identifieacutes par les meacutethodes spectroscopiques IR RMN H1

RMN C13 Tdegfusion

4a) 6-meacutethyl-2-oxo-4-pheacutenyl-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

Tdegfus 205-206degC IR (KBr cm-1) ν 3414 3230 3109 2936 1702 1649 1599 RMN

H1(250 MHz DMSO-d6) δ 729-736(m 5H) 570(sl 1H NH) 775(sl 1H NH) 543(d

J=29 1H C4H) 119(t J=72 3H CH3) 410(q J=72 2H CH2) 238(s 3H CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141

4b) 6-meacutethyl-2-oxo-4-p-tolyl-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O


70

Tdegfus 215-217 degC IR (KBr cm-1) ν 3240 3110 1695 1665 1560 RMN H1(250 MHz

DMSO-d6) δ 234(s 3H CH3) 713(d J=80 2Harom) 723(d J =81 2Harom) 583(sl 1H

NH) 826(sl 1H NH) 538(s 1H C4H) 410(q J =71 2H CH2) 122(t J =71 3H CH3)

234(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1656 1534 1461 1408 1376

1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141

4c) 6-meacutethyl-2-oxo-4-o-tolyl-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O


DMSO-d6) δ 711-718 (m 4H) 242 (s 3H) 762 (s 1H) 915 (s 1H) 099 (t J=71Hz

3H) 389 (q J=71 2H) 230(s 3H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1652 1515

1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139

4d) 4-(4-hydroxypheacutenyl)-6-meacutethyl-2-oxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate

drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH

Tdegfus 214-216degC IR (KBr cm-1) ν 3416 3237 3085 2941 1728 1694 1588 1509 RMN

H1(250 MHz DMSO-d6) δ 670(d J=81 2Harom) 703(d J =81 2Harom) 936(s 1H OH)

763(s 1H NH) 912(s 1H NH) 504(d J =32 1H C4H) 109(t J =70 3H CH3) 398(q

J =70 2H CH2) 223(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1658 1569

1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71

4e) 4-(3-hydroxy-4-meacutethoxypheacutenyl)-6-meacutethyl-2-oxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-

carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OOH


H1(250 MHz DMSO-d6) δ 680(s 2H H2 H5arom) 387(s 3H OCH3) 531(s 1H OH)

583(s 1H NH) 813(s 1H NH) 587(s 1H C4H) 118(t J =70 3H CH3) 408(q J=70

2H CH2) 235(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1656 1532 1501

1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141

4f) 4-(4-(dimeacutethylamino)pheacutenyl)-6-meacutethyl-2-oxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate

drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N

Tdegfus 255-256degC IR (KBr cm-1) ν 32402 31168 16432 17011 14542 12266 RMN

H1(250 MHz DMSO-d6) δ 704(d J=84 2H) 667(d J =85 2H)285(s 6H 2CH3)

913(s 1H NH) 763(s 1H NH) 504(s 1H HC4) 399(q J =69 2H CH2) 111(t J =7


1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72

4g) 4-(3-chloropheacutenyl)-6-meacutethyl-2-oxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-


NH

NHO

O

O

Cl

Tdegfus 196-198degC IR (KBr cm-1) ν 3227 3117 1707 1657 1475 1088 1429 1227 759

RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 720-737 (m 4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H)

399 (q J=71 Hz 2H) 110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H) RMN C13(629MHz DMSO-d6)

δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140

4h) 6-meacutethyl-4-(3-nitropheacutenyl)-2-oxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

NO2


H1(250 MHz DMSO-d6) δ 838-767(m 4H) 929(s 1H NH) 561(d J =331H HC4)

24(q J =71 2H CH2) 136(t J =71 3H CH3) 253(s 3H CH3) RMN C13(629MHz

DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135

4i) 6-meacutethyl-2-oxo-4-(thiophegraven-2-yl)-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

S


73


H1(250 MHz DMSO-d6) δ 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H) 790 (s 1H) 930 (s

1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H) 406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141

4j) 4-isopropyl-6-meacutethyl-2-oxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

Tdegfus 168-170degC IR (KBr cm-1) ν 33250 31746 16702 15699 12806 RMN H1(250

MHz DMSO-d6) δ 188-181(m 1H) 084(d J =75 6H 2CH3) 619(d J =12 1H NH)

561(d J =4 1H HC4) 475(q J =8 2H CH2) 105(t J =8 3H CH3) 333(s 3H CH3)

RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128

4k) 5-aceacutetyl-6-meacutethyl-4-pheacutenyl-34-dihydropyrimidin-2(1H)-one

NH

NH

O

O

Tdegfus 234-236degC IR (KBr cm-1) ν 3259 1701 1676 1236 RMN H1(250 MHz DMSO-

d6) δ 724-735(m 5H) 784(s 1H N3H) 919(s 1H N1H) 520(s 1H C4H) 336(s 3H

CH3) 210(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19421521 1481 1442 1285

1273 1264 1095 538 303 189


74

4l) 5-aceacutetyl-6-meacutethyl-4-p-tolyl-34-dihydropyrimidin-2(1H)-one

NH

NH

O

O


d6) δ 725(d J =5 2Harom) 734(d J =5 2Harom) 335(s 3H CH3) 778(s 1H N3H)

915(s 1H N1H) 521(s 1H C4H) 250(s 3H CH3) 208(s 3H CH3) RMN C13(629MHz

DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188

4m) 6-meacutethyl-4-pheacutenyl-2-thioxo-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

S


d6) δ 110(t J =75 3H CH3) 250(s 3H CH3) 401(q J =75 2H CH2) 517(s 1H C4H)

721-736(m 5H) 966(s 1H N3H) 1034(s 1H N1H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ

1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139

4n) 6-meacutethyl-2-thioxo-4-p-tolyl-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

S


75


RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 110(t J =75 3H CH3) 226(s 3H CH3) 250(s 3H

CH3) 4(q J =5 2H CH2) 513(s 1H C4H) 709(d j=75 2Harom) 723(d J =75Harom)

962(s 1H N3H) 1031(s 1H N1H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1741 1651

1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139

4o) 77-dimeacutethyl-4-pheacutenyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NH

O

O

Tdegfus 212-214degC IR (KBr cm-1) ν 32556 31245 17050 16047 RMN H1(250 MHz

DMSO-d6) δ 089(s 3H CH3) 102(s 3H CH3) 202(d J =16 1H CH2) 219(d J =16

1H CH2) 335(s 2H CH2) 515(s 1H C4H) 715-733(m 5H) 776(s 1H N3H) 947(s

1H N1H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1519 1493 1446 1280 1275

1271 1074 519 498 322 287 268

4p) 4-(4-(dimeacutethylamino)pheacutenyl)-77-dimeacutethyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-

dione

NH

NH

O

O

N


MHz DMSO-d6) δ 857(s 1H NH) 705-652(m 4H) 652(s 1H HC4) 286(s 3H CH3)

282(s 3H CH3) 250(s 2H CH2) 231(s 2H CH2) 104(s 3H CH3) 097(s 3H CH3)

RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76

4q) 4-(4-chloropheacutenyl)-77-dimeacutethyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NH

O

O

Cl


DMSO-d6) δ 089(s 3H CH3) 101(s 3H CH3) 225(s 2H CH2) 333(s 2H CH2) 510(s

1H C4H) 711-714(m 4H) 771(s 1H N3H) 942(s 1H N1H) RMN C13(629MHz

DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268

4r) 4-(4-meacutethoxypheacutenyl)-77-dimeacutethyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NH

O

O

O


MHz DMSO-d6) δ 090(s 3H CH3) 101(s 3H CH3)199-237(m 2H CH2) 250(s 2H

CH2) 371(s 3H CH3-O) 509(s 1H C4H) 685(d J =75 2Harom) 714(d J =5 2Harom)

769(s 1H N3H) 942(s 1H N1H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1583 1520

1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206

4s) 77-dimeacutethyl-4-(3-nitropheacutenyl)-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NHO

O

NO2


77


H1(250 MHz DMSO-d6) δ 752-839(m 4H) 574(s 1H NH) 492(s 1H NH) 443(s 1H

HC4) 251(s 2H CH2) 208(s 2H CH2) 104(s 3H CH3) 086(s 3H CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271

4t) 4-(3-chloropheacutenyl)-77-dimeacutethyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NH

O

O

Cl


DMSO-d6) δ 861(s 1H NH) 693-719(m 4H) 492(s 1H NH) 461(s 1H HC4) 244(s

2H CH2) 218(d J =16 1H) 209(d J =16 1H) 104(s 3H CH3) 093(s 3H CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269

4u) 77-dimeacutethyl-4-p-tolyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NHO

O

Tdegfus 298-300 degC IR (KBr cm-1) ν 32518 29625 17050 16162 RMN H1(250 MHz


1H CH2) 336(s 2H CH2) 371(s 3H CH3) 509(s 1H C4H) 685(d J =75 2Harom)

713(d J =75 Harom) 770(s 1H N3H) 943(s 1H N1H) RMN C13(629MHz DMSO-d6)

δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78

4v) 4-(4-bromopheacutenyl)-77-dimeacutethyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NH

O

O

Br



1H C4H) 718(d J =75 2Harom) 751(d J =75Harom) 780(s 1H N3H) 953(s 1H N1H)

RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268

4w) 4-isopropyl-77-dimeacutethyl-3478-teacutetrahydroquinazoline-25(1H6H)-dione

NH

NH

O

O


DMSO-d6) δ 064(d J =75 6H 2CH3) 163-156(m 1H CH) 213(s 6H 2CH3) 226(s

4H 2CH2) 390(d J =38 1H C4H) 85(s 1H NH) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ

1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192

Chapitre I Bibliographie

79

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83

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84

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[88] Kumar A Mauryaa RA J Mol Catal A Chem 2007 272 53

Chapitre II

Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la synthegravese des deacuteriveacutes de la 14-

dihydropyridine

Chapitre II Introduction

85

II1 Introduction

La synthegravese des composeacutes heacuteteacuterocycliques et la production de nouvelles moleacutecules

complexes et diversifieacutees a importance biologique et pharmacologique est lrsquoobjectif majeur

des chimistes de synthegravese 1 Les reacuteactions agrave composants multiples (MCR) sont deacutesigneacutees

comme la meacutethode la plus facile eacuteconomique et seacutelective agrave la fois pour geacuteneacuterer toute une

bibliothegraveque de produits avec des proprieacuteteacutes theacuterapeutiques tregraves importantes 2-4

Il y a plus dun siegravecle (1882) Arthur Hantzsch5 rapporta la synthegravese des 14-dihydropyridines

(DHPs) qui sont des esters obtenus via une condensation en une seule eacutetape drsquoun aldeacutehyde

aromatique lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle avec lrsquoammoniaque ou sel drsquoammonium dans lrsquoeacutethanol

sous reflux (Scheacutema II1) Cette reacuteaction fait partie de la classe des reacuteactions agrave composants

multiples elle est consideacutereacutee comme la premiegravere synthegravese heacuteteacuterocyclique

Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1

Les composeacutes 14-dihydropyridines comportent principalement dans leur structure un noyau

pyridine (Fig II1) ce qui leur confegravere une ressemblance structurelle aux nicotinamides

adeacutenines dinucleacuteotides (NADH) (Fig II2) qui sont les cofacteurs les plus importants pour

loxydo-reacuteduction dans les systegravemes vivants6 Depuis les esters de Hantzsch ont pris une large

importance dans le domaine de la chimie meacutedicinale7 ils sont employeacutes comme agents

antihypertensifs telle que la nifedipine (Fig II3) et ses analogues comme lrsquoAmlodipine et la

Nicardipine (Fig II4 et II5) 8 ils ont prouveacutes aussi des activiteacutes anti-inflammatoires 9

antituberculeuses 10 anticancer 11 anticonvulsant 12 anti-Alzheimer 13etc


86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me

Nifedipine(troisiegraveme geacuteneacuteration)

NH

MeO2CClCO2Et

ONH2

Amlodipine(Premiegravere geacuteneacuteration)

NH

CO2MeO2C

NO2

N

Nicardipine(Deuxiegraveme geacuteneacuteration)

Fig II3 Fig II4 Fig II5

La synthegravese originale de Hantzsch a connu une grande ameacutelioration par le deacuteveloppement de

plusieurs strateacutegies et meacutethodologies de synthegravese vertes et plus efficaces crsquoest-agrave-dire qui sont

propres eacuteconomiques et respectueuses de lrsquoenvironnement y compris lrsquoutilisation des micro-

ondes 14 lrsquoultrason 15 la meacutethode sans solvant 16 ou en utilisant les liquides ioniques 17 les

nanoparticules 18 les supports solides 19 etc ce qui rend cette reacuteaction tregraves utile aussi bien

dans le domaine acadeacutemique quindustriel 20


87

II11 Historique de la reacuteaction de Hantzsch

La premiegravere structure des 14-dihydropyrimidines a eacuteteacute formeacutee agrave partir drsquoune condensation

drsquoun aldeacutehyde (aceacutetaldeacutehyde) deux moleacutecules drsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle avec lrsquoammoniaque

dont le nom est 246-trimeacutethyl-23-dihydropyridine-35-dicarboxylate de dieacutethyle (Fig

II6) Puis elle a eacuteteacute remplaceacutee par une autre structure plus stable 246-trimeacutethyl-14-

dihydropyridine-35-dicarboxylate de dieacutethyle (Fig II7) 21 22 23 24 Trois librairies de reacuteactifs

de deacutepart ont contribueacute dans lrsquoeacutelargissement de la synthegravese des DHPs les aldeacutehydes les

composeacutes agrave meacutethylegravene activeacute et lrsquoammoniac et ses deacuteriveacutes

N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7

II111 Aldeacutehydes

Tous les types drsquoaldeacutehydes classiques ont eacuteteacute utiliseacutes dans cette reacuteaction agrave la place du

lrsquoaceacutetaldeacutehyde ou le formaldeacutehyde qui sont utiliseacutes au deacutepart On trouve les aldeacutehydes

aliphatiques 25-37 aromatiques 35-49 spiroaldeacutehydes 50 et autre aldeacutehydes heacuteteacuterocycles 35 37 42-

44 51-53

II112 Composeacutes agrave meacutethylegravene active

A la place de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle les 1 3-diceacutetones 35-37 42 43 45 54-56 les omeacutega-

cyanoaceacutetopheacutenones 57 ou les omeacutega-pheacutenylthioaceacutetopheacutenones sont utiliseacutes dans cette

reacuteaction pour obtenir des bases symeacutetriques de Hantzsch et lrsquoamino crotonate 58 lrsquoeacutenamino

ceacutetone 59 ou lrsquoindane-1 3-dione 60 pour obtenir des produits de Hantzsch dissymeacutetriques

II113 Lrsquoammoniac et ses deacuteriveacutes

Les composeacutes le plus utiliseacutes dans la synthegravese de Hantzsch sont lrsquoammoniac 42-44 52 et

lrsquoaceacutetate drsquoammonium 61 49 54 62-63


88

Autres deacuteriveacutes sont employeacutes comme les nitrate drsquoammonium 64 65 le formate drsquoammonium 66 lrsquohydroxylamine 67 lrsquoheacutexameacutethyllegraveneacuteteacutetramine 54 les hydrazines 68 lrsquoureacutee 6970 les amines

primaires et secondaires 71 72

II12 Meacutecanisme de la reacuteaction de Hantzsch

Plusieurs meacutecanismes pour la reacuteaction de Hantzsch ont eacuteteacute rapporteacutes 73 74 Knoevenagel a

rapporteacute dans son eacutetude que le produit intermeacutediaire qui deacutetermine la voie de la reacuteaction

deacutepend des conditions utiliseacutees dans la reacuteaction (catalyseurs reacuteactifs etc) 75 76 (Fig II8 et

II9)

En 1986 le meacutecanisme a eacuteteacute eacutetudieacute par une meacutethode spectroscopique RMN les reacutesultats

confirment la formation de lrsquointermeacutediaire (Fig II8) issu drsquoune reacuteaction entre un meacutethylegravene

activeacute et lrsquoammoniac qui va reacuteagir par une addition de Michael avec le produit (Fig II9) qui

est obtenu via une condensation de Knoevenagel entre un aldeacutehyde et uncomposeacute agrave meacutethylegravene

activeacute 77 et par une cyclisation et une deacuteshydratation on peut avoir les produits deacutesireacutes qui

sont les DHPs (scheacutema II2)

O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel

+Addition de Michael

- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2

Ce deuxiegraveme chapitre est une continuiteacute du chapitre preacuteceacutedant On se propose aussi drsquoeacutetudier

lrsquoefficaciteacute des deux catalyseurs objets de notre eacutetude sur la reacuteaction de Hantzsch

II13 Utilisation des produits DHPs

Le noyau pyridine est un preacutecurseur tregraves important dans la fabrication de plusieurs

meacutedicaments et autres composeacutes actifs comme les insecticides les herbicides

les deacutesinfectants les arocircmes alimentaires les colorants les adheacutesifs les peintures et les

explosifs

Lrsquooxydation des 14-dihydropyridines permet drsquoobtenir des noyaux pyridines Des lors

plusieurs meacutethodes ont eacuteteacute deacuteveloppeacutees dans le but de synthegravetiser des composeacutes agrave noyau

pyridine agrave partir des dihydropyridines (scheacutemaII3)

Mark C Bagley et M C Lubinuont78 ont reacutealiseacute une aromatisation des produits issus

de la reacuteaction de Hantzsch lrsquooxydation des 14-dihydropyridines est assisteacutee par

micro-ondes en employant le dioxyde de manganegravese (MnO2) pour catalyser cette

oxydation les produits deacutesireacutes sont obtenus avec de bons rendements en seulement

une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq

CH2Cl2 M-O (150W 100degC 1min)

Scheacutema II3

Les esters de Hantzsch sont aussi employeacutes comme des agents reacuteducteurs (scheacutema II4) ou comme des catalyseurs (scheacutema II5) ce qui va donner par conseacutequant des cycles pyridines

P Chauhan et Coll79 ont deacuteveloppeacute un nouveau protocol pour la reacuteduction des nitro-

oleacutefines ils ont utiliseacute les esters de Hantzsch comme reacuteducteurs pour ce but

Pour trouver les conditions optimales pour cette reacuteaction ils ont utiliseacute les trans β-

nitrostyregravenes qui vont se reacuteduire en nitroalkanes Les polyhydroquinolines utiliseacutes vont

srsquooxydeacutes de leurs part et par conseacutequent les cycles 14-dihydropyridines vont

srsquoaromatiser

Le scheacutema ci-dessous montre les conditions finales trouveacutees

NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5

Q P B Nguyen et T H Kim80 ont preacutepareacute les amines secondaires et tertiaires via une

amination des carbonyles (aldeacutehydes ou ceacutetones) avec une amine primaire via les

esters de Hantzsch comme reacuteducteur (Scheacutema II6)


91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et

Sans solvant 150degCR1 R2

O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6

Chapitre II Inteacuterecircts biologiques des 1 4-dihydropyridines

92

II2 Inteacuterecircts biologiques des 1 4-dihydropyridines et deacuteriveacutes

II21 Activiteacutes antimicrobienne antibacteacuterienne et antifongique

Douze produits seacutepareacutes en deux seacuteries via la reacuteaction de Hantzsch et rapporteacutes par

Vijesh et Coll81 ont tous montreacute leur activiteacute antifongique deux composeacutes ont montreacute

une excellente activiteacute antimicrobienne contre les souches choisies (Escherichia coli

ATCC 25922 staphylococcus aureus ATCC 25923 et Pseudomonas aeruginosa

ATCC 27853) pour leur nature infectieuse avec une concentration de 1 05 et 025

mgml (Fig II10 et Fig II11) Deux autres produits ont reacuteagi avec une bonne activiteacute contre (S aureus P

aeruginosa) (Fig II12 et Fig II13)

Les deux derniers composeacutes ont montreacute une activiteacute modeacutereacutee face aux souches

proposeacutees et qui sont les composeacutes (Fig II14 et Fig II15)

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15

Drsquoapregraves les eacutetudes effectueacutees par Tale et son groupe82 sur lrsquoactiviteacute antibacteacuterienne des

composeacutes 4-(3-arylureido)phenyl-1 4-dihydropyridines trois composeacutes ont montreacute

une forte action contre les souches testeacutees avec des concentration minimales

drsquoinhibition ces composeacutes sont repreacutesenteacutes par les Fig II16-II18

NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N


Une seacuterie de produits a eacuteteacute eacutevalueacutee pour son activiteacute antibacteacuterienne 83 deux parmi

neuf produits ont montreacute une bioactiviteacute contre les organismes de Gam (+) et Gam (ndash)

en mecircme temps et qui sont (Fig II19 et II20) tandis que les autres ont montreacute une

activiteacute modeacutereacutee soit pour les souches de Gam (+) ou Gam (-)

HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94

II22 Activiteacute antioxydante

Lrsquoactiviteacute antioxydante de la seacuterie des composeacutes de Hantzsch (Fig II21-II29) a eacuteteacute

eacutetudieacutee et leur efficaciteacute a eacuteteacute deacutemontreacutee 84-85

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95

II23 Activiteacute anti-inflammatoire

Une seacuterie structurellement diverse de la 4 - (3-ary-ureido) pheacutenyl-14-dihydropyridine

a eacuteteacute eacutetudieacutee pour son activiteacute anti-inflammatoire 86 parmi les produits on trouve trois

composeacutes (Fig II30-II32) qui montrent une activiteacute contre le TNF-α et IL-6 avec un

pourcentage drsquoinhibition de 73-96 et une concentration de 10 Μm

HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F


II24 Activiteacute antituberculeuse

Les eacutetudes reacutecentes ont montreacute que les deacuteriveacutes des 1 4-dihydropyridine-3 5-

dicarbamoyl avec des groupes lipophiles ont une activiteacute significative

antituberculeuse Trivedi et Coll 87ont syntheacutetiseacute une seacuterie de produits via la reacuteaction

de Hantzsch ils ont eacutevalueacute leurs activiteacutes contre les souches de mycobacteacuteries (MTB

H37Rv) consideacutereacute comme cause de la maladie tuberculeuse

Trois composeacutes (Fig II33-II35) parmi les analogues preacutepareacutes ont montreacute une

puissante activiteacute avec seulement 002μgml cela est du agrave leur cractegravere lipophile

Par conseacutequent ces composeacutes offrent dexcellentes pistes en tant que nouvelles

moleacutecules antituberculeuses


96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br


II25 Activiteacutes antihypertensive et vasodilatation

Une seacuterie de 4-phenyl-1 4-DHPs a eacuteteacute syntheacutetiseacutee et eacutetudieacutee pour leur potentiel

antihypertensif le produit (Fig II36) avec un ester isopropyle substitueacute en position

meacuteta a diminueacute la moyenne de pression arteacuterielle systolique agrave une dose comparable agrave

la nifeacutedipine et a diminueacute par conseacutequent la probabiliteacute drsquoune attaque cardiaque

En geacuteneacuteral les DHPs comportant une fonctionnaliteacute isobutyryle sur le cycle 4-pheacutenyl

preacutesentent une activiteacute vasodilatatrice puissante indeacutependamment de substitutions

desters symeacutetriques ou asymeacutetriques Les composeacutes DHPs syntheacutetiseacutes par Bansal et

Coll 88(avec un isobutyryle comme substituant dans la structure) ont eacuteteacute compareacutes sur

leur potentiel vasodilatateur avec la nifedipine Deux produits (Fig II36 et Fig

II37) ont montreacute une excellente activiteacute avec une concentration de 035μM

HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97

II26 Activiteacute myorelaxante

Une eacutetude est rapporteacutee par Şafak et son groupe 89 sur vingt cinq nouveaux produits

syntheacutetiseacutes via la condensation de Hantzsch Ils ont eacutevalueacute leurs activiteacutes de

modulateurs des canaux calciques sur un fond gastrique isoleacute drsquoun lapin Les bloqueurs des canaux calciques inhibent seacutelectivement linflux de calcium agrave

travers la membrane cellulaire ce qui induit une relaxation des cellules neuronales et

les muscles 90

Les reacutesultats obtenus par cette eacutetude indique une efficaciteacute trouveacutee pour sept (Fig

II38-II44) produits parmi les vingt syntheacutetiseacutes avec un potentiel qui est relativement

moindre en comparaison agrave celui de la nifedipine consideacutereacutee comme un antagoniste

calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98

II27 Activiteacute anticancereuse

Amgoth et son eacutequipe91 ont syntheacutetiseacute quatorze nouveaux produits DHPs via la

condensation de Hantzsch seulement deux produits parmi huit produits actifs contre le

cancer ont montreacute une grande action contre les cellules canceacutereuses (Fig II45

II46) et un seul contre lrsquoactiviteacute de lrsquoATPase avec une concentration de 16μM (Fig

II45) - Le composeacute (Fig II38) a montreacute une activiteacute contre les ligneacutees cellulaires de cancer

du sein (MDA-MB)

- Le composeacute (Fig II46) a montreacute une activiteacute contre les ligneacutees cellulaires de cancer

du cocirclon (HT-29)

Tandis que le meacutedicament de reacutefeacuterence le Cisplatine eacutetait plusieurs fois plus puissant

contre les deux types de ligneacutees cellulaires canceacutereuses (656μM)

HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46

Chapitre II Meacutethodes de preacuteparations des DHPs

99

II3 Meacutethodes de preacuteparations des DHPs

Apregraves la synthegravese des DHPs par lrsquoallemand Arthur Hantzsch en 1882 les 14-

dihydropyridines ont pris beaucoup drsquointeacuterecirct agrave cause de leurs proprieacuteteacutes biologiques et

pharmacologiques qui sont tregraves riches et ils ont attireacute lrsquoattention de nombreux groupes de

chercheurs chimistes organiciens

Nous rapportans ci-dessous quelques meacutethodes de preacuteparation des polyhydroquinolines

deacuterivants de la reacuteaction de Hantzsch

II31 Utilisation des acides de Lewis

Les triflates de meacutetaux rares sont eacuteteacute tregraves utiliseacutes reacutecemment dans plusieurs reacuteactions ils sont

utiliseacutes dans la reacuteaction de Hantzsch comme acides de Lewis recyclables citons par

exemples Yb(OTf)3 et Sc(OTf)3

Li-Min Wang et Coll92 ont utiliseacute lrsquoYtterbium(III) triflate (Yb(OTf)3) pour catalyser

la condensation de lrsquoaldeacutehyde lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle avec la dimeacutedone en preacutesence

de lrsquoaceacutetate drsquoammonium pou donner les 14-dihydropyridines avec de bons

rendements (scheacutema II7) O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7

J L Donelson et Coll93 ont rapporteacute les proprieacuteteacutes catalytiques du Scandium Triflate

(Sc(OTf)3) dans la reacuteaction de Hantzsch dans lrsquoEthanol et agrave tempeacuterature ambiante les

produits sont obtenus avec des rendements tregraves eacuteleveacutes (scheacutema II8) O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100

R Surasani et Coll94 ont utiliseacute le FeF3 comme un catalyseur recyclable dans la

reacuteaction de Hantzsch le catalyseur a montreacute une grande efficaciteacute cela est ducirc agrave sa

grande aciditeacute et sa stabiliteacute thermique Les rendements trouveacutes sont excellents dans

un temps tregraves court (scheacutema II9)

++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol

Ethanol 75-80degC1h N

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9

Si Ko et Ching-Fa Yao95 ont utiliseacute le nitrate dammonium ceacuterique (CAN) pour

obtenir les polyhydroquinoleacuteines et deacuteriveacutes issus de la condensation de Hantzsch Une

varieacuteteacute drsquoaldeacutehydes et de β-ceacutetoesters ont eacuteteacute employeacutes les rendements obtenus dans

un minimum de temps sont excellents (scheacutema II10)

++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10

M A Zolfigol et Coll96 ont prepareacute les N-hydroxyeacutethyl-14-dihydropyridines via la

condensation scheacutematiseacutee ci-dessous (scheacutema II11)


101

O H

OHterephthalaldehyde

2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11

Ils ont syntheacutetiseacute une seacuterie des deacuteriveacutes des DHPs en appliquant trois meacutethodes qui ont

donneacute de tregraves bons rendements

-Meacutethode A catalyseur = (CH3COOH+I2) (15 015) mmol

-Meacutethode B catalyseur = (CH3COOH) (15) mmol

-Meacutethode C catalyseur = (I2) (015) mmol

Les produits obtenus peuvent former une nouvelle seacuterie drsquoaldeacutehydes agrave structures

complexes par une simple oxydation

II32 Lrsquoutilisation de lrsquoIode (I2)

S Ko et son eacutequipe97 ont exploreacute la reacuteaction de Hantzsch par lrsquoutilisation de lrsquoiode

moleacuteculaire agrave tempeacuterature douce (25degC 40degC) Les produits 14-dihydropyridines

sont obtenus via la condensation drsquoun aldeacutehyde lrsquoaceacutetate drsquoammonium et un β-

ceacutetoester (lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoethyle et la dimeacutedone ou son deacuteriveacute qui est ici le 13-

cyclohexandione) [1 1 1 1] comme montre le (scheacutema II12)


102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12

Les rendements trouveacutes sont de (85-99) dans des temps qui varient de 25min agrave 6h

II33 Utilisation des acides de Brϕnsted

Scott et Coll98 ont utiliseacute lrsquoacide aceacutetique glacial en preacutesence de la pipeacuteridine pour catalyser

la condensation drsquoun aldeacutehyde aromatique un β-ceacutetoester avec un deacuteriveacute eacutenaminoester Les

rendements varient entre 5 et 99 en fonction du reacuteactif mis en jeu (scheacutema II13)

Ar H

O+

O

OO

R3

CH3COOHpipeacuteridine

ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13

II34 Utilisation de la levure de boulanger

A Kumar et R A Maurya99 ont utiliseacute la levure de boulanger (saccharomyces

cerevisiae) pour la synthegravese des deacuteriveacutes des polyhydroquinoleacuteines ils ont fait la

condensation avec diffeacuterents aldeacutehydes aromatiques et avec lrsquoaceacutetaldeacutehyde les

reacutesultats varient entre 62 et 82 ) en 24h les conditions optimales trouveacutees sont

deacutecrites dans le scheacutema suivant (scheacutema II14)


103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O

levure de boulanger 200mg

Sans solvant Tdeg aD-glucose 300mg

tampon phosphate 5ml

N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14

II35 Synthegravese asymeacutetrique

L Zare et M Nikpassand100 ont syntheacutetiseacute les 14-dihydropyridines en preacutesence drsquoun

catalyseur organique recyclable la L-Proline dans un milieu aqueux les produits

obtenus sont ensuite recristalliseacutes dans lrsquoEthanol avec des rendements tregraves eacuteleveacutes qui

varient entre 80 et 95 (scheacutema II15) O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol

H2O Reflux (25 - 35)h

Scheacutema II15

A Kumar et R A Maurya101 ont syntheacutetiseacute les deacuteriveacutes polyhydroquinolines dans un

milieu sec et agrave tempeacuterature ambiante en utilisant la L-Proline (10mol) les produits

sont ensuite purifieacutes par une recristallisation dans le meacutethanol

Pour trouver les conditions optimales ils ont testeacute la reacuteaction sans catalyseur mais les

rendements eacutetaient tregraves faibles (8-15) avec plusieurs solvants en utilisant plusieurs

organocatalyseurs mais les meilleures conditions qui permettent de donner des

reacutesultats qui varient de 83 agrave 95 sont montreacutees dans le scheacutema suivant (scheacutema

II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

Sans solvant Tdeg a (05)h

+

Scheacutema II16

N N Karade et son eacutequipe102 ont rapporteacute de leur coteacute la synthegravese des deacuteriveacutes

polyhydroquinoleacuteiniques par la L-Proline pour la condensation de (3mmol) drsquoun

aldeacutehyde (3mmol) de la dimeacutedone (3mmol) de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle avec (6mmol)

de lrsquoaceacutetate drsquoammonium (scheacutema II17)

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17

II36 Utilisation de la biocatalyse

La catalyse enzymatique est un outil efficace de la biotransformation que se soit dans

la synthegravese organique ou bioorganique103 Jun-Liang Wang et Coll104 ont rapporteacute

lrsquoemploi de la lipase B dans la synthegravese de Hantzsch ils ont utiliseacute pour la premiegravere

fois lrsquoaceacutetamide comme source drsquoammonium La reacuteaction est meneacutee dans le meacutethyl

tert-butyl ether (MTBE 06ml) en preacutesence de (100mg) de CAL-B pendant trois

jours (scheacutema II18)

NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B

06ml MTBE50degC 3jours

Scheacutema II18


105

II37 Utilisation des supports solides

A M Zonouz et N Sharanavard105 ont deacuteveloppeacute la reacuteaction de Hantzsch en utilisant

la montmorillonite [K10] dans un milieu aqueux ce catalyseur a prouveacute son

efficaciteacute dans drsquoautres reacuteactions chimiques en plus de son caractegravere non corrosif et

recyclable et sa grande disponibiliteacute Les produits DHPs ont eacuteteacute preacutepareacutes par la condensation de (1eq) de lrsquoaldeacutehyde (2eq)

de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle avec (12eq) de lrsquoammoniac qui a eacuteteacute ajouteacute agrave plusieurs

reprises pendant 48h en preacutesence de 20mol du catalyseur

Les reacutesultats trouveacutes sont beaucoup plus eacuteleveacutes en comparaison avec ceux trouveacutes agrave

partir de lrsquoaceacutetate drsquoammonium (scheacutema II19)

+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19

M Maheswara et Coll106 ont reacutealiseacute la synthegravese de Hantzsch dans un milieu sec et agrave

une tempeacuterature de 80degC par le biais drsquoun catalyseur heacuteteacuterogegravene recyclable sous

forme de support solide qui est le HClO4-SiO2 (scheacutema II20)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)

Sans solvant 80degCAr H

ONH4OAc

Scheacutema II20

Les produits sont obtenus dans un minimum de temps et avec de tregraves bons rendements

ils sont ensuite purifieacutes par chromatographique sur colonne

L S Gadekar et son eacutequipe107 ont effectueacute la synthegravese des deacuteriveacutes de la

polyhydroquinoline via lrsquoutilisation drsquoun catalyseur heacuteteacuterogegravene qui est la Scolicite

(Ca(Al2Si3O10)3H2O) ce composeacute inorganique deacuterive de la famille des Zeacuteolites

La reacuteaction est reacutealiseacutee en preacutesence drsquoeacutethanol comme solvant de reacuteaction


106

Ce catalyseur est recyclable mecircme apregraves quatre fois drsquoutilisation avec une bonne

efficaciteacute Les rendements trouveacutes varient entre 81 et 95 (scheacutema II21)

R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21

Lrsquoacide polyphosphorique supporteacute sur gel de Silice (PPA-SiO2) est employeacute dans la

preacuteparation des DHPs par A Khojastehnezhad et Coll 108 avec une quantiteacute (003g

00150mmol H+) du catalyseur dans un milieu sans solvant selon le scheacutema

suivant (scheacutema II22) O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2

85-92Scheacutema II22

J Safari et son eacutequipe109 ont rapporteacute une meacutethode catalytique efficace pour la

synthegravese de moleacutecules biologiquement actives issues de la reacuteaction de Hantzsch

catalyseacutee par un catalyseur recyclable et biodeacutegradable sous forme drsquoun support

solide qui est cellulose acide sulfurique (CSA) Apregraves avoir preacutepareacute le catalyseur

005g de cette poudre blanche est la quantiteacute catalytique neacutecessaire pour la

condensation en one-pot de trois composants un deacuteriveacute de chalcone (1 3-dipheacutenyl-2-

propegraven-1-one) un aceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle avec lrsquoaceacutetate drsquoammonium en preacutesence de

H2O agrave reflux (scheacutema II23)

OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107

II38 Utilisation des micro-ondes

S A Kotharkar et D B Shinde110 ont rapporteacute la synthegravese de Hantzsch via la

condensation drsquoun aldeacutehyde un aceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle et aceacutetate drsquoammonium dans un

milieu sec sans lrsquoutilisation du catalyseur en utilisant lrsquoirradiation micro-ondes les

produits obtenus sont ensuite purifieacutes par chromatographique sur colonne (scheacutema

II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

Sans solvant M-O (90W)

Ar H

ONH4OAc 3-5min 85-95

Scheacutema II24

S Balalaie et E Kowsari111 ont rapporteacute la synthegravese des N-substitueacutees 4-aryl-14-

dihydropyridines avec lrsquoutilisation des micro-ondes pendant 4 minutes pour catalyser

cette condensation ils ont testeacute plusieurs supports solides (gel de Silice

montmorillonite K-10 la Zeacuteolite HY) agrave la place de lrsquoacide aceacutetique les reacutesultats

trouveacutes montrent que le gel de Silice (SiO2 2g) eacutetait le plus efficace cela est ducirc agrave sa

grande surface (scheacutema II25)

Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25

MA Zolfigol et M Mokhlesi 112 ont deacuteveloppeacute la synthegravese des deacuteriveacutes de la DHP

avec des rendements tregraves eacuteleveacutes par la condensation drsquoun aldeacutehyde un

aminoaceacutetaldeacutehyde dimeacutethyl aceacutetal avec lrsquoaceacutethylegravene carboxylate deacutethyle dans un

milieu sec suivie drsquoune deacuteprotection les produits obtenus ont permis de fournir une

vase gamme drsquoaldeacutehydes qui peuvent ecirctre ensuite des produits de deacutepart de plusieurs

reacuteactions chimiques (scheacutema II26)


108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27

II39 Utilisation des ultrasons

Shu-Xiang Wang et Coll113 ont fait la synthegravese des 14-dihydropyridines via la

condensation de (1mmol) aldeacutehyde (25mmol) aceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle et (12mmol)

aceacutetate drsquoammonium sans la preacutesence du catalyseur et du solvant sous lrsquoirradiation

ultrason et agrave tempeacuterature ambiante (scheacutema II28)

+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a

U-S (Tdeg=28-35degC Freq=25kHz 250W)

2

Scheacutema II28

Lrsquoutilisation de cette meacutethode a permis drsquoobtenir des rendements tregraves eacuteleveacutes dans un

temps court qui varie entre 25minutes et 70minutes


109

II310 Utilisation de lrsquoirradiation infrarouge

R Gόmez-Pliego et Coll114 ont syntheacutetiseacute les 14-DHPs avec une meacutethode verte la

reacuteaction est meneacutee dans un milieu aqueux agrave tempeacuterature ambiante avec lrsquoutilisation

lrsquoirradiation infrarouge par un lampe (375W 220V) Les rendements varient entre 70 et 97 dans une peacuteriode courte (07-25h) les

produits obtenus sont recristalliseacutes dans lrsquoeacutethanol (scheacutema II29)

+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a

IR lompe Philips (375W 220V)

2O

G

Scheacutema II29

II311 Utilisation des liquides ioniques

M Tajbakhsh et Coll 115 ont employeacute un liquide ionique pour la synthegravese des 14-

DHPs (1mol) du 2-meacutethylpyridinium trifluoromeacutethanesulfonate en preacutesence de

H2O et agrave tempeacuterature ambiante sont les conditions optimales pour donner de bons

rendements dans un temps tregraves court (1-15) min (scheacutema II30)

R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30

II312 Utilisation du couple Oxyde-Meacutetal

La surface doxydes meacutetalliques preacutesente agrave la fois un acide de Lewis et des caractegraveres

de base de Lewis Ceci est caracteacuteristique de nombreux oxydes de meacutetaux en

particulier TiO2 Al2O3 ZnO etchellip et ils sont dexcellents adsorbants pour une grande

varieacuteteacute de composeacutes organiques et ainsi ils augmentent la reacuteactiviteacute de la reaction116

F M Moghaddam et son eacutequipe117 ont utiliseacute un catalyseur heacuteteacuterogegravene non toxique et

recyclable qui est le ZnO


110

Le scheacutema ci-dessous montre les conditions optimales pour la synthegravese de deux seacuteries

des deacuteriveacutes des DHPs avec de bons rendements (scheacutema II31)

+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31

II313 Utilisation des nanoparticules

S B Sapkal et Coll118 ont rapporteacute la synthegravese des DHPs en utilisant pour la premiegravere

fois un catalyseur heacuteteacuterogegravene qui est le Nickel nanoparticule (nano Ni 80plusmn05 nm) ce

catalyseur est recyclable et comporte une large surface il est preacutepareacute par la meacutethode

micro-eacutemulsion (scheacutema II32)

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10


J Safari et Coll119 ont reacutealiseacute la reacuteaction de Hantzsch par la condensation drsquoun

aldeacutehyde (1mmol) la dimeacutedone (1mmol) lrsquoaceacutetopheacutenone ou un β-ceacutetoester (1mmol)

et lrsquoaceacutetate drsquoammonium (1mmol) La reacuteaction est meneacutee dans un milieu sec agrave

tempeacuterature ambiante dans une peacuteriode entre (1-2) h en la preacutesence drsquoun catalyseur

heacuteteacuterogegravene qui est le Cobalt nanoparticule (nano Co 10mol) les rendements

trouveacutes sont tregraves eacuteleveacutes en comparaison avec la reacuteaction meneacutee dans la preacutesence du

Cobalt commercial (6h 50) Le catalyseur est recyclable mecircme apregraves quatre usages et il est seacutepareacute par une

deacutecantation magneacutetique (scheacutema II33)


111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)

Sans solvant Tdeg aO

O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33

En 2013 S M Vahdat et Coll120 ont apporteacute la synthegravese des polyhydroquinolines par

lrsquoemploi drsquoun catalyseur heacuteteacuterogegravene recyclable qui est le dioxide drsquoeacutetain nanoparticule

(nano SnO2) les rendements trouveacutes sont tregraves eacuteleveacutes et le catalyseur peut ecirctre

reacuteutiliseacute jusquagrave cinq fois avec une grande efficaciteacute (scheacutema II34)

EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34

II314 Utilisation de la meacutethode sans catalyseur

A Heydari et Coll121 ont preacutepareacute une diversiteacute structurale agrave base de lrsquouniteacute

dihydropyridine avec de bons rendements par lrsquoemploi de diffeacuterentes structures

drsquoaldeacutehydes dans les conditions sans catalyseur 70degC pendant 3h


112

Le solvant utiliseacute dans cette reacuteaction crsquoest le trifluoroeacutethanol (TFE) ce solvant a

comme proprieacuteteacute recyclable une forte polariteacute faible nucleacuteophilie soluble dans

lrsquoeau une forte capaciteacute de donner une liaison hydrogegravene (scheacutema II35)

+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35

KA Undale et son eacutequipe122 ont reacutealiseacute la synthegravese des polyhydroquinolines sans

lrsquoutilisation du catalyseur avec un excegraves de lrsquoaceacutetate drsquoammonium La reacuteaction est meneacutee en preacutesence drsquoeacutethanol agrave tempeacuterature ambiante selon le scheacutema

suivant (scheacutema II36)

R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36

S Kumar et Coll123 ont deacuteveloppeacute une synthegravese eacuteconomique des DHPs puisqursquoelle

rentre dans le domaine de la chimie verte en faisant la condensation en utilisant la

meacutethode du broyage dans un milieu sec et en absence de catalyseur (scheacutema II37)


113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a

Sans solvant BroyageO

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37

Les produits syntheacutetiseacutes agrave partir de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle sont obtenus avec de bons

rendements (80-95) dans un temps qui varient de 12 minutes agrave 45 minutes tandis

que les produits obtenus agrave partir drsquoun deacuteriveacute du malononitrile sont relativement bons et

la dureacutee de la reacuteaction varie entre (15-25) min

Chapitre II Reacutesultats et discussions

114

II4 Reacutesultats et discussion

Jusqursquoagrave preacutesent beaucoup de meacutethodes ont eacuteteacute appliqueacutees dans la synthegravese de Hantzsch dont les micro-ondes les ultra-sons la meacutethode sans solvant sans catalyseur qui sont des protocoles verts (voire la partie meacutethodes de preacuteparation) Cependant lrsquoapplication des catalyseurs naturels dans cette reacuteaction non pas eacuteteacute rapporteacutes dans la bibliographie Lrsquoimportance des produits issus de cette condensation (les 14-dihydropyridines dans le domaine pharmacologique et biologique nous a pousseacutes agrave continuer notre eacutetude de cette reacuteaction en utilisant les deux nouveaux catalyseurs drsquoorigine naturelle les acides ascorbique et aceacutetyle salicylique (qui ont deacutejagrave prouveacutes leur efficaciteacute dans la reacuteaction de Biginelli Chapitre I)

Nous avons commenceacute notre eacutetude par lrsquooptimisation des conditions opeacuteratoires avec les deux catalyseurs pour la condensation de 1mmol du Benzaldeacutehyde 2mmol de dimeacutedone avec 4mmol drsquoaceacutetate drsquoammonium

Pour choisir le meilleur solvant nous avant utiliseacute quatre solvant varieacutes (disponible dans notre laboratoire) et nous avons eacutegalement utiliseacute le milieu sec

-Lrsquoeacutethanol eacutetant protique polaire

-Lrsquoaceacutetonitrile aprotique polaire

-Le teacutetrahydrofurane (THF) aprotique polaire

-Le toluegravene aprotique apolaire

Les autres facteurs dont la quantiteacute catalytique (10 mol) sont fixeacutes les reacutesultats pour les deux catalyseurs sont reacuteunis dans le Tableau II1

Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )





Nous avons controcircleacute les cinq reacuteactions par (CCM) la reacuteaction meneacutee sans solvant est la premiegravere agrave ecirctre compleacutete pour les deux catalyseurs (sept heures pour lrsquoacide ascorbique) (six


115

heures pour lrsquoacide aceacutetyle salicylique) nous avons arrecircteacute les autres reacuteactions pour comparer rendements

Drsquoapregraves les reacutesultats de rendements des 14-dihydropyridines le milieu sans solvant est meilleur choix pour la condensation que ce soit avec le premier catalyseur (96 7h) ou avec le second (82 6h) Tableau I1

Nous avons ensuite eacutetudieacute lrsquoeffet du deuxiegraveme facteur qui est le plus important il srsquoagit des quantiteacutes optimales du catalyseur

Nous avons utiliseacute des quantiteacutes catalytiques deacutecroissantes (50 20 10 5) neacutecessaires pour ameacuteliorer le rendement et le temps de reacuteaction pour chaque catalyseur dans ce milieu sec en fixant le dernier facteur qui est la tempeacuterature (80degC) Les reacutesultats obtenus sont rassembleacutes dans le Tableau II2

Les reacutesultats trouveacutes montrent qursquoune quantiteacute catalytique de 5mol eacutetait suffisante pour donner un tregraves bon rendement dans un minimum de temps (92 45h) pour lrsquoacide ascorbique et (97 35h) en utilisant lrsquoacide aceacutetylsalicylique comme le montre le tableau ci-dessous

Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97

Le dernier facteur agrave trouver dans cette eacutetude est la tempeacuterature neacutecessaire pour un bon deacuteroulement de la reacuteaction Nous avons testeacute trois tempeacuteratures (80degC 60degC Tempeacuterature ambiante) en fixant les autres conditions (5 mol de catalyseur et sans solvant) pour chaque catalyseur

Les meilleurs reacutesultats sont trouveacutes agrave une tempeacuterature de 80degC TableauII3

Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116

Les conditions optimales finales pour la condensation de Hantzsch pour les deux catalyseurs sont scheacutematiseacutees ci-dessous Scheacutema II37

O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O

++ acide ascorbique ou

acide aceacutetylsalicylique(5mol)

Sans solvant 80degC

Scheacutema II37

Nous avons preacutepareacute deux seacuteries via cette condensation 5a-5l en utilisant une varieacuteteacute drsquoaldeacutehydes la premiegravere seacuterie est catalyseacutee par lrsquoacide ascorbique la deuxiegraveme seacuterie par lrsquoacide aceacutetylsalicylique Tableau II4

Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique

Acide aceacutetylsalicylique

Tf mesureacutee

(degC) Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt()

1 5a 4-(Me)-C6H4- Me 25 80 2 75 271-272 2 5b 2-(Me)-C6H4- Me 3 66 25 85 gt300degC 3 5c C6H5- Me 45 91 35 96 192-194 4 5d 2-thienyl Me 4 83 45 99 236-238 5 5e 4-Ethyl-C6H4- Me 3 86 3 87 gt300degC 6 5f 4-(NMe2)-

C6H4- Me 4 91 35 83 266-268 7 5g 4-(Cl)-C6H4- Me 3 89 25 90 229-230 8 5h 4-(Br)-C6H4-4- Me 25 88 2 91 241-243 9 5i 4-MeO- C6H4- Me 35 95 35 96 270-272 10 5j (CH3)2-CH- Me 6 35 7 33 244-246 11 5k 4-Cl- C6H4- H 5 85 45 84 268-270 12 5l 4-(NMe2)-

C6H4- H 35 47 275 77 310-312

Drsquoapregraves les reacutesultats trouveacutes tous les DHPs syntheacutetiseacutes sont obtenus purs mecircme avant purification avec drsquoexcellents rendements et dans des temps records Notant que lrsquoutilisation des aldeacutehydes aromatiques comportant des groupements eacutelectroattracteurs a donneacute les meilleurs reacutesultats que ce soit pour le premier catalyseur Vit C Ou bien pour le deuxiegraveme catalyseur Aspirine voir les composeacutes (lrsquoentreacutees 7 8 9) avec lrsquoemploi de la dimeacutedone dans la condensation et le composeacute (lrsquoentreacutee 11) avec le 13-cyclohexandione


117

Nous avons remarqueacute aussi que le catalyseur qui a donneacute le meilleur rendement eacutetait lrsquoacide aceacutetylsalicylique avec lrsquoutilisation de lrsquoaldeacutehyde heacuteteacuterocyclique le thiophegravene-2-carbaldehyde (99 45h pour le composeacute 5d)

Les reacutesultats satisfaisants remarqueacutes pour les deux catalyseurs nous a permis de reacutealiser drsquoautres manipulations avec drsquoautres reacuteactifs afin drsquoeacutelargir notre eacutetude et obtenir une bibliographie des 14-dihydropyridines

- Avec lrsquoutilisation de (1mmol) du 55-dimeacutethylcyclohexane-13-dione et (1mmol) du cyclohexane-13-dione


(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184

Les composeacutes syntheacutetiseacutes sont obtenus avec de bons rendements dans un court temps

- Avec lrsquoutilisation de (1mmol) du 55-dimeacutethylcyclohexane-13-dione cyclohexane-13-dione et (1mmol) de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle


(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


1 5o 4-OH-C6H4- Me 15 85 2 94 238-240 2 5p 4-MeO-C6H4- Me 5 99 6 97 260-262 3 5q 4-Ethyl-C6H4- H 2 80 25 83 231-233 4 5r 3Cl- C6H4- H 3 81 35 82 gt300degC

Tous les composeacutes sont obtenus avec de tregraves bons rendements Neacuteanmoins le couple (dimeacutedone - aceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle 5p) eacutetait leacutegegraverement meilleur que le couple (13-cycloheanedione - aceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle 5q 5r) pour les deux catalyseurs

- Avec lrsquoutilisation de (2mmol) de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle


(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee

(degC) Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt() 19 5s Furfurald- 3 92 3 75 158-160 20 5t 2-Thienyl 2 77 25 68 152-154

Tous les produits syntheacutetiseacutes sont obtenus avec de bons rendements le meilleur reacutesultat trouveacute eacutetait avec le furaldehyde comme aldeacutehyde et lrsquoacide ascorbique comme catalyseur (5s 92 3h)


119

Nous proposons ci-dessous le meacutecanisme reacuteactionnel pour cette reacuteaction

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++

condensation de Knoevenagel condensation de

KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O

7+addition de Michael

OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120

Les structures des DHPs preacutepareacutees ont eacuteteacute bien eacutetablies par les meacutethodes

spectroscopiques usuelles qui sont IR RMN 1H RMN 13C

Les spectres Infrarouge des dihydropyridines (5a-5t) sont caracteacuteriseacutes par la preacutesence

drsquoune bande correspondante de la fonction amine (N-H) du noyau DHP qui apparait vers

29586-34485cm-1 drsquoune bande (C-H) qui se situe vers 28776-29817cm-1 le groupement

carbonyle (C=O) de la fonction ceacutetone pour les produits (5a-5r) ou ester pour les produits

(5o-5t) sont caracteacuteriseacutes par deux bandes qui sortent respectivement vers 15085-16471cm-1

et 16548-17011cm-1

Drsquoapregraves les reacutesultats drsquoanalyse des spectres fournis par la RMN 1H des structures de

produits DHPs obtenus via la reacuteaction de Hantzsch

Deux pics caracteacuteristiques des DHPs (5a-5t) qui sont un singulet correspondant au

proton porteacute par le carbone asymeacutetrique (C4) du noyau dihydropyridine qui sort vers 387-563

ppm lrsquoautre pic crsquoest le proton de la fonction amine du noyau dihydropyridine qui sort un peu

deacuteblindeacute vers 571-1231 ppm

- Les spectres des produits preacutepareacutes agrave partir de la dimeacutedone et de la cyclohexanedione

Font apparaicirctre deux singulets agrave champ fort concernant les protons des deux groupements

meacutethyles qui sortent respectivement vers (084-134) ppm et (097-148) ppm pour les

produits (5a-5p)

Les groupements (CH2) pour les produits (5a-5r) apparaissent vers (169-255) ppm et

reacutesonnent geacuteneacuteralement sous forme de multiplet pour le cycle hexanedione pour la dimeacutedone

les deux protons du CH2 en α de la fonction ceacutetone apparaissent deacuteblindeacutes sous forme de

singulet tans dis que les deux protons en α de la double liaison du noyau dihydropyridine

reacutesonnent sous forme de deux doublets agrave cause du couplage geacuteminal entre eux

-Les spectres des produits preacutepareacutes agrave partir de lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle pour les produits

(5o-5t) on observe

Un singulet correspondant aux protons du groupement meacutethyle qui sort vers 223-273 ppm

Le groupement (CH2) apparait vers 397-408 ppm sous forme de quadruplet avec une

constante de couplage entre (7 et 8) Hz

Un triplet qui correspond au groupement (CH3) sort vers 111-127 ppm avec une constante de

couplage vers (7-8) Hz


121

Les spectres de la RMN 13C sont caracteacuteriseacutes par la preacutesence des signaux suivants

- Le carbone asymeacutetrique C4 caracteacuteristique du cycle DHP pour les produits (5a-5t) reacutesonne

entre 292 et 372 ppm

- Les carbones de la fonction ceacutetone apparaissent entre 1899 ppm et 1965 ppm

- Pour les carbones de la fonction carbonyle de lrsquoester des produits DHPs (5o-5t) reacutesonnent

entre 1669 ppm et 1680 ppm

- Le carbone quaternaire porteur de deux groupements meacutethyles reacutesonne blindeacute entre 264

ppm et 372 ppm

- Les (CH2) reacutesonnent comme suit

Le CH2 en α de la fonction ceacutetone apparaissent vers 470-600 ppm tans dis que celui

en α de la double liaison du noyau pyridine reacutesonne vers 312-507 ppm

Les autres CH2 qui appartiennent au cycle hexanedione sortent plus blindeacutes vers 208-

371 ppm

- Pour les composeacutes obtenus via une condensation avec lrsquoaceacutetoaceacutetate drsquoeacutethyle les CH3

reacutesonnent vers (182-198) ppm les carbones CH3 et CH2 de la fonction ester

apparaissent respectivement vers (141-148) ppm et (598-795) ppm


122

Tableau II8 Donneacutees de RMN1H (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des 1 4-dihydropyridines

NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

DHP R1 NH HC4 R2 CH2

5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)

119(s1HNH) 550(s1H C4H) 122(s6H2CH3) 109(s6H2CH3)

219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)

5c 735-705(m5H) 765(s1HNH) 508(s1H C4H) 106(s6H2CH3)

095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)

280(s6H2CH3) 726(s1HNH) 499(s1H C4H) 105(s6H2CH3)

095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)

5g 728(dJ=92H) 716(dJ=92H) 786(s1HNH) 506(s1H C4H) 107(s6H2CH3)

095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)

5h 767(dJ=852H) 759(dJ=852H) 912(s1HNH) 535(s1H C4H) 148(s6H2CH3)

134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)

862(s1HNH) 387(dJ=41HC4H) 104(s3HCH3) 101(s3HCH3)

226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)

5k 720(dJ=8 2H) 715(dJ=8 2H) 948(s1HNH) 488(s1HC4H) -

255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123

Tableau II9 Donneacutees de RMN13C (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des 1 4-dihydropyridines

NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2

(CO) CH2 (NH) CH2 R2

C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO

DHP R1 NH HC4 CH2 2CH3

5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO

DHP CO C(NH) C(CO) CH CH2 (CO)

CH2 (NH) CH2 R2 C(R2) Carom R1

5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2

Entreacutee R1 NH HC4 CH2 R2 CH3 Ethyl

5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)

5r 720(dJ=671H) 710-701(m3H) 642(s1HNH) 519(s1HHC4) 201-180(m2H)

247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2

Entreacutee C5O CO C4 R2 C7 CH2(C6C8) C7H2 Ca8 Ca4 C3(CO) C2 CH3 CH2-CH3

Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1

DHP R1 NH HC4 CH3 CH2-CH3

5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O

DHP CO C4 C2 C3 CH3 CH2-CH3 R1(Carom)

5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231

Chapitre II Conclusion

128

II5 Conclusion

Dans ce deuxiegraveme chapitre nous nous somme inteacuteresseacutes agrave la reacuteaction de Hantzsch

lrsquoimportance des produits 14-dihydropyridines issus de cette condensation dans le domaine

biologique et pharacologique (comme la Nifedipine) nous a pousseacutes agrave essayer lrsquoapplication

de la meacutethode verte en employant nos deux nouveaux catalyseurs qui sont lrsquoacide ascorbique

(acide naturel la vitamine C) et lrsquoacide aceacutetylsalicylique (acide drsquoorigine naturel Aspirine)

pour la preacuteparation des DHPs

Cette voie preacutesente des avantages tregraves inteacuteressants en comparaison avec les meacutethodes

rapporteacutees puisqursquoelle ameacuteliore les rendements dans un temps record et facilite la

manipulation drsquoun coteacute et eacutevite la toxiciteacute et les risques qui reacutesultent apregraves ce qui permet une

synthegravese douce et respectueuse de lrsquoenvironnement drsquoun autre coteacute

Les reacutesultats que nous avons trouveacutes eacutetaient tregraves satisfaisants nous avons pu syntheacutetiser une

gamme de produits avec drsquoexcellents rendements nous avons eacutegalement eacutelargi notre eacutetude par

la synthegravese de quelques nouvelles moleacutecules avec une grande pureteacute et un excellent

rendement

Chapitre II Partie expeacuterimentale

129

II5 Partie expeacuterimentale



lrsquoaceacutetate drsquoammonium avec (5mol) de lrsquoacide ascorbique ou de lrsquoacide aceacutetylsalicylique

dans un milieu sans solvant est chauffeacute agrave une tempeacuterature 80degC la reacuteaction est suivie par

(CCM) Apregraves lrsquoachegravevement de la reacuteaction le meacutelange est refroidi agrave tempeacuterature ambiante et

ensuite verseacute sur de lrsquoeau glaceacutee avec une agitation de 10 minutes Le solide obtenu est filtreacute

laveacute avec lrsquoeau glaceacutee et purifieacute par recristallisation dans lrsquoeacutethanol 95 Les produits obtenus

ont eacuteteacute identifieacutes par les meacutethodes spectroscopiques IR RMN H1 RMN C13 Tdegfusion

5a) 3366-teacutetrameacutethyl-9-p-tolyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O


DMSO-d6) δ 119(s 1H NH) 707(d J=9 2H) 698(d J =9 2H) 550(s 1H C4H) 229(s

3H CH3) 219-247(m 8H 4CH2) 122(s 6H 2CH3) 109(s 6H 2CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209

5b) 3366-teacutetrameacutethyl-9-o-tolyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

Tdegfus gt300 degC IR (KBr cm-1) ν 31823 29586 16350 14900 13655 RMN H1(250

MHz DMSO-d6) δ 885(s 1H NH) 709-688(m 4H) 490(s 1H C4H) 236(d J =169

2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130

101(s 6H 2CH3) 085(s 6H 2CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1941 1478

1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187

5c) 3366-teacutetrameacutethyl-9-pheacutenyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O


DMSO-d6) δ 765(s 1H NH) 735-705(m 5H) 508(s 1H C4H) 232-212(m 8H 4CH2)


1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271

5d) 3366-teacutetrameacutethyl-9-(thiophen-2-yl)-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

O OS

Tdegfus 236-238 degC IR (KBr cm-1) ν 32749 29586 15931 14774 13732 RMN H1(250

MHz DMSO-d6) δ 1231(s 1H NH) 712-710(m 1H) 687(dd J =5536 1H) 664-

663(m 1H) 563(s 1H C4H) 225-240(m 8H 4CH2) 122(s 6H 2CH3) 110(s 6H

2CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1899 1437 1264 1246 1235 1160 470

463 312 304 299 268 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+ calculeacutee pour (C21H26NO2S)

3561606 trouveacutee 3561679


131

5e) 9-(4-eacutethylpheacutenyl)-3366-teacutetrameacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

O O


MHz DMSO-d6) δ 726(s 1H NH) 724(d J =5 2H) 701(d J =5 2H) 507(s 1H C4H)

251(qj=75CH2) 213-233 (m8H4CH2) 115(tj=5CH3) 106(s6H2CH3) 096(s 6H


509 410 328 311 296 274 154

5f) 9-(4-(dimeacutethylamino)pheacutenyl)-3366-teacutetrameacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-

18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N



280(s 6H 2CH3) 224-210(m 8H 4CH2) 105(s 6H 2CH3) 095(s 6H 2CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132

5g) 9-(4-chloropheacutenyl)-3366-teacutetrameacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

O O

Cl



230-213 (m 8H 4CH2) 107(s 6H 2CH3) 095(s 6H 2CH3) RMN C13(629MHz DMSO-

d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271

5h) 9-(4-bromopheacutenyl)-3366-teacutetramethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

O O

Br


MHz DMSO-d6) δ 912(s 1H NH) 767(d J =85 2H) 759(d J =85 2H) 535(s 1H

C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)

148(s 6H 2CH3) 134 (s 6H 2CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1948 1487

1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133

5i) 9-(4-meacutethoxypheacutenyl)-3366-teacutetrameacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

O O

O

Tdegfus 270-272 degC IR (KBr cm-1) ν 34485 29547 16432 16124 13655 11418 RMN

H1(250 MHz DMSO-d6) δ 886(s 1H NH) 710(d J =86 2H) 662(d J =86 2H) 481(s

1H C4H) 365(s 3H CH3-O) 235(d J =170 1H) 226(d J =163 1H) 212(d J=159

1H) 199(d J =162 1H) 101(s 6H 2CH3) 088(s 6H 2CH3) RMN C13(629MHz

DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265

5j) 9-isopropyl-3366-teacutetrameacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O


MHz DMSO-d6) δ 862(s 1H NH) 387(d J =4 1H C4H) 226(s 4H 2CH2) 217(d J

=165 1H) 209(d J =166 1H) 164-151(m 1H CH) 104(s 3H CH3) 101(s 3H CH3)

065(s 3H CH3) 061(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1504 1098

503 344 313 307 292 263 186 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+ calculeacutee pour

(C20H31NO2) 3152198 trouveacutee 3152277


134

5k) 9-(4-chloropheacutenyl)-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-dione

NH

Cl

O O

Tdegfus gt300 degC IR (KBr cm-1) ν 32710 29316 16432 RMN H1(250 MHz DMSO-d6)

δ 948(s 1H NH) 720(d J =8 2H) 715(d J =8 2H) 488(s 1H C4H) 255-240(m 4H)

226-214(m 4H) 195-188(m 2H) 183-173(m 2H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ

1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207

5l) 9-(4-(dimeacutethylamino) pheacutenyl)-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-dione

NH

N

O O


DMSO-d6) δ 826(s 1H NH) 717(d J =8 2H) 655(d J =8 2H) 507(s 1H C4H) 281(s

6H 2CH3) 237-233(m 9H) 197-183(m 3H) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1965

1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+

MZ) [M+H]+ calculeacutee pour (C27H25N2O2) 3361838 trouveacutee 3361911


135

5m) 9-(4-hydroxypheacutenyl)-33-dimeacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

OH

O O


MHz DMSO-d6) δ 923(s 1H OH) 916(s 1H NH) 689(d J =8 2H) 649(d J =9 2H)

472(s 1H C4H) 250-169(m 10H) 097(s 3H CH3) 084(s 3H CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208

5n) 9-(4-meacutethoxypheacutenyl)-33-dimeacutethyl-3467-teacutetrahydroacridine-18(2H5H9H10H)-

dione

NH

O

O O



366(s 3H CH3-O) 234-211(m 10H) 106(s 3H CH3) 095(s 3H CH3) RMN

C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136

5o) 4-(4-hydroxypheacutenyl)-277-trimeacutethyl-5-oxo-145678-heacutexahydroquinoline-3-


ONH

OH

O O


H1(250 MHz DMSO-d6) δ 902(s 1H OH) 894(s 1H NH) 693(d J =8 2H) 655(d J

=8 2H) 474(s 1H C4H) 397(q J =8 2H) 226(s 3H CH3) 239(d J =16 1H) 227(d J

=16 1H) 214(d J =16 1H) 197(d J =16 1H) 113(t J =8 CH3) 101(s 3H CH3)


1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148

5p) 4-(4-meacutethoxypheacutenyl)-277-trimeacutethyl-5-oxo-145678-heacutexahydroquinoline-3-


O

NH

O

O O



1H C4H) 397(q J =8 CH2) 366(s 3H CH3-O) 251(s 3H CH3) 241(d J =16 1H)

228(d J =16 1H) 216(d J =16 1H) 197(d J =16 1H) 111(t J =8 CH3) 100(s 3H


1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137

5q) 4-(4-eacutethylpheacutenyl)-2-meacutethyl-5-oxo-145678-heacutexahydroquinoline-3-carboxylate

drsquoeacutethyle

NH

O

O O


H1(250 MHz DMSO-d6) δ 720(d J =8 2H) 702(d J =8 2H) 674(s 1H NH) 506(s

1H HC4) 405(q J =8 CH2) 256(q J =8 CH2) 223(s 3H CH3) 242-238(m 2H) 232-

225(m 2H) 201-188(m 2H) 120(t J =8 CH3) 117(t J =8 CH3) RMN C13(629MHz

DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+

calculeacutee pour (C21H26NO3) 3391834 trouveacutee 3391907

5r) 4-(3-chloropheacutenyl)-2-meacutethyl-5-oxo-145678-heacutexahydroquinoline-3-


NH

O

O

O

Cl

Tdegfus gt300 degC IR (KBr cm-1) ν 32826 29470 16972 16132 14850 13771 RMN

H1(250 MHz DMSO-d6) δ 720(d J =67 1H) 710-701(m 3H) 642(s 1H NH) 519(s

1H HC4) 273(s 3H CH3) 247-229(m 4H) 201-180(m 2H) 408(q J =70 CH2)

120(t J =72 CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1678 1499 1472 1359

1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+

MZ) [M+H]+ calculeacutee pour (C19H21ClNO3) 3451132 trouveacutee 3451204


138

5s) dieacutethyl 26-dimeacutethyl-4-(thiophegraven-2-yl)-14-dihydropyridine-35-dicarboxylate

ONH

OO OS


DMSO-d6) δ 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H) 697-680(m 1H) 586(s

1H NH) 535(s 1H C4H) 423-411(m 4H 2CH2) 233(s 6H 2CH3) 127(t J =8 2CH3)

RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143

5t) dieacutethyl 4-(furan-2-yl)-26-dimeacutethyl-14-dihydropyridine-35-dicarboxylate

ONH

OO OO


DMSO-d6) δ 723(dd J =1808 H2) 621(s 1H H3) 594(s 1H H4) 571(s 1H NH)

519(s 1H HC4) 421-411(m 4H 2CH2) 233(s 6H 2CH3) 124(t J =72 6H 2CH3)

RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146

Chapitre II Bibliographie

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Chapitre III

Nouvelles proceacutedures laquo vertes raquo dans la synthegravese des deacuteriveacutes du

teacutetrahydrobenzo[b]pyrane

Chapitre III Introduction

147

III1 Introduction

Le deacuteveloppement de meacutethodes de synthegravese respectueuses de lenvironnement et propres est

devenu lobjectif de la synthegravese organique ces derniegraveres anneacutees

La meacutethode RCM preacutesente des avantages significatifs puisqursquoelle permet lrsquoeacuteconomie de

temps et deffort de synthegravese avec une haute efficaciteacute de formation des produits deacutesireacutes qui

peut sappliquer agrave la recherche dans le domaine de la chimie meacutedicinale1

Beaucoup de synthegraveses heacuteteacuterocycliques tregraves importantes sont reacutealiseacutes par des reacuteactions agrave

composants multiples comme la reacuteaction de Biginelli2 et Hantzsch3 Reacutecemment les

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes et les dihydropyrano[c]chromegravenes ont attireacute attention pour leurs

activiteacutes biologiques et proprieacuteteacutes pharmacologiques tregraves varieacutees

Ces moleacutecules comportent principalement dans leurs structures un noyau pyrane qui

constitue lrsquouniteacute structurale drsquoune gamme de produits naturels 4 employeacutes geacuteneacuteralement

comme additifs alimentaires agents cosmeacutetiques et aussi utiliseacutes comme agrochimiques

biodeacutegradables potentiels 5-8 Les 4H-pyranes ont des activiteacutes anticoagulante spasmolytique

diureacutetique anticanceacutereuse 9 antibacteacuterienne anti-malaria 10-14 et ils peuvent ecirctre utiliseacutes

comme mateacuteriaux photo actifs 15 ils sont actifs contre les maladies neurodegeacuteneacuteratives

comme lrsquoAlzheimer la maladie de Parkinson la schizophreacutenie et la myoclonie 16

Les teacutetrahydrobenzo[b]pyranes sont les produits drsquoune condensation drsquoun aldeacutehyde avec un

meacutethylegravene activeacute et le malononitrile (cyanoaceacutetate) en preacutesence de la pipeacuteridine en utilisant

ou lrsquoeacutethanol ou lrsquoaceacutetonitrile comme solvant de reacuteaction (Scheacutema III1) 17-19 Les meacutethodes

deacutecrites preacuteceacutedemment preacutesentent des inconveacutenients tels que la toxiciteacute ou de lindisponibiliteacute

des reacuteactifs la longues dureacutees de reacuteaction des solvants toxiques volatils coucircteux Plusieurs

meacutethodes ont contribueacute au deacuteveloppement de cette reacuteaction dans le domaine de la chimie

verte citant par exemple les micro-ondes 20 les ultrasons 21 les supports solides 22 les

liquides ioniques 23 les nanoparticules 24 reacutecemment lrsquoutilisation de seulement deux

composants pour la synthegravese des benzo[b]pyranes 25


148

R OOH

CNNC

+

EtOH ou Aceacutetonitrile

O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1

III11 Nomenclature des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes

Le teacutetrahydropyrane est un composeacute heacuteteacuterocyclique de formule C5H6O Non aromatique il est

constitueacute de six chaicircnons avec cinq atomes de carbone et un atome doxygegravene Il contient

deux doubles liaisons Il existe deux isomegraveres de dihydropyranne (Fig III1) qui diffegraverent par

la position des doubles liaisons Dans le 2H-pyrane les doubles liaisons sont en position 2 et

4 dans le 4H-pyrane elles sont en position 2 et 5

Les pyranes partiellement reacuteduits sont toujours nommeacutes en utilisant le suffixe 2H tels que les

structures 3 et 4 La structure 3 est nommeacutee 34-dihydro-2H-pyranes Il en va de mecircme pour

la structure 4 qui est nommeacutee 56-dihyro-2H-pyranes (Fig III2) 26

La mecircme terminologie est suivie lorsque le carbone satureacute est remplaceacute par la fonction

carbonyle dans les structures 5 et 6 Ainsi les composeacutes 5 et 6 sont nommeacutes 2H-pyrane-2-one

et 4H-pyrane-4-one selon la convention de lrsquoIUPAC Ils sont eacutegalement nommeacutes les 2-

pyranones et 4-pyranones respectivement (Fig III3)

O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6

Fig III1 Fig III2 Fig III3


149

Avec le souci croissant sur la deacutegradation de lenvironnement lutilisation de meacutethodes

respectueuses de lenvironnement telles que les conditions sans solvant repreacutesentent des

proceacutedures de technologie chimique verte tregraves inteacuteresantes agrave la fois du point de vue

eacuteconomique et syntheacutetique Afin de reacuteduire la pollution et beacuteneacuteficier des avantages que nous

propose la chimie verte nous avons dans ce chapitre deacuteveloppeacute la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes en utilisant les deux catalyseurs beacutenins proposeacutes et deacutejagrave testeacutes sur

leur efficaciteacute dans les deux chapitres preacuteceacutedants

III12 Meacutecanisme de la formation des teacutetrahydrobenzopyranes

Le meacutecanisme de la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes a eacuteteacute eacutetudieacute et rapporteacute par

plusieurs groupes de chercheurs 27 28 29 59 la majoriteacute des meacutecanismes deacutecrivent que les THPs

sont obtenus via une reacuteaction en one-pot drsquoun aldeacutehyde un meacutethylegravene activeacute avec le

malononitrile La reacuteaction commence par une condensation de Knoevenagel entre un

aldeacutehyde protoneacute et le malononitrile activeacute par lrsquointermeacutediaegravere du catalyseur le produit

obtenu va reacuteagir avec le meacutethylegravene activeacute de la dimeacutedone par une addition de Michael puis

par un reacutearangement et une cyclisation on obtient le produit deacutesireacute le 2-amino-4-aryl-3-cyano-

7 7-dimeacutethyl-5-oxo-4H-5 6 7 8-teacutetrahydrobenzopyrane

Nous rapportons ici un meacutecanisme propposeacute par Ziarani et son eacutequipe 30 Scheacutema III2

O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH

R Hcondensation de Knoevenagel

CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2

Chapitre III Inteacuterecircts biologiques des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes

150

III2 Inteacuterecircts biologiques des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes

III21 Activiteacutes antimicrobienne antibacteacuterienne et antifongique

Deux seacuteries de produits les 2-amino-4H-pyrannes et les 2-amino-5-oxo-5678-

teacutetrahydro-4H-chromegravenes ont eacuteteacute preacutepareacutees par Kumar et son eacutequipe31 les composeacutes

syntheacutetiseacutes ont eacuteteacute testeacutes pour leurs proprieacuteteacutes antibacteacuteriennes contre trois souches

bacteacuteriennes agrave savoir Escherichia coli (MTCC 41) Staphylococcus aureus (MTCC

1144) et Pseudomonas putida (MTCC 1072)

Huit produits (Fig III4-Fig III11) ont montreacute une inhibition complegravete agrave 128 mg

ml ou moins Le reste des composeacutes a montreacute une inhibition incomplegravete

O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11

Les deacuteriveacutes 4H-chromegravenes et coumarines ont eacuteteacute choisis pour une eacutetude rapporteacutee par

Sabry et son eacutequipe 32 il est connu que ces deacuteriveacutes font partie drsquoune famille

importante de substances actives avec un large eacuteventail de proprieacuteteacutes

pharmacologiques Vingt-et-un composeacutes de deux deacuteriveacutes 4H-chromegravenes et

coumarines ont eacuteteacute preacutepareacutes et examineacutes in vitro pour leurs activiteacutes antibacteacuteriennes

et antifongiques contre divers champignons et bacteacuteries (gram-positives gram-

neacutegatif) Les composeacutes (Fig III12- Fig III14) ont montreacute une forte activiteacute contre

tous les microorganismes testeacutes

O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl


Six composeacutes (Fig III15- Fig III20) ont preacutesenteacute33 une excellente activiteacute

antibacteacuterienne de MIC 339 agrave 738 IM et eacutetaient plus efficaces que les meacutedicaments

standards comme lrsquoeacutethambutol (MIC de 763 IM) la ciprofloxacine (CMI de 944 IM)

Le composeacute (Fig III15) eacutetait le plus actif avec une MIC (339 IM)

Les cinq autres composeacutes ont montreacute une activiteacute modeacutereacutee dans lactuelle seacuterie


152

En geacuteneacuteral les composeacutes ayant le groupe trifluoromeacutethyle en sixiegraveme position sur le

1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylate deacutethyle ont limpact potentiel dans

lameacutelioration de lactiviteacute par rapport au groupement meacutethyle pheacutenyle et

chloromeacutethyle La substitution Nitro sur 4H-chromegravene agrave la 6 egraveme position joue un rocircle

important dans lameacutelioration de lactiviteacute par rapport au brome meacutethyle et pheacutenyle

O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153

III22 Activiteacute anticanceacutereuse

Le Cancer est une prolifeacuteration rapide et incontrocircleacutee de cellules anormales et est la principale

cause de la mort humaine Malgreacute les progregraves consideacuterables de la biologie et de la

pharmacologie le cancer reste un problegraveme grave une recherche seacutelective et puissante de

nouveaux agents chimiotheacuterapeutiques est neacutecessaire pour lutter contre ce danger 34

Les reacutesultats in vitro de lactiviteacute anti-microbacteacuterienne rapporteacutes preacuteceacutedemment ont

encourageacutes le groupe de Raju35 a eacutevaluer les effets anticanceacutereux des 2-oxo-4-(4-oxo-

4H-chromeacuten-3-yl)-1234-teacutetrahydropyrimidine-5-carboxylates contre un groupe de

trois ligneacutees cellulaires de cancer humain y compris le poumon ( A549 ) SNC ( SK -

N- SH ) et du col uteacuterin ( HeLa ) les reacutesultats sont compareacutes avec un meacutedicament

standard le doxorubicine Les produits (Fig III21-Fig III34) ont montreacute une

activiteacute anticanceacutereuse sur diffeacuterentes cellules

O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III24 Fig III25 Fig III26 Fig III27

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34

III23 Activiteacute antirhinovirus

Les rhinovirus humains (VRC) sont dimportants agents pathogegravenes causant la plupart des

infections des voies respiratoires supeacuterieures chez les humains36 Les infections VRC sont

eacutegalement associeacutees agrave plusieurs complications meacutedicales graves comme lotite moyenne la

bronchite chronique et lrsquoasthme37 Plus de cent seacuterotypes de VRC ont permis le

deacuteveloppement drsquoun vaccin mais qui eacutetait peu pratique pour cette raison des efforts

consideacuterables ont eacuteteacute concentreacutes sur le deacuteveloppement dagents antiviraux efficaces pour le

traitement des infections aux rhinovirus humain (HRV)

Une eacutetude a eacuteteacute meneacutee par Conti et Desideri 38 ougrave une seacuterie de 3-benzylchromegravenes et

chromanes a eacuteteacute syntheacutetiseacutee et testeacutee in vitro contre deux seacuterotypes repreacutesentatifs des

rhinovirus (HRV) Trois nouveaux composeacutes (Fig III35-Fig III37) ont montreacute

une activiteacute puissante contre ces seacuterotypes (VRC) avec des indices theacuterapeutiques

remarquables


155

Les faibles cytotoxiciteacute de tous les produits deacuteriveacutes ont donneacute lieu agrave des composeacutes

ayant un indice theacuterapeutique eacuteleveacute (TI)

O

O

Cl

O

Cl

Cl


III24 Activiteacute neuroprotective

La maladie dAlzheimer (MA) est lrsquoune des maladies neurodeacutegeacuteneacuteratives elle est la plus

freacutequente des deacutemences deacutegeacuteneacuteratives primaires39

Au cours de la derniegravere deacutecennie linhibition du cholinesteacuterase est devenue lapproche

clinique la plus feacutequente pour traiter la maladie drsquoAlzheimer les inhibiteurs du cholinesteacuterase

(Achei) tel que la tacrine qui est un inhibiteur de laceacutetylcholinesteacuterase puissant et reacuteversible 40 a eacuteteacute le premier meacutedicament approuveacute aux Eacutetats-Unis pour le traitement palliatif de la MA

mais il preacutesentait des effets secondaires comme hepatotoxiciteacute41

Le doneacutepeacutezil la rivastigmine et la galantamine ont aussi eacuteteacute approuveacutes par la FDA (Food

and Drug Administration) et lEMEA (European Medicines Agency) pour le traitement des

symptocircmes de MA 42 43 44

De nouveaux analogues de tacrine teacutetracycliques multipotentes sont deacutecrits par Marco-

Contelles et Coll45 Les composeacutes (Fig III38- Fig III40) ont montreacute un effet

neuroprotecteur significatif sur les cellules de neuroblastome soumis agrave une surcharge

de Ca2+ ou de la toxiciteacute induite par les radicaux libres Ces composeacutes sont des

inhibiteurs de lAChE Le meilleur inhibiteur (Fig III40) est 50 fois moins puissant

que la tacrine Sur la base de ces reacutesultats certaines de ces moleacutecules peuvent ecirctre


156

consideacutereacutees comme des candidats principaux pour le deacuteveloppement de meacutedicaments

anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe


III25 Activiteacute antioxydante

Les tanins sont des substances naturelles pheacutenoliques qui peuvent preacutecipiter les proteacuteines agrave

partir de leurs solutions aqueuses46 On les retrouve dans le theacute les fruits et les leacutegumes Les

teacutetrahydrobenzopyranes ont une structure de base similaire agrave celle des tanins Apregraves la

deacutecouverte de leur effet antioxydant plusieurs recherches ont eacuteteacute eacutelaboreacutees sur cette famille

des produits

Heravi et Coll 47ont deacuteveloppeacute deux nouvelles seacuteries de produits avec une activiteacute

antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R

R= C6H5 4-NO2-C6H5 4-MeO-C6H5 4-Cl-C6H5 3-NO2-C6H5

Fig III41


157

III26 Activiteacute protectrice du cartilage

Lrsquoarthrite rhumatoiumlde fait partis des maladies deacutegeacuteneacuteratives des joints articulateurs

causeacutees par la destruction du cartilage par les enzymes meacutetalloproteacuteases matricielles48 Kemnizer et Coll49 ont rapporteacute la synthegravese des 2-amino-3-cyano-4-pheacutenyl-4H-

naphtol [12-b] pyranes qui ont un rocircle tregraves important dans la preacutevention du cartilage

Ces composeacutes ont la capaciteacute de bloquer la synthegravese des enzymes meacutetalloproteacuteases

matricielles Ils ont rapporteacute aussi que le groupement succinimido sunbstitueacute en

position 2 (2-(25-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-(3-nitrophenyl)-4H-benzo[h]chromene-3-

carbonitrile Fig III42) agrave la place du groupe amino (2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4H-

benzo[h]chromegravene-3-carbonitrile Fig III43) favorise une stabiliteacute du produit dans le

milieu acide cette nouvelle structure a permis une synthegravese des anti-tubilines sous une

nouvelle forme (voie orale)

O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43

Chapitre III Meacutethodes de preacuteparations des THPs

158

III3 Meacutethodes de preacuteparations des teacutetrahydrobenzopyranes

Les 4-H-pyranes constituent un vaste groupe de structures des produits naturels qui ont des

activiteacutes biologiques et pharmacologiques comme anti-spasmolytiques anticoagulants

anticanceacutereux anti-anaphylactiques

III31 Utilisation de la meacutethode eacutelectroorganique

L Fotouhi et Coll50 ont deacuteveloppeacute la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes avec

une meacutethode eacutelectroorganique ougrave ils ont employeacute une base eacutelectrogeacuteneacuteratrice (EGB)

cette base est preacutepareacutee comme suivant

En faisant subir une pro-base agrave une reacuteduction on obtient un intermeacutediaire qui reacuteagit comme

une base celui lagrave est deacutecrit comme base eacutelectrogeacuteneacuteratrice (EGB)

La pro-base dans ce cas est le malononitrile qui par une reacuteduction dans une eacutelectrode qui

contient le Platinium comme cathode et une bande de Magneacutesium comme anode (scheacutema

III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O

eacutelectrolyse (e-)

10mA (4-5)h Sans solvant

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4

La reacuteaction a permis drsquoobtenir les composeacutes actifs en laquo one-po raquot dans des conditions tregraves

seacutecuriseacutees et sans lrsquoutilisation de solvants organiques et de catalyseurs

III32 Utilisation des acides de Lewis

Mohammad Seifi et Hassan Sheibani 51 ont utiliseacute un catalyseur heacuteteacuterogegravene qui

est lrsquooxyde de magnesium (MgO 025g) dans la condensation drsquoun aldeacutehyde une

dimeacutedone et un malonitrile

L es composeacutes agrave meacutethylegravene actif utiliseacute dans ce travail sont

-La dimeacutedone

-1 3-cyclohexandiones


159

-Hydroxycoumarines (Fig III44)

-4-hydroxy-6-meacutethylpyrone (Fig III45)

-1 3-dimeacutethylbarbiturique (Fig III46)

-1 3-dimeacutethyl-6-aminouracil (Fig III47)

O

OH

OR2

R1

R1=R2=(-CH=CH-CH=CH-)

O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2


Le catalyseur (MgO) est preacutepareacute par une calcination de lrsquohydroxyde de magneacutesium

(Mg(OH)2) pendant deux heures agrave 400-500degC de tempeacuterature avant drsquoecirctre employeacute dans la

reacuteaction

Ils ont aussi utiliseacute ce catalyseur

-Dans la condensation de Knoevenagel (aldeacutehyde+malonitrile) pendant environ 5-7 minutes

avec (005g MgO) en preacutesence drsquoun meacutelange eacutethanoleau les rendements obtenus sont

excellents et varient entre (93-96) (scheacutema III5)

Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5

-Dans lrsquoaddition de Michael (benzylidegravenemalononitrile+dimeacutedone) pendant 20-28 minutes et

(02g MgO) dans le mecircme milieu et qui donnent des rendements excellents (92-96)

(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160

Wen-Bo Sun et son eacutequipe52 ont syntheacutetiseacute les teacutetrahydro-4-H-chromegravenes dans un

milieu aqueux en utilisant le bromure de lithium qui est un catalyseur recyclable peu

coucircteux et permet drsquoobtenir des rendements tregraves eacuteleveacutes dans un temps de reacuteaction tregraves

court (scheacutema III7)

O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7

G Sabitha et Coll53 ont prepareacute les 4-H-benzo[b]pyranes via la condensation drsquoun

aldeacutehyde un malononitrile et la dimeacutedone en utilisant le CeCl37H2O pour la catalyse

de cette reacuteaction (scheacutema III8)

Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8

S Nemouchi et Coll54 ont rapporteacute la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes en

utilisant lrsquoacide pheacutenylboronique ce catalyseur non toxique a prouveacute son efficaciteacute

dans la reacuteaction de Biginelli rapporteacute par A Debache et son eacutequipe

Une quantiteacute catalytique de 5mol agrave reflux un milieu eacutethanoleau sont les conditions qui

ont permis drsquoobtenir une seacuterie de 21 produits avec de bons rendements dans un minimum de

temps Les produits sont ensuite recristalliseacutes dans lrsquoeacutethanol (scheacutema III9)

Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161

Le citrate de sodium (C6H5Na3O7) est utiliseacute comme un catalyseur recyclable dans la

synthegravese des 4-H-pyranes et des dihydropyrano[c]chromegravenes deacuteveloppeacutee par J Zheng

et Yi-Qun Li55 (scheacutema III10)

Ar H

O+ CN

CN H2O EtOH (11)Reflux

5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10

III34 Utilisation de lrsquoIodine moleacuteculaire (I2 avec K2CO3)

Yi-Ming Ren et C Cai 56 ont syntheacutetiseacute les 2-amino-2-chromegravenes dans les conditions

suivantes milieu aqueux le couple lrsquoiode moleacuteculaire avec le carbonate de

potassium (I2 K2CO3) pour catalyser la condensation de lrsquoaldeacutehyde avec 1-naphtol et

le malononitrile

Afin de trouver les conditions optimales ils ont preacutepareacute le benzylidegravenemalononitrile par la

reacuteaction de Knoevenagel ce composeacute va reacuteagir avec le meacutethylegravene actif qui est le 1-naphtol

pour donner le produit deacutesireacute la quantiteacute catalytique neacutecessaire est (6mol) agrave une

tempeacuterature de 100degC dans un milieu aqueux (scheacutema III11)


162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11

Le (KI) est ajouteacute pour permettre la dissolution de lrsquoiode dans lrsquoeau

III35 Utilisation des bases de Lewis

Le phosphate de potassium (K3PO4) est utiliseacute comme catalyseur dans la synthegravese des

teacuterahydrobenzo[b]pyranes agrave tempeacuterature ambiante ce protocol est meneacute par D M

Pore et son eacutequipe 57 qui ont obtenu de tregraves bons rendements

Apregraves plusieurs tests les conditions optimales trouveacutees sont scheacutematiseacutees ci-

dessous (scheacutema III12)

Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12

KS Niralwad et son eacutequipe58 ont utiliseacute pour la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes un catalyseur qui est lrsquohypochlorite de sodium (NaClO4)

La reacuteaction est meneacutee par broyage dans un mortier sans solvant et agrave tempeacuterature

ambiante et elle est controcircleacutee par CCM Les produits obtenus sont recristalliseacutes dans

lrsquoeacutethanol (scheacutema III13)

Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163

D Tahmassebi et Coll59 ont rapport lrsquoutilisation du 1 4-Diazabicyclo[222]octane

(DABCO) pour la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes dans diffeacuterentes conditions

comme montre le scheacutema ci-dessous (scheacutema III14)

Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h

Solvant R1=CN H2OR1=CO2Et 50 Ethanol aqueux

Scheacutema III14

III36 Synthegravese asymeacutetrique

N M H Elnagdi et N S Al-Hokbany 60 ont utiliseacute la L-Proline dans la synthegravese en

one-pot des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes ou des thiopyranes

Ils ont effectueacute plusieurs synthegraveses avec une bonne seacutelectiviteacute et de bons rendements en

utilisant plusieurs meacutethylegravenes activeacutes

-La synthegravese de 6-amino-3 4-dimeacutethyl-4-pheacutenyl-2 4-dihydropyrano[2 3-c]pyrazole-5-

carbonitrile avec une activiteacute optique = +24702 ([α]D 25degC c=1 DMF)

- Le 2-amino-4 6-dipheacutenyl-4H-pyran-3 5-dicarbonitrile

-Synthegravese de (R) -6-amino-5-cyano-4-pheacutenyl-4H-pyran-3-carboxylate drsquoeacutethyle

Les synthegraveses effectueacutees sont montreacutees dans le (scheacutema III15)


164

Ph H

O+ CN

CN H2O EtOH Reflux (4h)

10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70

CO2Etpropiolate deacutethyle

3-oxo-3-phenylpropanenitrile

3-meacutethyl-1H-pyrazole-5 (4H)-one

Scheacutema III15

La purification se fait par chromatographie sur une colonne (aceacutetate drsquoeacutethyle comme

eacuteluant)

III37 Utilisation des supports solides

K S Shriran et Coll 61 ont rapport lrsquoutilisation drsquoun catalyseur heacuteteacuterogegravene sous forme

drsquoun ion meacutetallique supporteacute sur gel (ZnO-beta Zeacuteolite) ce couple catalytique acide

est recyclable disponible non toxique non corrosif doux et facile agrave manipuler Il est

deacutejagrave utiliseacute dans des reacuteactions chimiques comme la reacuteaction de Heck 62 (scheacutema

III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O

ZnO-beta Zeolite10mol

O

CN

NH2

O Ar

EtOH-Reflux(35-52)min(86-95)

Scheacutema III16

A Davoodnia et Coll63 ont reacutealiseacute la synthegravese des 2-amino-3-cyano-4-aryl

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes en utilisant un catalyseur heacuteteacuterogegravene qui est lrsquoacide

polyphosphorique supporteacute sur gel de silice (PPA-SiO2) dans un milieu aqueux

(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17

G M Ziarani et Coll 64 ont employeacute la silice agrave base dacide sulfonique (SiO2-Pr-

SO3H) comme un catalyseur heacuteteacuterogegravene nanoporeux acide pour la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes (scheacutema III18)

Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g

H2O Ethanol (41) (15-35 min)

Scheacutema III18

III38 Utilisation des micro-ondes

I Devi et P J Bhuyan 65 ont utiliseacute lrsquoirradiation aux micro-ondes pendant 10min

pour la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes Ils ont reacutealiseacute la condensation drsquoun aldeacutehyde une dimeacutedone et un deacuteriveacute de lrsquoalkyl

nitrile en preacutesence de 04mmol de Bromure de Sodium (scheacutema III19)

Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar

Sans solvant 10min M-O(Temp=(60-70)degC

Puissance=60)

Scheacutema III19

III39 Utilisation des liquides ioniques

HR Shaterian et Coll66 ont utiliseacute 027mmol du 2-Hydroxy eacutethyle Ammonium

Formate [NH3+-CH2-CH2-OH] [HCOO-] comme liquide ionique pour catalyser la

preacuteparation des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes et des dihydropyrano[c]chromegravenes les

produits obtenus sont recristalliseacutes dans lrsquoeacutethanol (scheacutema III20)


166

Ar H

O+ CN

CN Sans solvant Tdeg a (1-45min)

O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20

Le catalyseur est recyclable et on peut le seacuteparer du produit par ajout drsquoeau et

filtration

PP Salvi et Coll 67 ont testeacute lrsquoeffet de plusieurs catalyseurs pour la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes celui qui a donneacute de bons reacutesultats avec le meilleur

rendement et un minimum de temps est le 4-amino-1-(2 3-dihydroxy propyl)

hydroxide de pyridinium ([ADPPY]OH) avec une quantiteacute catalytique de 10mol

(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21

J Zheng et Y Li68 ont utiliseacute un liquide ionique basique qui est le trifluoroaceacutetate

trieacutethylegraveneteacutetraammonium ([TETA]TFA) pour la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes et des pyran[c]chromegravenes Ce catalyseur est preacutepareacute dans lrsquoeacutethanol en faisant reacuteagir (005mol) de diffeacuterents

acides de Brϕnsted avec 005mol de diffeacuterents acides de Lewis le couple

[TETA]TFA a formeacute le meilleur liquide ionique (scheacutema III22)


167

Ar H

O+ CN

CN H2O-EtOH (11)Reflux

O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22

En 2009 SGurumurthi et Coll69 ont effectueacute la synthegravese des

teacutetrahydrobenzo[b]pyranes dans trois conditions dans lrsquoEthanol dans lrsquoeau et sans

solvant (avec broyage) agrave tempeacuterature ambiante en utilisant (10mol) de bromure de

teacutetrabutylammonium [TBAB] Le milieu sans solvant a donneacute de tregraves bons rendements dans un temps relativement


Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

Sans solvant Broyage Tdeg a

Scheacutema III23

En 2010 A Mobinikhaledi et Coll70 ont employeacute le [TBAB] dans un milieu aqueux agrave

reflux pour catalyser la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes et des pyrano[2 3-d]

pyrimidinones (scheacutema III24)


168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24

Autres Lhydroxyde de teacutetrameacutethylammonium 71 Fluorure de teacutetrabutylammonium 72

Bromure de teacutetrabutylammonium 73 Bromure drsquohexadeacutecyldimeacutethyl benzyl ammonium 74 ont eacutegalement eacuteteacute utiliseacutes

III310 Utilisation des nanoparticules

La synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes et des dihydropyrano[c]chromegravenes est

deacuteveloppeacutee par M Khoobi et son eacutequipe75 afin drsquoameacuteliorer le rendement des produits

agrave proprieacuteteacutes biologiques et pharmacologiques importantes en employant un systegraveme

catalytique magneacutetique nanoparticule type [inorganique-organique hybride γ-F2O3

encapsuleacute par lrsquohydroxyapatite magneacutetique (γ-F2O3HAP) supporteacute sur 2-

aminomeacutethyl-pheacutenol qui est recyclable Le catalyseur a montreacute une tregraves grande capaciteacute pour catalyser la preacuteparation des

teacutetrahydrobenzo[b]bpyranes et les dihydropyrano[c]chromegravenes dans un temps minimal

de 10min avec de tregraves bons rendements (scheacutema III25)


169

Ar H

O+ CN

CN H2O Reflux (10min)

O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25

H Hosseini-Savari et S Shafiee-Haghighi76 ont rapport lrsquoutilisation drsquoun catalyseur

efficace recyclable qui est le nano ZnO en raison de leur tregraves petite taille (taille

nanomeacutetrique) et de leur grande surface par rapport au volume (scheacutema III26)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26

III311 Utilisation de la meacutethode sans catalyseur

S J Tu et son eacutequipe77 ont rapporteacute la synthegravese des 2-amino-5 6 7 8-teacutetrahydro-5-

oxo-4-aryl-7 7-dimeacutethyle-4H-benzo[b]pyranes via une addition de Michael drsquoune

dimeacutedone avec un arylmeacutethylegravene malononitrile ou un arylmeacutethylegravene cyanoaceacutetate en

preacutesence de lrsquoeacutethylegravene glycol comme solvant pendant 2h agrave 80degC la reacuteaction est meneacutee

sans catalyseur Ils ont testeacute la reacuteaction avec lrsquoacide aceacutetique comme catalyseur mais les rendements

nrsquoeacutetaient pas satisfaisants (scheacutema III27)


170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27

Deux seacuteries de produits ont eacuteteacute preacutepareacutees les rendements trouveacutes montrent que

lrsquoarylmeacutethylegravene malononitrile est plus reacuteactif que lrsquoarylmeacutethylegravene cyanoaceacutetate

Chapitre III Reacutesultats et discussions

171

III4 Reacutesultats et discussions

La synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes a eacuteteacute eacutetudieacutee et rapporteacutee dans la litteacuterature en utilisant une varieacuteteacute de catalyseurs et plusieurs meacutethodes afin drsquoameacuteliorer les rendements Reacutecemment notre eacutequipe a utiliseacute lrsquoacide phenylboronique59 qui est un catalyseur peu toxique et peu coucircteux

Aujourdrsquohui nous rapportons une approche verte agrave cette synthegravese en employant deux nouveaux catalyseurs drsquoorigine naturels qui ont deacutejagrave eacuteteacute testeacutes dans les deux chapitres preacuteceacutedants et qui ont donneacute des produits purs avec de tregraves bons rendements

Nous avons preacutepareacute deux seacuteries des produits benzopyranes par une condensation drsquoun aldeacutehyde (1mmol) avec un β-ceacutetoester (la dimeacutedone) (1mmol) et le malononitrile (1mmol) la premiegravere seacuterie est catalyseacutee par lrsquoacide ascorbique la deuxiegraveme seacuterie est meneacutee par lrsquoacide aceacutetylsalisylique

Dans le but de faire une comparaison entre le pouvoir catalytique des deux catalyseurs nous avons utiliseacute les mecircmes reacuteactifs de deacutepart pour les deux seacuteries Tableau III4

Nous avons suivi les mecircmes eacutetapes deacutecrites dans les deux chapitres preacuteceacutedents pour deacuteterminer les conditions optimales avec les deux catalyseurs

La premiegravere eacutetape consiste agrave deacuteterminer le meilleur solvant en fixant le facteur de temps (eacutetant 28h le temps reacuteactionnel de la premiegravere reacuteaction compleacuteteacutee donc nous avons arrecircteacute les autres reacuteactions pour effectuer la comparaison) et 10mol comme quantiteacute catalytique Pour cela cinq conditions ont eacuteteacute testeacutees dont le milieu sec ce dernier eacutetait le meilleur choix pour les deux catalyseurs avec un rendement de 70 pour lrsquoacide ascorbique et 68 pour lrsquoaspirine nous avons aussi remarqueacute que cette synthegravese neacutecessite plus de temps Tableau III1

Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172

La deuxiegraveme eacutetape consiste agrave trouver la quantiteacute catalytique neacutecessaire dans ce milieu sec

pour ameacuteliorer les reacutesultats

Nous avons utiliseacute des quantiteacutes deacutecroissantes comme suit 50 20 10 5 pour chaque

catalyseur en fixant le dernier facteur qui est la tempeacuterature (80degC) La quantiteacute 5 mol dans

les conditions sans solvant agrave 80degC a donneacute de bons rendements et a reacuteduit un peu le temps de

reacuteaction cela est constateacute pour les deux catalyseurs (86 24h) (87 22h) Tableau III2

Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87

La troisiegraveme partie consiste agrave eacutetudier et fixer la meilleure tempeacuterature pour le deacuteroulement de

la synthegravese Nous avons testeacute trois tempeacuteratures 80degC 60degC tempeacuterature ambiante et fixeacute les

autres facteurs deacutejagrave eacutetudieacutes (5 mol cat milieu sans solvant) pour les deux catalyseurs Les

meilleurs reacutesultats sont trouveacutes agrave 80degC comme le montre le Tableau III3 ci-dessous

Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)


Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt() 1 80 24 86 22 86 2 60 24 51 22 74 3 Tempdeg amb 24 30 22 19

Les conditions optimales finales trouveacutees avec les deux catalyseurs pour la synthegravese des

teacutetrahydrobenzopyranes sont les mecircmes (Sans solvant 5mol 80degC) Scheacutema III50


173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29

Tous les THPs syntheacutetiseacutes sont obtenus pratiquement purs avant recrystallisation et avec un

excellent rendement dans des temps relativement courts Tableau III4

Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1 Acide Ascorbique Acide AceacutetylSalicylique Tfus

mesureacutee (degC) Temps(h) Rdt() Temps(h) Rdt()

1 4a C6H5- 24 85 22 86 232-234 2 4b 4-(OH)-C6H4- 12 84 11 82 214-216 3 4c 4-(Cl)- C6H4- 11 88 13 97 208-210 4 4d 4-(NMe2)- C6H4- 18 83 15 86 215-217 5 4e 4-(MeO)- C6H4-- 13 75 11 85 202-204 6 4f 4-(Br)- C6H4- 14 86 12 98 206-208 7 4g 4-(Me)- C6H4- 19 85 19 84 215-217 8 4h 2-(Me)- C6H4- 17 76 21 61 211-213 9 4i 4-Ethyl- C6H4- 18 83 17 85 -

Deux seacuteries de dix-huit produits (neuf composeacutes pour chaque catalyseur) ont eacuteteacute preacutepareacutees par

une condensation drsquoun aldeacutehyde avec la dimeacutedone et le malononitrile Drsquoapregraves les reacutesultats

obtenus on remarque que la synthegravese a donneacute de bons rendements des THPs mais qui ont

neacutecessiteacute plusieurs heures ces reacutesultats sont remarqueacutes en utilisant les deux catalyseurs le

meilleur rendement trouveacute dans la premiegravere seacuterie (en utilisant lrsquoacide ascorbique) est 88

attribueacute au composeacute 4c avec lrsquoutilisation de lrsquoaldeacutehyde 4-chlorobenzaldeacutehyde tandis que le

composeacute 4f en utilisant le 4-bromobenzaldeacutehyde a donneacute 98 pour la deuxiegraveme seacuterie par la

catalyse de lrsquoacide aceacutetylsalicylique Tableau I5

Toutes et les produits obtenus ont eacuteteacute refroidis et verseacutes sur lrsquoeau glaceacutee puis isoleacutes par

filtration et purifieacutes par recristallisation dans lrsquoeacutethanol on peut dire que la meacutethode utiliseacutee est

efficace eacuteconomique et facile agrave mettre en oeuvre


174

Nous proposons ci-dessous le meacutecanisme de la reacuteaction

3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5

2 +addition de Michael cyclisation

6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29

Les structures des THPs preacutepareacutees ont eacuteteacute deacutetermineacutes et confirmeacutes avec les meacutethodes

spectroscopiques usuelles qui sont IR RMN 1H RMN 13C et sont similaire avec les donneacutees

de la bibliographie

Les spectres Infrarouge des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes sont caracteacuteriseacutes par la

preacutesence de cinq bandes caracteacuteristiques

Une bande qui correspond agrave la fonction amine NH2 qui apparait vers 3321-3398cm-1 une

bonde qui apparait entre 2958 et 3024cm-1 repreacutesente le C-H

Une autre bande qui indique la preacutesence du (CN) apparait entre 2162 et 2198cm-1


175

La bande du groupement carbonyle (C=O) du cycle heacutexanedione apparait vers 1608-1681cm-

1 et finalement une bande qui se situe entre 1365 et 1369cm-1 repreacutesente le CO du cycle

pyrane

Les spectres de la RMN 1H des structures de produits de la synthegravese des

tetrahydrobenzopyrans sont en parfait accord avec ceux de la litteacuterature

-Les deux protons caracteacuteristiques du groupement amine NH2 reacutesonnent sous forme de signal

singulet vers 454-726 ppm pour les produits (4e 4f) nous nrsquoavons pas remarqueacute les pics du

groupement NH2 porteacute par le carbone en position 2

-Le proton caracteacuteristique H4 sort sous forme drsquoun singulet entre 377 et 484 ppm






Les deux autres protons porteacutes par le C8 reacutesonnent souvent sous forme drsquoun multiplet ducirc au

couplage geacuteminal le premier proton avec un deacuteplacement chimique qui varie entre 172-219

ppm avec une constante de couplage (J= 161Hz) et un autre proton vers 183-237 ppm avec

une constante de couplage qui varie entre 161-162Hz


-Le carbone de la fonction carbonyle du cycle hexanedione (C5O) apparait sous forme drsquoun

signal deacuteblindeacute qui sort vers 1948-1967 ppm

-Pour le carbone C2 porteur du groupement amine le pic apparait deacuteblindeacute vers 1610 - 1629

ppm cependant le carbone C3 porteur du groupement cyanure sort vers 508-606 ppm Ce

dernier (CN) se situe entre 1190 et 1256 ppm

-Le signal correspondant au carbone C4 apparaicirct vers 292-400 ppm

-Le carbone hybrideacute sp2 de la double liaison du cycle DHPM (C8a) reacutesonne avec les carbones

aromatiques et les autres carbones vers 1432-1589 ppm le deuxiegraveme carbone hybrideacute sp2

(C4a) reacutesonne vers 1122-1168 ppm

-Le carbone quaternaire C7 qui appartient au cycle hexanedione apparait blindeacute entre 278 et

345 ppm

-Les carbones des groupements meacutethyles sont les plus blindeacutes et sortent vers (263ppm et

284ppm) les carbone C6 et C8 sortent respectivement vers 409-505 et 318-389 ppm


176

Tableau III5 Donneacutees de RMN1H (deacuteplacements chimiques et constantes de couplage) des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes

O NH2

CN

O R1

Entreacutee R1 NH2 HC4 2CH3 2CH2

4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)

585(s2HNH2) 377(s1H C4H) 070(s3HCH3) 062(s3HCH3)

250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a

THP C5O C2 C3 CN C4 2CH2 C8a C4a C7 2CH3 (R1)Carom (R1)Ar

4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267

Chapitre III Conclusion

178

III5 Conclusion

Dans ce chapitre consacreacute agrave la synthegravese des teacutetrahydrobenzopyranes une classe importate de

moleacutecules qui preacutesentent une grande diversiteacute drsquoactiviteacutes biologiques et pharmacologiques

nous avons apporteacute notre contribution agrave lrsquoenrichissement des nombreuses meacutethodes deacutejagrave

deacutecrites Mais lrsquoutilisation pour notre part de deux catalyseurs nouveaux drsquoorigine naturels

peu coucircteux disponibles car commerciaux non dangereux pour lrsquohomme et benins pour la

nature constitue un apport important au deacuteveloppement de la chimie verte et par conseacutequent agrave

la preacuteservation de la nature

La meacutethode que nous proposons est simple agrave mettre en œuvre efficace propre et permet

lrsquoaccegraves aux moleacutecules cibles avec des rendements appreacuteciables Les produits eacutetant tous

solides leur seacuteparation du milieu reacuteactionnel est aiseacutee et leur purification si neacutecessaire se fait

par une simple recritallisation

Par ailleurs les deacuteterminations des structures se font aiseacutement par les meacutethodes usuelles

drsquoanalyses qui sont lrsquoIR La RMN 1H et la RMN 13C

Chapitre III Partie expeacuterimentale

179

III5 Partie expeacuterimentale


Un meacutelange reacuteactionnel de (1mmol) de lrsquoaldeacutehyde (1mmol) de la dimeacutedone (1mmol) du

malononitrile avec (5mol) de lrsquoacide ascorbique ou de lrsquoacide aceacutetylsalicylique dans un

milieu sans solvant agrave tempeacuterature 80degC La reacuteaction est suivie par (CCM) Apregraves

lrsquoachegravevement de la reacuteaction le meacutelange est refroidi agrave tempeacuterature ambiante et ensuite verseacute

sur de lrsquoeau glaceacutee avec une agitation de 10 minutes Le solide obtenu est filtreacute laveacute avec

lrsquoeau glaceacutee et purifieacute par recristallisation dans lrsquoeacutethanol 95 Les produits obtenus ont eacuteteacute

identifieacutes par les meacutethodes spectroscopiques IR RMN H1 RMN C13 et tempeacuterature de

fusion

4a) 2-amino-77-dimeacutethyl-5-oxo-4-pheacutenyl-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

Tdegfus 232-234degC IR (KBr cm-1) ν 3394 3024 2198 1670 1369 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 727-731(m 2H) 714-720(m 2H) 699(s 1H) 575(s 2H NH2) 418(s 1H C4H) 336(s 2H CH2) 226(d J=16 1H CH2) 211(d J=16 1H CH2) 105(s 3H CH3) 096(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1630 1590 1452 1288 1286 1276 1270 1802 1132 588 505 360 323 289 273

4b) 2-amino-4-(4-hydroxypheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

OH

Tdegfus 214-216degC IR (KBr cm-1) ν 3598 3259 2962 2194 1681 1369 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 881(s 1H OH) 702(d J =84 2H) 672(d J =83 2H) 582(s 2H NH2) 424(s 1H C4H) 307(s 2H CH2) 224(d J =162 1H CH2) 215(d J =163 1H


180

CH2) 110(s 3H CH3) 102(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1955 1610 1578 1555 1348 1279 1279 1217 1148 1135 606 501 342 315 283 269

4c) 2-amino-4-(4-chloropheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

Cl

Tdegfus 208-210degC IR (KBr cm-1) ν 3371 2958 2191 1654 1369 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 705(d J =8 2H) 684(d J =8 2H) 575(s 2H NH2) 412(s 1H C4H) 334(s 2H CH2) 225(d J =16 1H CH2) 209(d J =16 1H CH2) 104(s 3H CH3) 095(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1626 1589 1584 1374 1287 1202 1141 1135 555 505 352 322 289 272

4d) 2-amino-4-(4-(dimeacutethylamino)pheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

N

Tdegfus 215-217degC IR (KBr cm-1) ν 3390 2962 2198 1666 1369 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 663(d J =87 2H) 622(d J =87 2H) 585(s 2H NH2) 377(s 1H C4H) 291(s 6H 2CH3) 250(s 2H CH2) 183(d J =162 1H CH2) 172(d J =161 1H CH2) 070(s 3H CH3) 062(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1948 1605 1573 1482 1313 1269 1190 1128 1113 592 495 398 336 309 278 263

4e) 2-amino-4-(4-meacutethoxypheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

O


181

Tdegfus 202-204degC IR (KBr cm-1) ν 3375 2962 2191 1654 1369 1164 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 707(d j=862H) 668(d j=862H) 414(s1H C4H) 373(s3HO-CH3) 340(s2HCH2) 237(d j=161H CH2) 210(d j=161H CH2) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1957 1622 1584 1579 1369 1282 1198 1137 1130 586 550 500 348 318 284 268

4f) 2-amino-4-(4-bromopheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

Br

Tdegfus 206-208degC IR (KBr cm-1) ν 3321 2962 2198 1670 1369 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 707-688(m 4H) 484(s 1H C4H) 283(s 2H CH2) 221(d J =16 1H CH2) 213(d J =16 1H CH2) 109(s 3H CH3) 097(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1957 1626 1585 1441 1311 1295 1196 1195 1122 577 499 352 318 283 268

4g) 2-amino-77-dimeacutethyl-5-oxo-4-p-tolyl-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

Tdegfus 215-217degC IR (KBr cm-1) ν 3325 2958 2191 1678 1365 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 708(d J =8 2H) 703(d J =8 2H) 574(s 2H NH2) 413(s 1H C4H) 335(s 3H CH3) 225(s 2H CH2) 225(d J =16 1H CH2) 209(d J =16 1H CH2) 104(s 3H CH3) 095(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1960 1627 1589 1423 1360 1293 1275 1201 1133 589 505 356 322 289 272 210

4h) 2-amino-77-dimeacutethyl-5-oxo-4-o-tolyl-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2


182

Tdegfus 211-213degC IR (KBr cm-1) ν 3371 2962 2187 1674 1365 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 726(s 2H NH2) 688-707(m 4H) 484(s 1H C4H) 283(s 3H CH3) 246(s 2H CH2) 221(d J =16 1H CH2) 213(d J =16 1H CH2) 109(s 3H CH3) 097(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1967 1621 1432 1374 1302 1276 1262 1256 1168 508 409 322 292 278 273 197

4i) 2-amino-4-(4-eacutethylpheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile

O

OCN

NH2

IR (KBr cm-1) ν 3382 2958 2191 1608 1365 RMN H1(250 MHz DMSO-d6) δ 741(d J =8 2H) 712(d J =8 2H) 454(s 2H NH2) 437(s 1H C4H) 372(q J =12 2H CH2) 225(d J =16 1H CH2) 245(s 1H CH2) 219(d J =16 1H CH2) 124(t J =8 3H CH3) 111(s 3H CH3) 103(s 3H CH3) RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1958 1620 1584 1493 1326 1277 1200 1133 1124 590 501 400 387 346 318 286 268

Chapitre III Bibliographie

183

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Conclusion Geacuteneacuterale

187

Conclusion geacuteneacuterale

Les exigences de la chimie moderne comme le deacuteveloppement de nouvelles synthegraveses avec

de nouveaux protocoles seacutecuriseacutes et respectueux de lrsquoenvironnement nous orientent vers le

domaine de la chimie verte

Crsquoest ainsi nous avons contribueacute agrave cet effet agrave deacutevelopper des approches vertes agrave trois

reacuteactions les plus connues la reacuteaction de Biginelli (chapitre I) la reacuteaction de Hantzsch

(chapitre II) et la synthegravese des teacutetrahydrobenzo[b]pyranes (chapitre III) qui sont consideacutereacutees

comme des synthegraveses vertes eacuteconomiques (one-pot) et sources tregraves importantes des produits

hautement theacuterapeutiques

Nous nous somme interesseacute eacutegalement dans ce travail de recherche au neuviegraveme principe de

la chimie verte la catalyse qui est le facteur cleacute dans une reacuteaction pour son influence sur le

temps reacuteactionel et rendement des produits cibles

Nous avons proposeacute deux nouveaux catalyseurs drsquoorigine naturels lrsquoacide ascorbique (VitC)

et lrsquoacide aceacutetylsalicylique (lrsquoaspirine) Drsquoapregraves les reacutesultats des eacutetudes effectueacutees dans notre

laboratoire ces deux acides de Brϕnsted non toxiques disponibles et peu coucircteux ont prouveacute

un grand pouvoir catalytique puisqrsquoils ont permis drsquoavoir de bons rendements dans des temps

relativement courts avec seulement (5mol) du catalyseur

Les trois reacuteactions dont on a fait lrsquoeacutetude de ces deux nouveaux catalyseurs sont meneacutees agrave une

tempeacuterature de 80degC dans un milieu sans solvant Ce dernier reacutepond cinquiegraveme principe de la

chime verte Ce qui a rendu les proceacutedeacutes plus innovants et plus seacutecuritaires

En fin nous avons deacuteveloppeacute des proceacutedeacutes de synthegravese seacutecuritaires qui nous ont permis de

produire une varieacuteteacute de produits actifs et synthegravetiser de nouvelles moleacutecules originales

Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)


drsquoeacutethyle (DHPs)

4d) 2-amino-4-(4-(dimeacutethylamino)pheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile (THPs)

4e) 2-amino-4-(4-meacutethoxypheacutenyl)-77-dimeacutethyl-5-oxo-5678-teacutetrahydro-4H-chromegravene-3-carbonitrile (THPs)

Reacutesumeacute

Dans ce manuscrit nous avons exposeacute lrsquoobjectif de notre eacutetude et les reacutesultats obtenus Nous

nous sommes interesseacutes au deacuteveloppement de nouveaux protocoles qui rentrent dans le

domaine de la chimie verte (chimie durable) en proposant deux nouveaux catalyseurs acides

de Brϕnsted drsquoorigine naturelle (lrsquoacide ascorbique et lrsquoacide aceacutetylsalicylique) les reacuteactions

dont on a fait lrsquoeacutetude sont des reacuteactions agrave composants multiples la reacuteaction de Biginelli

Hantzsch et la synthegravese des benzopyranes qui sont preacutesenteacutees dans trois chapitres

Les trois reacuteactions sont meneacutees dans un milieu sec ce qui a eacutetait un plus pour notre recherche

nous avons pus obtenir de tregraves bons reacutesultats que ce soit pour les rendements ou pour les

temps necessaires pour le deacuteroulement des reacuteactions Nous avons aussi enrichi la bibliothegraveque

des moleacutecules par la production de nouvelles moleacutecules avec de tregraves bons rendements dans

des temps record

Mots cleacutes chimie verte acide ascorbique acide aceacutetylsalicylique reacuteactions agrave composants

multiples la reacuteaction de Biginelli Hantzsch et la synthegravese des benzopyranes

الرحمان

الحمد لا

الملخص

جدیدة بروتوكولات تطویرب مھتمون ونحن علیھا الحصول تم التي والنتائج دراستنا من الغرض شرحنا المخطوط ھذا في

من و ھي جدیدةال برونستیدال أحماض من اثنین قدملھذا نو ) المستدامة الكیمیاء( الخضراء الكیمیاء مجال ضمن تقع التي

في بھا قمنا التي التفاعلات ) السالیسیلیك أسیتیل وحمض الاسكوربیك حمض( الطبیعي الأصلدات الحفازة المواد

وبینزوبیران ھانتسش و بیجینیلي تفاعلمثل المركبات المتعددة التفاعلات ھي ھذه دراستنا

و جدا جیدة نتائج على الحصول من فتمكنا لأبحاثنا بمثابة اضافة كان الذي جاف وسط في جریتا لثلاثةا التفاعلات

وقت في جدا جیدة غلة مع جدیدة جزیئات وإنتاج المركبات مكتبة باثراء أیضا انقم جیدین دومرد و وقت على حصلنا

قیاسي

المكونات المتعددة التفاعلات السالیسیلیك أسیتیل حمض الأسكوربیك حمض الخضراء الكیمیاء الرئیسیة الكلمات

وبینزوبیران ھانتسش و بیجینیلي تفاعل

Abstract

In this manuscript we explained the purpose of our study and the results obtained We are

interested in developing new protocols that fall within the field of green chemistry

(sustainable chemistry) offering two new Brϕnsted acids of natural origin catalysts ( ascorbic

acid and acetylsalicylic acid) the reactions on which we did our study are multi-component

reactions reaction Biginelli Hantzsch and synthesis of benzopyran which are divided into

three chapters

The three reactions are carried out in a dry environment which was a plus for our research

we could obtain very good results that am for returns or for necessary for the progress of the

reactions we have also enriched the library of molecules the production of new molecules

with very good yields in record time

Keywords green chemistry ascorbic acid acetylsalicylic acid multicomponent reactions

the reaction of Biginelli Hantzsch and synthesis of benzopyran

Au plus beau cadeau de ma vie lrsquohomme qui par sa preacutesence agrave mes coteacutes a rendu chaque moment

de ma vie un meilleur passage dans le temps pour son eacuteducation pour le soutien moral et

mateacuteriel dont jrsquoai beacuteneacuteficieacute agrave chaque fois que jrsquoai eu besoin mon tregraves cher pegravere

A la femme qui a veilleacute nuits et jours pour mrsquoaider agrave reacutealiser mon but dans cette vie la source de

lrsquoamour de la beauteacute et du courage que dieu la protegravege ma tregraves chegravere megravere

A mes tregraves chegravers sœurs et fregravere Sarah Samar Nesma (et sa petite famille) Lina et Nassim

A toute la famille

A toutes les personnes qui sont proches de mon cœur

Remerciements







quatre anneacutees


















Abreacuteviations






VitC Vitamine C


EtOH Ethanol


min Minute



Chauffage


IR Infra-rouge

M-O Micro-ondes

U-S Ultrasons

Cat Catalyseur

Rdt Rendement

R Radical

Ar Aryle









VitE Vitamine E

Eq Equivalent

h Heure


Freq Freacutequence












Notes techniques













eacutequivalent




Point de fusion



Chromatographie










































































































1





























2



suivants







et non polluants
























3

















tandem








STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4





OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+



BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4



MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5



ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6



PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7



BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6



UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4


Scheacutema 9


(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10




YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12



PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H


R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3


R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13









8







cette dynamique


















OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9








R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1





R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10






(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3



Bibliographie

11

Bibliographie




















[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I





13

I1 Introduction












Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1











de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O


NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N












15







N

NH

R1

R2

R3

R4

X


Fig I4

I111 Aldeacutehydes





O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO


CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO




16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO





O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R



O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17






NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N



NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31





NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36





I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2




19




EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3




RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20



RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5



de Masse



ureacuteide








21


N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6








22


X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et



6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7


23










N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37






NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43






N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25





NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53








NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55






27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57








NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59







28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62





29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66













30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O







lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71







31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N






commerciaux 33






durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N




NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80











33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82


34















R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1



Scheacutema I8









35



R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1


catalyseur (035mol)

Scheacutema I9











ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC







36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h


H

O

Scheacutema I12





R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h


H

O

Scheacutema I13






37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14




R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15





reacuteaction




NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S


TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38




R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol


Scheacutema I17




lrsquooctane


rendements









R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19









R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40






R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPA 10molH

O

Scheacutema I21








(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O


Scheacutema I22








41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84





NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85




+H2N NH2

OC2H5OO

O



(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23






42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24











+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2


NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )



NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3


O

H2O55degC4h

Scheacutema I26




I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27







44



R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28





R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1



O

Scheacutema I29






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H



Scheacutema I30





45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31





R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


O

CH3CN

Scheacutema I32



(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol


Scheacutema I34


46












R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol


Scheacutema I35




R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36






47



R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH


OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr


Scheacutema I37





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O


OO

Sans solvant

Scheacutema I38




I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH


OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39






48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40





NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42




I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO


EtO

O

Scheacutema I44












R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O


O


EtO

O

Scheacutema I45


50




SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4


R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I46




organique





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47





51






et 25 minutes



R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49









52








R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I50


Biginelli




R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O


EtO

O

Scheacutema I51



(Scheacutema I51)






53






R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


100degC 033-4 h

Scheacutema I52



lrsquoenvironnement





R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3


Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53






54




R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux


Scheacutema I54



Autres




55








OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine










Rocircle






56


O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine





Rocircle













57









Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants











(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58






Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)





R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +


(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55






59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee


(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258














I56


60


(5mol)


R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits




15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-








lrsquoeacutethanol


61


HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation


HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57








62





1575-1576cm-1)



























63












1961 ppm





ppm




ppm





64


NH

NH

R1

R3

R2

O


4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)


122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)


253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)


333(s3HCH3)


4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)


208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)


401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)


110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65


NH

NH

R1

O

O


4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)


333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)


371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)



66


NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10


4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67


NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a


(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192


68

Conclusion














RMN 13C et IR)


69










RMN C13 Tdegfusion


NH

NHO

O

O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141


NH

NHO

O

O


70





1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141


NH

NHO

O

O




1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH





1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71



NH

NHO

O

O

OOH





1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N





1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72



NH

NHO

O

O

Cl




δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140


NH

NHO

O

O

NO2




DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135


NH

NHO

O

O

S


73




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141


NH

NHO

O

O




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128


NH

NH

O

O




1273 1264 1095 538 303 189


74


NH

NH

O

O




DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188


NH

NHO

O

S




1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139


NH

NHO

O

S


75





1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139


NH

NH

O

O





1271 1074 519 498 322 287 268


dione

NH

NH

O

O

N




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76


NH

NH

O

O

Cl




DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268


NH

NH

O

O

O





1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206


NH

NHO

O

NO2


77




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271


NH

NH

O

O

Cl




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269


NH

NHO

O





δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78


NH

NH

O

O

Br




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268


NH

NH

O

O




1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192


79

Bibliographie









Chem 1995 38 119








Relat Elem 2003 178 495








80








626





626


2012 22 2708


348


626






81


2012 22 2708









2003 44 8173







9 1341









82


2003 44 6153




9111


2008 49 6119





14802







1543



5 4


216



83










2002 1 1845-1846


Commu 2003 4 449



7392







274 208




84


2005 46 8221




2013 366 266





Chapitre II


dihydropyridine


85

II1 Introduction











Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1










86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me


NH

MeO2CClCO2Et

ONH2


NH

CO2MeO2C

NO2

N










87









N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7





44 51-53










88







II9)







O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel


- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2







explosifs








une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq


Scheacutema II3







srsquoaromatiser


NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5





91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et


O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6


92












NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15





NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N






HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94




NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95






HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F













96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br













HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97






les muscles 90




calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98







du sein (MDA-MB)





HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46


99
















O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7




O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol


RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10




101

O H


2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11















102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12






Ar H

O+

O

OO

R3


ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13








103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O




N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14






O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol


Scheacutema II15








II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol


+

Scheacutema II16





O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17








NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B


Scheacutema II18


105










+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19




+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)


ONH4OAc

Scheacutema II20








106



R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21





O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2










OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107






II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O


Ar H


Scheacutema II24







Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25








108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27






+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a


2

Scheacutema II28




109






+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a


2O

G

Scheacutema II29






R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30









110



+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31






O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10











111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)


O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33





EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34






112




+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35




R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36





113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a


O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37






114










Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )







115






Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97



Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116


O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O



Sans solvant 80degC

Scheacutema II37


Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




C6H4- H 35 47 275 77 310-312



117





(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184




(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee






(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




119


O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++


KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O


OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120








et 16548-17011cm-1










produits (5a-5p)







(5o-5t) on observe







121








ppm et 372 ppm





371 ppm





122


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O


5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)


219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)


095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)


095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)


095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)


134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)


226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)


255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2


C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO


5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO



5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2


5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)


247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2


Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1


5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O


5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231


128

II5 Conclusion














rendement


129











NH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209


NH

O O



2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130


1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187


NH

O O




1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271


dione

NH

O OS








131


dione

NH

O O





509 410 328 311 296 274 154


18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132


dione

NH

O O

Cl




d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271


dione

NH

O O

Br



C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)


1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133


dione

NH

O O

O





DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265


NH

O O








134


NH

Cl

O O




1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207


NH

N

O O




1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+



135


dione

NH

OH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208


dione

NH

O

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136



ONH

OH

O O






1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148



O

NH

O

O O






1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137


drsquoeacutethyle

NH

O

O O





DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+




NH

O

O

O

Cl





1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+



138


ONH

OO OS




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143


ONH

OO OO




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146


139

Bibliographie








[5] Hantzsch A Ber 1881 14 1637









2001 9 1993









140









1754










Trans I 2002 1141










141





Chem Soc 1963 4819



4129














883




142







Chem Abstr 1968 69 31146


Chem Abstr 1967 66 31146






Abstr 1963 59 6356


4129




1996 2 359






143



2002 1845



581 Chem Abstr 1964 61 13277


[73] Beyer C Chem Ber 1891 24 1662








Chem Res 2013 22 1450




2 1827


Chem Res 2013 22 1450


Drug Des 2011 78 881


144


Res 2013 74 50


14 1058




2013 22 147



304






Chem 2012 135 91



2007 261 88







145


16





Chim 2006 260 179


Chem Soc 2009 30 2532


810









2013 177 44



6 317


1754


146





130 609



Chapitre III




147

III1 Introduction



























148

R OOH

CNNC

+


O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1














O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6



149


















O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH


CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2


150










O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11









O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl








152






O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153













O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O


O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34













remarquables


155



O

O

Cl

O

Cl

Cl



















156


anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe







des produits


antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R


Fig III41


157












O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43


158













III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O



O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4








-La dimeacutedone



159





O

OH

OR2

R1


O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2




reacuteaction





Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5



(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160





O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8







Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161




Ar H

O+ CN


5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10





le malononitrile






162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11








Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12






Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h


Scheacutema III14












164

Ph H

O+ CN


10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70




Scheacutema III15


eacuteluant)






III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O


O

CN

NH2

O Ar


Scheacutema III16




(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g


Scheacutema III18





Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar


Puissance=60)

Scheacutema III19







166

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20


filtration





(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21







167

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22






Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar


Scheacutema III23





168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24













169

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25




Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26









170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27




171








Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172







Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87





Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)






173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29



Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits
















174


3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5


6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29



de la bibliographie







175



pyrane



























345 ppm




176


O NH2

CN

O R1


4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)


250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a


4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267


178

III5 Conclusion















179










fusion


O

OCN

NH2



O

OCN

NH2

OH



180



O

OCN

NH2

Cl



O

OCN

NH2

N



O

OCN

NH2

O


181



O

OCN

NH2

Br



O

OCN

NH2



O

OCN

NH2


182



O

OCN

NH2



183

Bibliographie





[3] Hantzsch A Ber 1881 14 1637











Chem Abstr 1986 104 224915f




184























185








1994 271 992




Exp Ther 2005 315 1346














186

























187























Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)





Reacutesumeacute











des temps record



الرحمان

الحمد لا

الملخص







قیاسي



Abstract






three chapters







Remerciements







quatre anneacutees


















Abreacuteviations






VitC Vitamine C


EtOH Ethanol


min Minute



Chauffage


IR Infra-rouge

M-O Micro-ondes

U-S Ultrasons

Cat Catalyseur

Rdt Rendement

R Radical

Ar Aryle









VitE Vitamine E

Eq Equivalent

h Heure


Freq Freacutequence












Notes techniques













eacutequivalent




Point de fusion



Chromatographie










































































































1





























2



suivants







et non polluants
























3

















tandem








STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4





OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+



BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4



MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5



ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6



PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7



BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6



UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4


Scheacutema 9


(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10




YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12



PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H


R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3


R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13









8







cette dynamique


















OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9








R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1





R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10






(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3



Bibliographie

11

Bibliographie




















[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I





13

I1 Introduction












Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1











de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O


NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N












15







N

NH

R1

R2

R3

R4

X


Fig I4

I111 Aldeacutehydes





O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO


CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO




16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO





O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R



O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17






NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N



NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31





NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36





I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2




19




EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3




RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20



RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5



de Masse



ureacuteide








21


N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6








22


X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et



6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7


23










N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37






NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43






N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25





NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53








NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55






27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57








NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59







28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62





29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66













30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O







lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71







31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N






commerciaux 33






durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N




NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80











33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82


34















R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1



Scheacutema I8









35



R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1


catalyseur (035mol)

Scheacutema I9











ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC







36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h


H

O

Scheacutema I12





R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h


H

O

Scheacutema I13






37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14




R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15





reacuteaction




NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S


TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38




R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol


Scheacutema I17




lrsquooctane


rendements









R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19









R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40






R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPA 10molH

O

Scheacutema I21








(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O


Scheacutema I22








41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84





NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85




+H2N NH2

OC2H5OO

O



(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23






42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24











+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2


NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )



NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3


O

H2O55degC4h

Scheacutema I26




I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27







44



R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28





R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1



O

Scheacutema I29






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H



Scheacutema I30





45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31





R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


O

CH3CN

Scheacutema I32



(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol


Scheacutema I34


46












R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol


Scheacutema I35




R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36






47



R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH


OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr


Scheacutema I37





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O


OO

Sans solvant

Scheacutema I38




I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH


OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39






48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40





NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42




I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO


EtO

O

Scheacutema I44












R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O


O


EtO

O

Scheacutema I45


50




SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4


R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I46




organique





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47





51






et 25 minutes



R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49









52








R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I50


Biginelli




R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O


EtO

O

Scheacutema I51



(Scheacutema I51)






53






R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


100degC 033-4 h

Scheacutema I52



lrsquoenvironnement





R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3


Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53






54




R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux


Scheacutema I54



Autres




55








OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine










Rocircle






56


O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine





Rocircle













57









Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants











(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58






Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)





R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +


(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55






59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee


(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258














I56


60


(5mol)


R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits




15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-








lrsquoeacutethanol


61


HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation


HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57








62





1575-1576cm-1)



























63












1961 ppm





ppm




ppm





64


NH

NH

R1

R3

R2

O


4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)


122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)


253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)


333(s3HCH3)


4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)


208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)


401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)


110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65


NH

NH

R1

O

O


4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)


333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)


371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)



66


NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10


4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67


NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a


(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192


68

Conclusion














RMN 13C et IR)


69










RMN C13 Tdegfusion


NH

NHO

O

O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141


NH

NHO

O

O


70





1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141


NH

NHO

O

O




1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH





1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71



NH

NHO

O

O

OOH





1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N





1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72



NH

NHO

O

O

Cl




δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140


NH

NHO

O

O

NO2




DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135


NH

NHO

O

O

S


73




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141


NH

NHO

O

O




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128


NH

NH

O

O




1273 1264 1095 538 303 189


74


NH

NH

O

O




DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188


NH

NHO

O

S




1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139


NH

NHO

O

S


75





1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139


NH

NH

O

O





1271 1074 519 498 322 287 268


dione

NH

NH

O

O

N




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76


NH

NH

O

O

Cl




DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268


NH

NH

O

O

O





1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206


NH

NHO

O

NO2


77




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271


NH

NH

O

O

Cl




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269


NH

NHO

O





δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78


NH

NH

O

O

Br




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268


NH

NH

O

O




1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192


79

Bibliographie









Chem 1995 38 119








Relat Elem 2003 178 495








80








626





626


2012 22 2708


348


626






81


2012 22 2708









2003 44 8173







9 1341









82


2003 44 6153




9111


2008 49 6119





14802







1543



5 4


216



83










2002 1 1845-1846


Commu 2003 4 449



7392







274 208




84


2005 46 8221




2013 366 266





Chapitre II


dihydropyridine


85

II1 Introduction











Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1










86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me


NH

MeO2CClCO2Et

ONH2


NH

CO2MeO2C

NO2

N










87









N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7





44 51-53










88







II9)







O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel


- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2







explosifs








une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq


Scheacutema II3







srsquoaromatiser


NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5





91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et


O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6


92












NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15





NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N






HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94




NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95






HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F













96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br













HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97






les muscles 90




calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98







du sein (MDA-MB)





HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46


99
















O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7




O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol


RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10




101

O H


2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11















102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12






Ar H

O+

O

OO

R3


ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13








103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O




N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14






O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol


Scheacutema II15








II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol


+

Scheacutema II16





O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17








NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B


Scheacutema II18


105










+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19




+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)


ONH4OAc

Scheacutema II20








106



R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21





O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2










OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107






II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O


Ar H


Scheacutema II24







Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25








108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27






+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a


2

Scheacutema II28




109






+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a


2O

G

Scheacutema II29






R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30









110



+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31






O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10











111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)


O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33





EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34






112




+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35




R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36





113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a


O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37






114










Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )







115






Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97



Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116


O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O



Sans solvant 80degC

Scheacutema II37


Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




C6H4- H 35 47 275 77 310-312



117





(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184




(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee






(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




119


O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++


KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O


OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120








et 16548-17011cm-1










produits (5a-5p)







(5o-5t) on observe







121








ppm et 372 ppm





371 ppm





122


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O


5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)


219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)


095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)


095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)


095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)


134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)


226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)


255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2


C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO


5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO



5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2


5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)


247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2


Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1


5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O


5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231


128

II5 Conclusion














rendement


129











NH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209


NH

O O



2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130


1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187


NH

O O




1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271


dione

NH

O OS








131


dione

NH

O O





509 410 328 311 296 274 154


18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132


dione

NH

O O

Cl




d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271


dione

NH

O O

Br



C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)


1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133


dione

NH

O O

O





DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265


NH

O O








134


NH

Cl

O O




1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207


NH

N

O O




1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+



135


dione

NH

OH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208


dione

NH

O

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136



ONH

OH

O O






1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148



O

NH

O

O O






1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137


drsquoeacutethyle

NH

O

O O





DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+




NH

O

O

O

Cl





1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+



138


ONH

OO OS




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143


ONH

OO OO




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146


139

Bibliographie








[5] Hantzsch A Ber 1881 14 1637









2001 9 1993









140









1754










Trans I 2002 1141










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Chem Soc 1963 4819



4129














883




142







Chem Abstr 1968 69 31146


Chem Abstr 1967 66 31146






Abstr 1963 59 6356


4129




1996 2 359






143



2002 1845



581 Chem Abstr 1964 61 13277


[73] Beyer C Chem Ber 1891 24 1662








Chem Res 2013 22 1450




2 1827


Chem Res 2013 22 1450


Drug Des 2011 78 881


144


Res 2013 74 50


14 1058




2013 22 147



304






Chem 2012 135 91



2007 261 88







145


16





Chim 2006 260 179


Chem Soc 2009 30 2532


810









2013 177 44



6 317


1754


146





130 609



Chapitre III




147

III1 Introduction



























148

R OOH

CNNC

+


O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1














O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6



149


















O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH


CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2


150










O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11









O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl








152






O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153













O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O


O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34













remarquables


155



O

O

Cl

O

Cl

Cl



















156


anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe







des produits


antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R


Fig III41


157












O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43


158













III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O



O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4








-La dimeacutedone



159





O

OH

OR2

R1


O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2




reacuteaction





Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5



(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160





O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8







Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161




Ar H

O+ CN


5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10





le malononitrile






162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11








Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12






Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h


Scheacutema III14












164

Ph H

O+ CN


10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70




Scheacutema III15


eacuteluant)






III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O


O

CN

NH2

O Ar


Scheacutema III16




(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g


Scheacutema III18





Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar


Puissance=60)

Scheacutema III19







166

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20


filtration





(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21







167

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22






Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar


Scheacutema III23





168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24













169

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25




Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26









170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27




171








Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172







Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87





Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)






173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29



Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits
















174


3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5


6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29



de la bibliographie







175



pyrane



























345 ppm




176


O NH2

CN

O R1


4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)


250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a


4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267


178

III5 Conclusion















179










fusion


O

OCN

NH2



O

OCN

NH2

OH



180



O

OCN

NH2

Cl



O

OCN

NH2

N



O

OCN

NH2

O


181



O

OCN

NH2

Br



O

OCN

NH2



O

OCN

NH2


182



O

OCN

NH2



183

Bibliographie





[3] Hantzsch A Ber 1881 14 1637











Chem Abstr 1986 104 224915f




184























185








1994 271 992




Exp Ther 2005 315 1346














186

























187























Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)





Reacutesumeacute











des temps record



الرحمان

الحمد لا

الملخص







قیاسي



Abstract






three chapters







Abreacuteviations






VitC Vitamine C


EtOH Ethanol


min Minute



Chauffage


IR Infra-rouge

M-O Micro-ondes

U-S Ultrasons

Cat Catalyseur

Rdt Rendement

R Radical

Ar Aryle









VitE Vitamine E

Eq Equivalent

h Heure


Freq Freacutequence












Notes techniques













eacutequivalent




Point de fusion



Chromatographie










































































































1





























2



suivants







et non polluants
























3

















tandem








STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4





OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+



BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4



MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5



ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6



PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7



BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6



UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4


Scheacutema 9


(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10




YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12



PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H


R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3


R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13









8







cette dynamique


















OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9








R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1





R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10






(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3



Bibliographie

11

Bibliographie




















[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I





13

I1 Introduction












Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1











de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O


NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N












15







N

NH

R1

R2

R3

R4

X


Fig I4

I111 Aldeacutehydes





O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO


CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO




16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO





O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R



O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17






NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N



NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31





NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36





I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2




19




EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3




RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20



RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5



de Masse



ureacuteide








21


N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6








22


X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et



6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7


23










N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37






NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43






N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25





NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53








NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55






27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57








NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59







28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62





29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66













30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O







lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71







31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N






commerciaux 33






durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N




NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80











33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82


34















R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1



Scheacutema I8









35



R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1


catalyseur (035mol)

Scheacutema I9











ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC







36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h


H

O

Scheacutema I12





R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h


H

O

Scheacutema I13






37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14




R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15





reacuteaction




NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S


TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38




R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol


Scheacutema I17




lrsquooctane


rendements









R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19









R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40






R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPA 10molH

O

Scheacutema I21








(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O


Scheacutema I22








41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84





NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85




+H2N NH2

OC2H5OO

O



(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23






42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24











+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2


NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )



NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3


O

H2O55degC4h

Scheacutema I26




I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27







44



R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28





R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1



O

Scheacutema I29






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H



Scheacutema I30





45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31





R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


O

CH3CN

Scheacutema I32



(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol


Scheacutema I34


46












R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol


Scheacutema I35




R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36






47



R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH


OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr


Scheacutema I37





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O


OO

Sans solvant

Scheacutema I38




I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH


OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39






48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40





NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42




I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO


EtO

O

Scheacutema I44












R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O


O


EtO

O

Scheacutema I45


50




SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4


R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I46




organique





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47





51






et 25 minutes



R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49









52








R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I50


Biginelli




R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O


EtO

O

Scheacutema I51



(Scheacutema I51)






53






R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


100degC 033-4 h

Scheacutema I52



lrsquoenvironnement





R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3


Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53






54




R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux


Scheacutema I54



Autres




55








OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine










Rocircle






56


O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine





Rocircle













57









Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants











(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58






Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)





R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +


(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55






59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee


(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258














I56


60


(5mol)


R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits




15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-








lrsquoeacutethanol


61


HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation


HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57








62





1575-1576cm-1)



























63












1961 ppm





ppm




ppm





64


NH

NH

R1

R3

R2

O


4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)


122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)


253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)


333(s3HCH3)


4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)


208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)


401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)


110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65


NH

NH

R1

O

O


4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)


333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)


371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)



66


NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10


4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67


NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a


(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192


68

Conclusion














RMN 13C et IR)


69










RMN C13 Tdegfusion


NH

NHO

O

O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141


NH

NHO

O

O


70





1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141


NH

NHO

O

O




1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH





1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71



NH

NHO

O

O

OOH





1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N





1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72



NH

NHO

O

O

Cl




δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140


NH

NHO

O

O

NO2




DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135


NH

NHO

O

O

S


73




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141


NH

NHO

O

O




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128


NH

NH

O

O




1273 1264 1095 538 303 189


74


NH

NH

O

O




DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188


NH

NHO

O

S




1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139


NH

NHO

O

S


75





1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139


NH

NH

O

O





1271 1074 519 498 322 287 268


dione

NH

NH

O

O

N




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76


NH

NH

O

O

Cl




DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268


NH

NH

O

O

O





1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206


NH

NHO

O

NO2


77




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271


NH

NH

O

O

Cl




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269


NH

NHO

O





δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78


NH

NH

O

O

Br




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268


NH

NH

O

O




1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192


79

Bibliographie









Chem 1995 38 119








Relat Elem 2003 178 495








80








626





626


2012 22 2708


348


626






81


2012 22 2708









2003 44 8173







9 1341









82


2003 44 6153




9111


2008 49 6119





14802







1543



5 4


216



83










2002 1 1845-1846


Commu 2003 4 449



7392







274 208




84


2005 46 8221




2013 366 266





Chapitre II


dihydropyridine


85

II1 Introduction











Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1










86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me


NH

MeO2CClCO2Et

ONH2


NH

CO2MeO2C

NO2

N










87









N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7





44 51-53










88







II9)







O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel


- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2







explosifs








une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq


Scheacutema II3







srsquoaromatiser


NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5





91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et


O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6


92












NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15





NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N






HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94




NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95






HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F













96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br













HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97






les muscles 90




calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98







du sein (MDA-MB)





HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46


99
















O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7




O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol


RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10




101

O H


2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11















102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12






Ar H

O+

O

OO

R3


ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13








103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O




N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14






O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol


Scheacutema II15








II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol


+

Scheacutema II16





O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17








NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B


Scheacutema II18


105










+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19




+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)


ONH4OAc

Scheacutema II20








106



R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21





O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2










OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107






II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O


Ar H


Scheacutema II24







Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25








108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27






+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a


2

Scheacutema II28




109






+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a


2O

G

Scheacutema II29






R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30









110



+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31






O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10











111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)


O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33





EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34






112




+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35




R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36





113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a


O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37






114










Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )







115






Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97



Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116


O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O



Sans solvant 80degC

Scheacutema II37


Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




C6H4- H 35 47 275 77 310-312



117





(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184




(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee






(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




119


O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++


KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O


OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120








et 16548-17011cm-1










produits (5a-5p)







(5o-5t) on observe







121








ppm et 372 ppm





371 ppm





122


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O


5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)


219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)


095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)


095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)


095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)


134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)


226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)


255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2


C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO


5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO



5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2


5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)


247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2


Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1


5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O


5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231


128

II5 Conclusion














rendement


129











NH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209


NH

O O



2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130


1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187


NH

O O




1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271


dione

NH

O OS








131


dione

NH

O O





509 410 328 311 296 274 154


18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132


dione

NH

O O

Cl




d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271


dione

NH

O O

Br



C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)


1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133


dione

NH

O O

O





DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265


NH

O O








134


NH

Cl

O O




1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207


NH

N

O O




1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+



135


dione

NH

OH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208


dione

NH

O

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136



ONH

OH

O O






1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148



O

NH

O

O O






1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137


drsquoeacutethyle

NH

O

O O





DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+




NH

O

O

O

Cl





1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+



138


ONH

OO OS




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143


ONH

OO OO




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146


139

Bibliographie








[5] Hantzsch A Ber 1881 14 1637









2001 9 1993









140









1754










Trans I 2002 1141










141





Chem Soc 1963 4819



4129














883




142







Chem Abstr 1968 69 31146


Chem Abstr 1967 66 31146






Abstr 1963 59 6356


4129




1996 2 359






143



2002 1845



581 Chem Abstr 1964 61 13277


[73] Beyer C Chem Ber 1891 24 1662








Chem Res 2013 22 1450




2 1827


Chem Res 2013 22 1450


Drug Des 2011 78 881


144


Res 2013 74 50


14 1058




2013 22 147



304






Chem 2012 135 91



2007 261 88







145


16





Chim 2006 260 179


Chem Soc 2009 30 2532


810









2013 177 44



6 317


1754


146





130 609



Chapitre III




147

III1 Introduction



























148

R OOH

CNNC

+


O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1














O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6



149


















O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH


CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2


150










O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11









O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl








152






O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153













O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O


O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34













remarquables


155



O

O

Cl

O

Cl

Cl



















156


anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe







des produits


antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R


Fig III41


157












O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43


158













III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O



O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4








-La dimeacutedone



159





O

OH

OR2

R1


O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2




reacuteaction





Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5



(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160





O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8







Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161




Ar H

O+ CN


5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10





le malononitrile






162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11








Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12






Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h


Scheacutema III14












164

Ph H

O+ CN


10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70




Scheacutema III15


eacuteluant)






III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O


O

CN

NH2

O Ar


Scheacutema III16




(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g


Scheacutema III18





Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar


Puissance=60)

Scheacutema III19







166

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20


filtration





(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21







167

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22






Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar


Scheacutema III23





168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24













169

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25




Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26









170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27




171








Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172







Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87





Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)






173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29



Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits
















174


3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5


6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29



de la bibliographie







175



pyrane



























345 ppm




176


O NH2

CN

O R1


4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)


250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a


4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267


178

III5 Conclusion















179










fusion


O

OCN

NH2



O

OCN

NH2

OH



180



O

OCN

NH2

Cl



O

OCN

NH2

N



O

OCN

NH2

O


181



O

OCN

NH2

Br



O

OCN

NH2



O

OCN

NH2


182



O

OCN

NH2



183

Bibliographie





[3] Hantzsch A Ber 1881 14 1637











Chem Abstr 1986 104 224915f




184























185








1994 271 992




Exp Ther 2005 315 1346














186

























187























Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)





Reacutesumeacute











des temps record



الرحمان

الحمد لا

الملخص







قیاسي



Abstract






three chapters










VitE Vitamine E

Eq Equivalent

h Heure


Freq Freacutequence












Notes techniques













eacutequivalent




Point de fusion



Chromatographie










































































































1





























2



suivants







et non polluants
























3

















tandem








STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4





OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+



BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4



MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5



ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6



PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7



BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6



UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4


Scheacutema 9


(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10




YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12



PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H


R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3


R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13









8







cette dynamique


















OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9








R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1





R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10






(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3



Bibliographie

11

Bibliographie




















[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I





13

I1 Introduction












Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1











de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O


NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N












15







N

NH

R1

R2

R3

R4

X


Fig I4

I111 Aldeacutehydes





O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO


CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO




16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO





O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R



O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17






NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N



NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31





NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36





I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2




19




EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3




RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20



RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5



de Masse



ureacuteide








21


N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6








22


X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et



6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7


23










N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37






NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43






N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25





NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53








NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55






27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57








NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59







28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62





29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66













30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O







lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71







31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N






commerciaux 33






durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N




NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80











33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82


34















R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1



Scheacutema I8









35



R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1


catalyseur (035mol)

Scheacutema I9











ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC







36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h


H

O

Scheacutema I12





R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h


H

O

Scheacutema I13






37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14




R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15





reacuteaction




NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S


TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38




R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol


Scheacutema I17




lrsquooctane


rendements









R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19









R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40






R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPA 10molH

O

Scheacutema I21








(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O


Scheacutema I22








41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84





NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85




+H2N NH2

OC2H5OO

O



(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23






42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24











+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2


NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )



NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3


O

H2O55degC4h

Scheacutema I26




I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27







44



R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28





R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1



O

Scheacutema I29






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H



Scheacutema I30





45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31





R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


O

CH3CN

Scheacutema I32



(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol


Scheacutema I34


46












R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol


Scheacutema I35




R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36






47



R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH


OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr


Scheacutema I37





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O


OO

Sans solvant

Scheacutema I38




I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH


OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39






48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40





NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42




I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO


EtO

O

Scheacutema I44












R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O


O


EtO

O

Scheacutema I45


50




SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4


R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I46




organique





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47





51






et 25 minutes



R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49









52








R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I50


Biginelli




R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O


EtO

O

Scheacutema I51



(Scheacutema I51)






53






R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


100degC 033-4 h

Scheacutema I52



lrsquoenvironnement





R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3


Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53






54




R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux


Scheacutema I54



Autres




55








OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine










Rocircle






56


O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine





Rocircle













57









Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants











(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58






Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)





R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +


(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55






59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee


(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258














I56


60


(5mol)


R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits




15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-








lrsquoeacutethanol


61


HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation


HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57








62





1575-1576cm-1)



























63












1961 ppm





ppm




ppm





64


NH

NH

R1

R3

R2

O


4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)


122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)


253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)


333(s3HCH3)


4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)


208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)


401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)


110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65


NH

NH

R1

O

O


4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)


333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)


371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)



66


NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10


4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67


NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a


(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192


68

Conclusion














RMN 13C et IR)


69










RMN C13 Tdegfusion


NH

NHO

O

O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141


NH

NHO

O

O


70





1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141


NH

NHO

O

O




1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH





1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71



NH

NHO

O

O

OOH





1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N





1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72



NH

NHO

O

O

Cl




δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140


NH

NHO

O

O

NO2




DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135


NH

NHO

O

O

S


73




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141


NH

NHO

O

O




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128


NH

NH

O

O




1273 1264 1095 538 303 189


74


NH

NH

O

O




DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188


NH

NHO

O

S




1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139


NH

NHO

O

S


75





1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139


NH

NH

O

O





1271 1074 519 498 322 287 268


dione

NH

NH

O

O

N




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76


NH

NH

O

O

Cl




DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268


NH

NH

O

O

O





1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206


NH

NHO

O

NO2


77




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271


NH

NH

O

O

Cl




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269


NH

NHO

O





δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78


NH

NH

O

O

Br




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268


NH

NH

O

O




1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192


79

Bibliographie









Chem 1995 38 119








Relat Elem 2003 178 495








80








626





626


2012 22 2708


348


626






81


2012 22 2708









2003 44 8173







9 1341









82


2003 44 6153




9111


2008 49 6119





14802







1543



5 4


216



83










2002 1 1845-1846


Commu 2003 4 449



7392







274 208




84


2005 46 8221




2013 366 266





Chapitre II


dihydropyridine


85

II1 Introduction











Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1










86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me


NH

MeO2CClCO2Et

ONH2


NH

CO2MeO2C

NO2

N










87









N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7





44 51-53










88







II9)







O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel


- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2







explosifs








une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq


Scheacutema II3







srsquoaromatiser


NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5





91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et


O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6


92












NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15





NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N






HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94




NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95






HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F













96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br













HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97






les muscles 90




calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98







du sein (MDA-MB)





HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46


99
















O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7




O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol


RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10




101

O H


2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11















102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12






Ar H

O+

O

OO

R3


ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13








103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O




N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14






O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol


Scheacutema II15








II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol


+

Scheacutema II16





O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17








NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B


Scheacutema II18


105










+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19




+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)


ONH4OAc

Scheacutema II20








106



R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21





O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2










OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107






II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O


Ar H


Scheacutema II24







Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25








108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27






+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a


2

Scheacutema II28




109






+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a


2O

G

Scheacutema II29






R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30









110



+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31






O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10











111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)


O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33





EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34






112




+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35




R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36





113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a


O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37






114










Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )







115






Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97



Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116


O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O



Sans solvant 80degC

Scheacutema II37


Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




C6H4- H 35 47 275 77 310-312



117





(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184




(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee






(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




119


O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++


KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O


OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120








et 16548-17011cm-1










produits (5a-5p)







(5o-5t) on observe







121








ppm et 372 ppm





371 ppm





122


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O


5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)


219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)


095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)


095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)


095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)


134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)


226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)


255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2


C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO


5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO



5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2


5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)


247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2


Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1


5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O


5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231


128

II5 Conclusion














rendement


129











NH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209


NH

O O



2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130


1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187


NH

O O




1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271


dione

NH

O OS








131


dione

NH

O O





509 410 328 311 296 274 154


18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132


dione

NH

O O

Cl




d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271


dione

NH

O O

Br



C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)


1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133


dione

NH

O O

O





DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265


NH

O O








134


NH

Cl

O O




1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207


NH

N

O O




1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+



135


dione

NH

OH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208


dione

NH

O

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136



ONH

OH

O O






1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148



O

NH

O

O O






1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137


drsquoeacutethyle

NH

O

O O





DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+




NH

O

O

O

Cl





1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+



138


ONH

OO OS




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143


ONH

OO OO




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146


139

Bibliographie








[5] Hantzsch A Ber 1881 14 1637









2001 9 1993









140









1754










Trans I 2002 1141










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Chem Soc 1963 4819



4129














883




142







Chem Abstr 1968 69 31146


Chem Abstr 1967 66 31146






Abstr 1963 59 6356


4129




1996 2 359






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2002 1845



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[73] Beyer C Chem Ber 1891 24 1662








Chem Res 2013 22 1450




2 1827


Chem Res 2013 22 1450


Drug Des 2011 78 881


144


Res 2013 74 50


14 1058




2013 22 147



304






Chem 2012 135 91



2007 261 88







145


16





Chim 2006 260 179


Chem Soc 2009 30 2532


810









2013 177 44



6 317


1754


146





130 609



Chapitre III




147

III1 Introduction



























148

R OOH

CNNC

+


O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1














O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6



149


















O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH


CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2


150










O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11









O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl








152






O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153













O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O


O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34













remarquables


155



O

O

Cl

O

Cl

Cl



















156


anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe







des produits


antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R


Fig III41


157












O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43


158













III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O



O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4








-La dimeacutedone



159





O

OH

OR2

R1


O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2




reacuteaction





Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5



(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160





O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8







Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161




Ar H

O+ CN


5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10





le malononitrile






162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11








Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12






Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h


Scheacutema III14












164

Ph H

O+ CN


10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70




Scheacutema III15


eacuteluant)






III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O


O

CN

NH2

O Ar


Scheacutema III16




(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g


Scheacutema III18





Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar


Puissance=60)

Scheacutema III19







166

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20


filtration





(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21







167

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22






Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar


Scheacutema III23





168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24













169

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25




Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26









170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27




171








Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172







Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87





Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)






173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29



Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits
















174


3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5


6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29



de la bibliographie







175



pyrane



























345 ppm




176


O NH2

CN

O R1


4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)


250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a


4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267


178

III5 Conclusion















179










fusion


O

OCN

NH2



O

OCN

NH2

OH



180



O

OCN

NH2

Cl



O

OCN

NH2

N



O

OCN

NH2

O


181



O

OCN

NH2

Br



O

OCN

NH2



O

OCN

NH2


182



O

OCN

NH2



183

Bibliographie





[3] Hantzsch A Ber 1881 14 1637











Chem Abstr 1986 104 224915f




184























185








1994 271 992




Exp Ther 2005 315 1346














186

























187























Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)





Reacutesumeacute











des temps record



الرحمان

الحمد لا

الملخص







قیاسي



Abstract






three chapters







Notes techniques













eacutequivalent




Point de fusion



Chromatographie










































































































1





























2



suivants







et non polluants
























3

















tandem








STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4





OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+



BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4



MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5



ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6



PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7



BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6



UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4


Scheacutema 9


(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10




YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12



PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H


R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3


R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13









8







cette dynamique


















OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9








R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1





R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10






(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3



Bibliographie

11

Bibliographie




















[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I





13

I1 Introduction












Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1











de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O


NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N












15







N

NH

R1

R2

R3

R4

X


Fig I4

I111 Aldeacutehydes





O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO


CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO




16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO





O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R



O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17






NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N



NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31





NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36





I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2




19




EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3




RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20



RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5



de Masse



ureacuteide








21


N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6








22


X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et



6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7


23










N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37






NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43






N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25





NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53








NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55






27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57








NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59







28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62





29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66













30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O







lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71







31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N






commerciaux 33






durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N




NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80











33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82


34















R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1



Scheacutema I8









35



R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1


catalyseur (035mol)

Scheacutema I9











ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC







36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h


H

O

Scheacutema I12





R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h


H

O

Scheacutema I13






37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14




R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15





reacuteaction




NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S


TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38




R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol


Scheacutema I17




lrsquooctane


rendements









R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19









R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40






R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPA 10molH

O

Scheacutema I21








(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O


Scheacutema I22








41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84





NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85




+H2N NH2

OC2H5OO

O



(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23






42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24











+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2


NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )



NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3


O

H2O55degC4h

Scheacutema I26




I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27







44



R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28





R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1



O

Scheacutema I29






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H



Scheacutema I30





45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31





R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


O

CH3CN

Scheacutema I32



(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol


Scheacutema I34


46












R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol


Scheacutema I35




R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36






47



R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH


OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr


Scheacutema I37





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O


OO

Sans solvant

Scheacutema I38




I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH


OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39






48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40





NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42




I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO


EtO

O

Scheacutema I44












R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O


O


EtO

O

Scheacutema I45


50




SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4


R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I46




organique





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47





51






et 25 minutes



R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49









52








R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I50


Biginelli




R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O


EtO

O

Scheacutema I51



(Scheacutema I51)






53






R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


100degC 033-4 h

Scheacutema I52



lrsquoenvironnement





R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3


Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53






54




R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux


Scheacutema I54



Autres




55








OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine










Rocircle






56


O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine





Rocircle













57









Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants











(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58






Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)





R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +


(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55






59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee


(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258














I56


60


(5mol)


R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits




15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-








lrsquoeacutethanol


61


HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation


HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57








62





1575-1576cm-1)



























63












1961 ppm





ppm




ppm





64


NH

NH

R1

R3

R2

O


4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)


122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)


253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)


333(s3HCH3)


4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)


208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)


401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)


110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65


NH

NH

R1

O

O


4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)


333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)


371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)



66


NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10


4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67


NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a


(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192


68

Conclusion














RMN 13C et IR)


69










RMN C13 Tdegfusion


NH

NHO

O

O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141


NH

NHO

O

O


70





1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141


NH

NHO

O

O




1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH





1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71



NH

NHO

O

O

OOH





1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N





1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72



NH

NHO

O

O

Cl




δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140


NH

NHO

O

O

NO2




DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135


NH

NHO

O

O

S


73




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141


NH

NHO

O

O




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128


NH

NH

O

O




1273 1264 1095 538 303 189


74


NH

NH

O

O




DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188


NH

NHO

O

S




1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139


NH

NHO

O

S


75





1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139


NH

NH

O

O





1271 1074 519 498 322 287 268


dione

NH

NH

O

O

N




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76


NH

NH

O

O

Cl




DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268


NH

NH

O

O

O





1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206


NH

NHO

O

NO2


77




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271


NH

NH

O

O

Cl




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269


NH

NHO

O





δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78


NH

NH

O

O

Br




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268


NH

NH

O

O




1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192


79

Bibliographie









Chem 1995 38 119








Relat Elem 2003 178 495








80








626





626


2012 22 2708


348


626






81


2012 22 2708









2003 44 8173







9 1341









82


2003 44 6153




9111


2008 49 6119





14802







1543



5 4


216



83










2002 1 1845-1846


Commu 2003 4 449



7392







274 208




84


2005 46 8221




2013 366 266





Chapitre II


dihydropyridine


85

II1 Introduction











Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1










86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me


NH

MeO2CClCO2Et

ONH2


NH

CO2MeO2C

NO2

N










87









N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7





44 51-53










88







II9)







O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel


- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2







explosifs








une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq


Scheacutema II3







srsquoaromatiser


NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5





91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et


O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6


92












NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15





NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N






HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94




NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95






HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F













96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br













HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97






les muscles 90




calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98







du sein (MDA-MB)





HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46


99
















O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7




O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol


RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10




101

O H


2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11















102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12






Ar H

O+

O

OO

R3


ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13








103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O




N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14






O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol


Scheacutema II15








II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol


+

Scheacutema II16





O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17








NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B


Scheacutema II18


105










+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19




+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)


ONH4OAc

Scheacutema II20








106



R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21





O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2










OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107






II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O


Ar H


Scheacutema II24







Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25








108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27






+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a


2

Scheacutema II28




109






+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a


2O

G

Scheacutema II29






R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30









110



+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31






O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10











111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)


O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33





EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34






112




+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35




R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36





113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a


O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37






114










Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )







115






Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97



Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116


O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O



Sans solvant 80degC

Scheacutema II37


Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




C6H4- H 35 47 275 77 310-312



117





(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184




(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee






(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




119


O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++


KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O


OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120








et 16548-17011cm-1










produits (5a-5p)







(5o-5t) on observe







121








ppm et 372 ppm





371 ppm





122


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O


5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)


219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)


095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)


095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)


095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)


134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)


226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)


255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2


C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO


5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO



5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2


5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)


247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2


Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1


5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O


5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231


128

II5 Conclusion














rendement


129











NH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209


NH

O O



2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130


1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187


NH

O O




1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271


dione

NH

O OS








131


dione

NH

O O





509 410 328 311 296 274 154


18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132


dione

NH

O O

Cl




d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271


dione

NH

O O

Br



C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)


1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133


dione

NH

O O

O





DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265


NH

O O








134


NH

Cl

O O




1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207


NH

N

O O




1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+



135


dione

NH

OH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208


dione

NH

O

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136



ONH

OH

O O






1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148



O

NH

O

O O






1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137


drsquoeacutethyle

NH

O

O O





DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+




NH

O

O

O

Cl





1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+



138


ONH

OO OS




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143


ONH

OO OO




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146


139

Bibliographie








[5] Hantzsch A Ber 1881 14 1637









2001 9 1993









140









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Trans I 2002 1141










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Chem Soc 1963 4819



4129














883




142







Chem Abstr 1968 69 31146


Chem Abstr 1967 66 31146






Abstr 1963 59 6356


4129




1996 2 359






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2002 1845



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[73] Beyer C Chem Ber 1891 24 1662








Chem Res 2013 22 1450




2 1827


Chem Res 2013 22 1450


Drug Des 2011 78 881


144


Res 2013 74 50


14 1058




2013 22 147



304






Chem 2012 135 91



2007 261 88







145


16





Chim 2006 260 179


Chem Soc 2009 30 2532


810









2013 177 44



6 317


1754


146





130 609



Chapitre III




147

III1 Introduction



























148

R OOH

CNNC

+


O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1














O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6



149


















O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH


CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2


150










O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11









O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl








152






O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153













O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O


O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34













remarquables


155



O

O

Cl

O

Cl

Cl



















156


anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe







des produits


antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R


Fig III41


157












O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43


158













III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O



O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4








-La dimeacutedone



159





O

OH

OR2

R1


O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2




reacuteaction





Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5



(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160





O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8







Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161




Ar H

O+ CN


5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10





le malononitrile






162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11








Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12






Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h


Scheacutema III14












164

Ph H

O+ CN


10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70




Scheacutema III15


eacuteluant)






III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O


O

CN

NH2

O Ar


Scheacutema III16




(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g


Scheacutema III18





Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar


Puissance=60)

Scheacutema III19







166

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20


filtration





(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21







167

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22






Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar


Scheacutema III23





168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24













169

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25




Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26









170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27




171








Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172







Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87





Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)






173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29



Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits
















174


3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5


6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29



de la bibliographie







175



pyrane



























345 ppm




176


O NH2

CN

O R1


4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)


250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a


4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267


178

III5 Conclusion















179










fusion


O

OCN

NH2



O

OCN

NH2

OH



180



O

OCN

NH2

Cl



O

OCN

NH2

N



O

OCN

NH2

O


181



O

OCN

NH2

Br



O

OCN

NH2



O

OCN

NH2


182



O

OCN

NH2



183

Bibliographie





[3] Hantzsch A Ber 1881 14 1637











Chem Abstr 1986 104 224915f




184























185








1994 271 992




Exp Ther 2005 315 1346














186

























187























Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)





Reacutesumeacute











des temps record



الرحمان

الحمد لا

الملخص







قیاسي



Abstract






three chapters













































































































1





























2



suivants







et non polluants
























3

















tandem








STRECKER

R C

O

HNH3 HCN CH

NH2

CN

R+ +

Scheacutema 1


4





OCH3

OO

H3C

H3C

O O

OCH3

H3C CO

H

NH4OH

N

CH3

CH3H3C

OO

H3CO OCH3++

Scheacutemas 2 3

O

O

CH2O

MeNH2

NH3

N

N+



BIGINELLI

H2N NH2

O

EtO2C CH3

O OPhCHO

NH

NHO

EtO2CPh

H+Cat++

Scheacutema 4



MANNICH

H H

O

RH3C

O H2NCH2

H2C R

ONH4Cl

H+ OH-ou+

Scheacutema 5


5



ROBINSON

OHC

CHO +CO2Me

CO2Me

O

N O

CO2MeCO2Me

CH3NH2

+

Scheacutema 6



PASSERINI

R1OH

O

R2

O

H R1O

HN

R3

O

O

R2

R3-C N++ +

Scheacutema 7



BUCHERER-BERGS

ONH3

CO2

HCN

NHHN

R1 R2

O

O

+

R1R2

Scheacutema 8


6



UGI

R3

-CN+

R2OH

O + R1

O

H+

+R4NH2

H N+R4

R1

NR2

R1O

HN

R3OR4


Scheacutema 9


(Scheacutema 10)

PAUSON et Coll

R4

R3 H H

O

R2R1

R1

O

R3

R4 R2

+

Scheacutema 10




YONEMITSU et Coll

NH

R H

NH

O

OR1H

O

OR

OO

O

O

HH

R1CHO

NH

R1

R CO2Et

Scheacutema 11


7

BAILEY

NCH3

CH3HCHO ++

O

OO

O NCH3

CH3

O

OO

O

Scheacutema 12



PETASIS

R1NR2

R3

R2NR1 H


R2N

R1 OH

NCH2

R1 R2R2N

R1

NR1R2

+

C C R3

H2O

HOB

HOR3


R3

OBH

OO

BO

Scheacutema 13









8







cette dynamique


















OO

HOOH

OH

HO

O CH3

O

O OH

Figure 1 Figure 2


9








R1

O H+

O O

+ H2N

R2

NH2

NH

NH

R1

R2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

Scheacutema 1





R1

O H +

O O

+NH

R1O

5mol catalyseur

80degC Sans solvant

O

NH4OAc

O O

Scheacutema 2


10






(Scheacutema 3)

R1

O H+

O O

+

CN

R2

O

R1

NH2

O5mol catalyseur

80degC Sans solvant

R2

Scheacutema 3



Bibliographie

11

Bibliographie




















[20] Kappe C Chem Res 2000 33 879

Chapitre I





13

I1 Introduction












Me OEt

OO

O

NH2H2N+

Ar

NH

NH

OMe

EtO

OHCl

EtOH RefluxO

HAr

1 2 3

4

+

Scheacutema I1











de la pollution


14

NH

NHEtO

O

S

OH

NH

Ni-PrO

O

O

NO2

NH2

O


NH

NH3CO

O

O

F

NH

O

F

H3CO

N

N












15







N

NH

R1

R2

R3

R4

X


Fig I4

I111 Aldeacutehydes





O

OHC H

OBn

BnO OBn

BnO

CHOFe

OCHO

BzO

OBz

dibenzylpentose CHO


CHO

X

CHO

X N

CHO

X

CHO




16

O

O

CHO

O

CHO

CHO

CHO

HCHO





O

R2

O

R1

OO

NHR3

O

OR

R



O

OEt

O

O

O O

OH

O


S

OO

O

OO

EtO2C

BnO

BnO OBn

Fe

O

O



17






NH2

O

RHN NH2

S

RHN R1

NH

H2N



NH

O

H2N

S

NH

H2N

OMe

Fig I30 Fig I31





NHO

H2N

HN

H2NO O

O

EtO

NH

OH2N

EtO

HN

H2N

O

O



18

N

ONH

HO

O

O

Fig I36





I2)

RO

O O

+Ar H

O

H2N NH2

O

NH

NHRO

O R

O

ArNH

O

H2N

NH

H2N

O

Hydrolyse

NH

O

NH

O

RO

Ar

R= NHCONH2

R

ScheacutemaI2




19




EtOO

O+

Ar H

O EtO

O

OH

Ar

O

EtO

O

O

Ar

O

+H+

H

H

-H2O

EtO

OAr

O-H2O

H2N NH2

OEtO O

Ar

O HN

NH2

O-H2O

NH

NHEtO

O Ar

O

EtO

OAr

O

ScheacutemaI3




RO

O O

+Ar H

ONH

HO

R

XH2N

+H+

-H2OH2N NH2

X

RO O

R

O HN

NH2

X-H2ON

H

NHRO

O R

O

NHHO

R

XH2N

Scheacutema I4


20



RO O

O+

Ar H

O

H2N NH2

X

-H2O NH

NHRO

O Ar

X

EtO

HN

H2N

X

O

Scheacutema I5



de Masse



ureacuteide








21


N

ONH

HO

O

O

H2N NH2

O+

O

OO

NH

ONH

O

O

OH

NH

HO NH2

O

O

O

Cyclisation

DHPMs

Scheacutema I6








22


X NH2

NH2

ArH

O

32

NH

NH2X

OH

Ar

5-H2O

N

NH2X

ArCO2Et



6

N

Ar

H

NH2X

CO2Et

OR

cyclisationNH

Ar

NHX

CO2Et

OHR-H2O

NH

Ar

NHX

CO2Et

R

784X= O S

Sheacutema I7


23










N

NH

F

EtO

O

S

Fig I37






NH

NH

S

ONN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Br

Fig I38 Fig I39


24

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

O2N

Fig I40 Fig I41







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

F

Fig I42 Fig I43






N

HN

S

NH

O

O

NO2

N

HN

S

NH

O

ONO2

Fig I44 Fig I45


25





NH

NHHN

O

O

OH N

H

NHHN

O

O

Cl NH

NHHN

O

O

Cl







NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I49 Fig I50

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

O2N

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I51 Fig I52


26

NH

NH

O

O

NN

SN

NH

S

O2N

Fig I53








NH

NH

S

O

NN

SN

NH

O

Cl

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

Cl

Fig I54 Fig I55






27

N

HN

S

NH

O

ONO2

N

HN

S

NH

O

O

NO2

Fig I58 Fig I57








NH

NH

NN

Cl

EtO

O

S

Ph

NH

NH

NN

Cl

EtO

O

O

Ph

Fi I58 Fig I59







28

OH

N

NHN

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

OH

N

NS

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I60 Fig I61

OH

N

NO

O

O

O

O

N NH

HN N

O

O

Fig I62





29

N

HN

S

NH

O

O

N

HN

S

NH

O

O

Fig I63 Fig I64

N

HN

S

NH

O

O

Cl

N

HN

S

NH

O

OCl

Fig I65 Fig I66













30

NH

NH

S

EtO

O

HO

NH

NH

S

O

EtO

O

NH

NH

S

EtO

O

O

OH

NH

NH

S

EtO

O







lrsquoureacutee

NH

NH

S

O

NN

SN

NH

S

F

Fig I71







31

HN

NH

OH

Cl

O

O

HN

NH

OH

Cl

O

O

N

HN

NH

OH

Cl

O

S

N






commerciaux 33






durable 34

NH

O

OMe

O

MeO

O2N

N

N

O

O

O

i-PrO2C

O2N

N

Ph

Fig I75 Fig I76


32

NH

N

O

O

OC7H15-n

O

O

O2N

NH

N

O

O

O

O

O2N

NH

N

O

S

O

i-PrO2C

O2N




NH

N

O

i-PrO2C

O2N

N

NH2O

Fig I80











33

N

N

N

N

O

O

O

O

N

N

EtH

O

O

NH

N

CO2MePh

O

H2N

FF

Fig I81 Fig I82


34















R1 H

O

+ H2N NH2

R3R2 OO

+NH

NHR2

O R1



Scheacutema I8









35



R1 H

O+

H2N NH2

OR2

O

O

+

NH

NHR2

O R1


catalyseur (035mol)

Scheacutema I9











ArB +

H2N NH2

OR2O

O

+

NH

NHR2

O Ar

OCH3CN 24-55h

Tdeg aOH

OH

BOHHO

OHC







36

R1+

H2N NH

XR2 O

O

+

N

NHR2

O R1

XEtOH 85degC

Co(HSO4)2 03molH

O

R3

Scheacutema I11






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH

H2O25-3h


H

O

Scheacutema I12





R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NHR2

O R1

R3EtOH5h


H

O

Scheacutema I13






37

R1

+

H2N NH2

R3R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3CH3CN

5-8h

LiClO4 20molH

O

Scheacutema I14




R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Tdeg a (15-25)min

(1)mmolH

O S O S CF3

O

O

Scheacutema I15





reacuteaction




NS

CHO

Ar

+O

O

+H2N NH2

S


TMSC

NH

NHR2

O

R3

SN

Ar

DMF

Scheacutema I16


38




R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3Relux loctane ou

lisopropanol


Scheacutema I17




lrsquooctane


rendements









R1 H

O+

H2N NH2

OR2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux

PhB(OH)2 (10mol)

Scheacutema I18


39

Autres










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


Iodine 15 mol

H

O

Scheacutema I19









R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPH3 10mol

H

O

Scheacutema I20


40






R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1


PPA 10molH

O

Scheacutema I21








(ScheacutemaI22)

R1

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

Catalyseur 20molH2O

H

O


Scheacutema I22








41

NH

NH

OH

O

O

S NH

N

O

NH2

O

NO2

O

O

Fig I83 Fig I84





NH

HN

NH

N

NH

N

Ph

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)

(S)(R)

2HBr 2HBr 2HBr

-1- -2- -3-

Fig I85




+H2N NH2

OC2H5OO

O



(10mol)NH

NPh

(S)

(S)(R) 2HBr

NH

NHO

O

O

R1O H

R1

Scheacutema I23






42

R1 H

O

+ H2N NH2

OC2H5OO

O

+NH

NH

C2H5O

O R1

O

Ph

OO

Ph

P OH

10mol

CH2Cl2 25degC

OH

Scheacutema I24











+

H2N NH2

O

C2H5O OO

+

NH

NHC2H5O

O

OR1

R2

CHOR1

R2

(plusmn)

FeC3 SiO2


NH

NHC2H5O

O

O

R1

R2

( - )



NHC2H5O

O

O

R1

R2

( + )

+

Scheacutema I25


43










R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NH

R2

O R1

R3


O

H2O55degC4h

Scheacutema I26




I27) HO3S

HO3S

SO3H

R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+NH

NH

R2

O R1

R3CH3CN 75-80degC

(4)h

H

O10mol

Scheacutema I27







44



R1+

H2N NH2

XR2

R3

O

O

+NH

NH

R3

R2

O R1

XSans solvant (3)h

HClO4-SiO2 5mol

H

O

Scheacutema I28





R1+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1



O

Scheacutema I29






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H



Scheacutema I30





45

R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

SiO2-NaHSO4 10molH

O

CH3CN

Scheacutema I31





R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


O

CH3CN

Scheacutema I32



(Scheacutema I33)

R1

+H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

O

IR 4h

TAFF (500mg)

Scheacutema I33






R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3H

OP2O5 SiO2 30mol


Scheacutema I34


46












R1

+

H2N NH2

R3R2 O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

OCu (OTf)2 10mol


Scheacutema I35




R1

+

H2N NH2

R3R2 OO

+

NH

NHR2

O R1

R3

H

O M-O (800W)110-120degC 1min

Sans solvant

Scheacutema I36






47



R1

+H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

XH


OO

Sans solvantSO2Ar

O2SAr


Scheacutema I37





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NHEtO

O R1

X

H

OM-O


OO

Sans solvant

Scheacutema I38




I39)

R1

+

H2N NH

X+

N

NH

HO2C

R1

XH


OH

OO R2

R2

C2H4Cl2

Scheacutema I39






48

R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant

EtO

O

Scheacutema I40





NH2SO3H 25-30degC

EtOH ultrasonR1

+

H2N NH2

O+

NH

NH

R1

OH

OEtO

OO

EtO

O

89-9840min

Scheacutema I41





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O U-SNH4Cl 10mmol

ROO

O

MeOH 3-4h

RO

O

Scheacutema I42




I43)


49

HCl + H2SO4H2O

chauffageHClSO3

Scheacutema I43




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO


EtO

O

Scheacutema I44












R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

X

H

O


O


EtO

O

Scheacutema I45


50




SO3HNRc

RaRb

A

Ra= Me

Rb= Et

Rc= n-But

A= HSO4


R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

O TSILs 02mmolEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I46




organique





R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


OO

Sans solvant 60degC

EtO

O

Scheacutema I47





51






et 25 minutes



R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


M-O Sans solvant

O

R2

R2

Scheacutema I48




R1

+

H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH


O

H2O 80degC 45-10h

EtO

O

Scheacutema I49









52








R1

+H2N NH2

X+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 05eqEtO

OO


EtO

O

Scheacutema I50


Biginelli




R1

+H2N NH2

X

+

NH

NH

R1

XH

OCatalyseur 2mlEtO

O

O


EtO

O

Scheacutema I51



(Scheacutema I51)






53






R1 H

O

+

H2N NH2

R3

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

R3


100degC 033-4 h

Scheacutema I52



lrsquoenvironnement





R3 H

O+

NH

NH

X

R2

R1

O

O

+

N

N

R2

R1

O R3


Dowex-50w

R4 R5

R4

R5

Scheacutema I53






54




R1 H

O+

H2N NH2

O

R2O

O

+

NH

NHR2

O R1

OCH3CN Reflux


Scheacutema I54



Autres




55








OO

HO

OH

OH

HO

Fig I86

Origine










Rocircle






56


O CH3

O

O OH

Fig I87

Origine





Rocircle













57









Tableau I1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants











(98 7h) Tableau I2

Tableau I2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 8 64 7 55 2 20 8 77 7 69 3 10 8 77 7 76 4 5 8 82 7 99


58






Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)





R1 H

O

R2

O

O

H2N NH2

R3+ +


(5mol)

Sans solvant 80degC

NH

NH

R1

R3

R2

O

1 2 34

Scheacutema I55






59

Tableau I 4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

R3


Tf mesureacutee

(degC)

Tf rapporteacutee


(OMe)-C6H3- OEt O 7 60 7 73 230-232 231-232

6 4f 4-(NMe2)-C6H4- OEt O 7 70 7 82 255-256 256-258














I56


60


(5mol)


R1 H

O

H2N NH2

O+ +

O

O NH

NH

R1

O

O

Scheacutema I56

Tableau I5

Catalyseurs

entreacutee

Produits




15 4o C6H5- 51 67 51 67 212-214 16 4p 4-(NMe2)-

C6H4- 26 74 26 62 210-212 17 4q 4-(Cl)-C6H4- 39 89 39 97 268-270 18 4r 4-(MeO)-








lrsquoeacutethanol


61


HR1

O NH2R3

NH2

NH

NH

R1

OR2

O

Me R3

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

OOR2

HH

OOR2

OMe

- H20

- H20

NH

R1

OR2

O

MeO NH2

R3

+O

OR2

OMe

H

NR1

R3NH2

1 3

2

4

5

2 5

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation


HR1

O NH2

R3NH2

+

H

NR1

R3NH2

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OMe

- H20

13

2

5

eacutenolisation

O

O

O O

OO

OO

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

+

H

H H

OO

OH O

OHOH

H

6

Scheacutema I57








62





1575-1576cm-1)



























63












1961 ppm





ppm




ppm





64


NH

NH

R1

R3

R2

O


4a 729-736(m5H) 570(sl1HNH) 775(sl1HNH)

543(dJ=291HC4H)

119(t J=723HCH3) 410(q

J=722HCH2) 238(s3HCH3)

4b 234(s3HCH3)

713(d J=802H) 723(d J=812H)


122(tJ=713HCH3) 234(s3HCH3)

4c 711-718 (m 4H) 242 (s 3H)

762 (s 1H) 915 (s 1H) 540 (s1H) 099 (t J=71Hz 3H)

389 (q J=71 2H) 230(s 3H)

4d 670(d J=812H) 703(d J=812H)

936(s1HOH)

763(s1HNH) 912(s1HNH) 504(d J=321HC4H)

109(t J=703HCH3)

398(q J=702HCH2) 223(s3HCH3)

4e 680(s2H H2H5) 387(s3HOCH3)

531(s1HOH)

583(s1HNH) 813(s1HNH) 587(s1HC4H)

118(t J=703HCH3) 408(q

J=702HCH2) 235(s3HCH3)

4f 704(dJ=842H) 667(dJ=852H) 285(s6H2CH3)

913(s1HNH) 763(s1HNH) 504(s1HHC4)

399(qJ=692HCH2) 111(tJ=73HCH3)

223(s3HCH3)

4g 720-737 (m4H) 779 (s 1H) 927 (s 1H) 517 (s 1H) 399 (q J=71 Hz 2H)

110 (t J=71 Hz 3H) 227(s 3H)


253(s3HCH3)

4i 689-695 (m 2H) 735 (d J=81 Hz 1H)

790 (s 1 H) 930 (s1H) 542 (s 1H) 117 (t J=71 Hz 3H)

406 (q J=71 Hz 2H) 222 (s 3H)

4j 188-181(m1H) 084(dJ=756H2CH3)


333(s3HCH3)


4l 725(d J=52H) 734(d J=52H) 335(s3HCH3)


208(s3HCH3)

4m 721-736(m5H)


401(q J=752HCH2) 250(s3HCH3)

4n 709(d J=752H)

723(d j=75H) 226(s3HCH3)


110(t J=753HCH3) 250(s3HCH3)


65


NH

NH

R1

O

O


4o 715-733(m5H)

776(s1HN3H) 947(s1HN1H) 515(s1HC4H)

202(dj=161HCH2) 219(dj=161HCH2)

335(s2HCH2)

089(s3HCH3) 102(s3HCH3)

4p 705-652(m4H) 286(s3HCH3) 282(s3HCH3)

857(s1HNH) 652(s1HHC4)

250(s2HCH2) 231(s2HCH2)

104(s3HCH3) 097(s3HCH3)


333(s2HCH2) 089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


714(d j=52Harom) 371(s3HCH3)

769(s1HN3H) 942(s1HN1H)

509(s1H C4H)

199-237(m2HCH2) 250(s2HCH2)

090(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4s 752-839(m4H)

574(s1HNH) 969(dj=631HNH)

443(s1HHC4)

251(s2HCH2) 208(s2HCH2)

104(s3HCH3) 086(s3HCH3)

4t 693-719(m4H) 861(s1HNH) 492(s1HNH)

461(s1HHC4)

244(s2HCH2) 218(dj=161H) 209(dj=161H)

104(s3HCH3) 093(s3HCH3)


371(s3HCH3)

770(s1HN3H) 943(s1HN1H)

509(s1H C4H)

201(dj=161HCH2) 218(dj=161HCH2)

336(s2HCH2)

089(s3HCH3) 101(s3HCH3)


780(s1HN3H) 953(s1HN1H)

513(s1H C4H)

250(s2HCH2) 335(s2HCH2)

087(s3HCH3) 101(s3HCH3)

4w 064(d

j=756H2CH3) 163-156(m 1HCH)



66


NH

NH

R1

R3

O

O

12

3

45

6

78

9

10


4a 1655 1529 558 1436 1485 601 141 188 1287-1266 -

4b 1657 1534 554 1015 1461 600 141 186 1265-1408 281

4c 1652 1515 504 991 1484 590 139 176 1432-1265 186

4d 1658 1570 538 1001 1482 595 145 182 1526 1359-1154 -

4e 1657 1533 539 1014 1463 600 142 186 1501 1457-1106 552

4f 1665 1534 543 1009 1508 602 152 188 1486-1133 415

4g 1651 1519 536 986 1489 592 140 177 1472-1248 -

4h 1648 1520 535 983 1473 591 135 177 1485 1462-1210 -

4i 1650 1522 493 998 1488 593 141 176 1486-1234 -

4j 1646 1525 544 973 1468 577 128 145 - 331 171165

4k 1922 1521 538 1095 1481 303 189 - 1442-1264 -

4l 1943 1521 535 1095 1479 301 188 - 1413-1263 206

4m 1742 1651 540 1007 1450 595 140 171 1434-1263 -

4n 1741 1651 537 1008 1448 595 140 171 1405-1262 206


67


NH

NH

R1

O

O

1

2

3456

78

9

10

4a

8a


(2CH3) Carom Ar

4o 1928 1519 1074 1493 498 519-322 287 268 1446-1271 -

4p 1947 1500 1118 1476 465 513-321 275 278 1482 1297-1149 312

4q 1928 1521 1075 1519 498 516-322 287 268 1521 1417-1260 -

4r 1928 1520 1076 1519 498 513-322 287 268 1583 1368-1136 550

4s 1954 1534 1113 1481 508 568-330 298 271 1509 1444-1217 -

4t 1961 1625 1145 1489 403 504-318 288 269 1459-1262 -

4u 1928 1583 1076 1520 513 550-498 322 287 1519-1136 268

4v 1928 1525 1069 1517 497 515-322 287 268 1440-1201 -

4w 1958 1508 1104 1200 509 350-319 298 269 - 313 192


68

Conclusion














RMN 13C et IR)


69










RMN C13 Tdegfusion


NH

NHO

O

O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1655 1529 1487 1460 1436 1287 1279 1266 601

558 188 141


NH

NHO

O

O


70





1293 1264 1014 599 553 280 21 0 186 141


NH

NHO

O

O




1484 1432 1346 1300 1271 1265 991 590 504 186 176 139


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

OH





1526 1482 1358 1278 1154 1001 806 595 538 181 145


71



NH

NHO

O

O

OOH





1463 1457 1370 1182 1129 1105 1013 599 552 539 186 141


drsquoeacutethyle

NH

NHO

O

O

N





1487 1337 1279 1133 1009 602 543 188 152


72



NH

NHO

O

O

Cl




δ 1651 1519 1489 1472 1329 1304 1272 1262 1249 986 592 536

178 140


NH

NHO

O

O

NO2




DMSO-d6) δ 1648 1520 485 1473 1462 1323 1288 1216 1210 983 591 535

177 135


NH

NHO

O

O

S


73




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1650 1522 1488 1486 1266 1246 1235 998

593 493 176 141


NH

NHO

O

O




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1646 1525 1468 973 577 544 331 171 165

145 128


NH

NH

O

O




1273 1264 1095 538 303 189


74


NH

NH

O

O




DMSO-d6) δ 1943 1521 1499 1479 1413 1365 1290 1263 1095 535 301 206

188


NH

NHO

O

S




1742 1651 1450 1434 1283 1276 1263 1007 595 539 171 139


NH

NHO

O

S


75





1448 1405 1369 1289 1262 1007 595 537 206 171 139


NH

NH

O

O





1271 1074 519 498 322 287 268


dione

NH

NH

O

O

N




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 19471499 1482 1476 1297 1273 1270 1149

1118 513 465 321 312 278 275


76


NH

NH

O

O

Cl




DMSO-d6) δ 1928 1521 1519 1417 1361 1288 1261 1075 516 498 322 287

268


NH

NH

O

O

O





1519 1368 1289 1136 1076 550 513 498 322 287 268 206


NH

NHO

O

NO2


77




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1954 1534 1509 1481 1444 1335 1300 1228 1217

1113 568 508 330 298 271


NH

NH

O

O

Cl




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1625 1489 1459 1333 1289 1282 1263 1262

1145 504 403 319 288 269


NH

NHO

O





δ 1928 1583 1520 1519 1368 1273 1136 1076 550 513 498 322 287 268


78


NH

NH

O

O

Br




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1928 1525 1517 1439 1312 1285 1201

1069 515 497 322 287 268


NH

NH

O

O




1958 1509 1200 1104 509 350 319 313 298 268 192


79

Bibliographie









Chem 1995 38 119








Relat Elem 2003 178 495








80








626





626


2012 22 2708


348


626






81


2012 22 2708









2003 44 8173







9 1341









82


2003 44 6153




9111


2008 49 6119





14802







1543



5 4


216



83










2002 1 1845-1846


Commu 2003 4 449



7392







274 208




84


2005 46 8221




2013 366 266





Chapitre II


dihydropyridine


85

II1 Introduction











Me

OEtO

O+

Ar

NH

Me

EtO

O

EtOH

O

HAr

Me

OEtO

O Me

OEt

O

NH4OH

Reflux

Scheacutema II1










86

N

O

P OO

OHOH

N

N

NN

NH2O

O

P

O

O O ON

O

NH2

HH

OHHO

Fig II1 Fig II2

NH

MeO2CNO2CO2Me


NH

MeO2CClCO2Et

ONH2


NH

CO2MeO2C

NO2

N










87









N

OO

O O

NH

OO

O O

Fig II6 Fig II7





44 51-53










88







II9)







O

ONH2

O

CH

O O

R

Fig II8 Fig II9


89

Le meacutecanisme

OCH

O O

R

O

ONH2

R O

O

O O

O

O O

Condensation

de Knoevenagel


- H2ONH

R

O

O

O

O

Cyclisation

DHPs

O

O OH

-H2O

NH3 -H2O

Scheacutema II2







explosifs








une minute


90

N

R1O

RO

OR1

O

N

R1O

RO

OR1

O

MnO2 10eq


Scheacutema II3







srsquoaromatiser


NH

NO2EtO2C CO2Et NO2


11 eq

Scheacutema II4

NO2

R

N

EtO2C CO2EtH H

H

H+

N

EtO2C CO2Et

NO2

R +

Scheacutema II5





91

N

EtO2C CO2Et+N

H

EtO2C CO2Et


O+ NH2

R3

R1

NR2

R3

Scheacutema II6


92












NH

OEt

O

EtO

O

NHN

S

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Fig II10 Fig II11

NH

OEt

O

EtO

O

NHNS

Cl

Cl

NH

O

O O

O

NHN

Fig II12 Fig II13


93

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

Cl

Cl

NH

OEt

O

EtO

O

NHN

O

Fig II14 Fig II15





NHO

O

OOHNO

NH

ClCl

HN O

O

O O NH

O

HN Cl

Cl

NHO

O

OOHNO

NH

N






HN

OO

O

O

Cl

NH

O

O O

O

Cl

Fig II19 Fig II20


94




NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OH

NH

O

O

O

O

OHO


NH

O

OO

OHO

NH

O

OO

OHO

NH

OO



95






HN

OO

O

O

NH

OHN

F

F

FCl

NHO

O

OOHNO

NH

F

F

F

HN O

O

O O NH

O

HN F

F













96

NH

OO

OO

NN

N+O O-

NH

OO

OO

N

N

F

NH

OO

OO

N

N

Br













HN

OO

O

O

O O

HN

OO

O

O

O

O

Fig II36 Fig II37


97






les muscles 90




calcique

NH

COOCH2

O

N

Cl

F

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

F

FO


NH

COOCH2

N

CF3

ClO

NH

COOCH2

N

Cl

FO

NH

COOCH2

N

Cl

FO


NH

COOCH2

N

F

FO

Fig II44


98







du sein (MDA-MB)





HN

O

O

OO

N+O O-

HN

O

O

OO Cl

Fig II45 Fig II46


99
















O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Yb(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 8)h

+

Scheacutema II7




O

+ NH4OAcR1 H

O+

OEt

O ON

R1O

OEt

O

Sc(OTf)3 5mol

EtOH Tdeg a(2 - 6)h

+

Scheacutema II8


100





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

FeF3 5mol


RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II9





++

NH4OAc

R H

O

OR1

O O

R2 R3

O

O

CAN 005mmol

Ethanol Tdeg aN

RO

OR1

O

R3

R2

+

Scheacutema II10




101

O H


2-aminoeacutethanol

+O

OO

Ar H

O

NCH2

R

MeO

O

OMe

O

H2C OH

N

CO2MeMeO2C

CH2

MeO2C CO2Me

CH2H2C OH

H2C OH

Catalyseur

Sans solvant40degC

Meacutethode A B C

Meacutethode A C

H2N

OH

Scheacutema II11















102

RR

O

O

+ +NH4OAcAr H

O+

O

OO I2

Tdeg aN

ArO

O

O

R

R

R= HR= CH3

Scheacutema II12






Ar H

O+

O

OO

R3


ArR1

R2

O

OOR3

R1R2

CH3COOH

O

NH2 OR4

NH

ArO

R3O

O

OR4

Scheacutema II13








103

O

O

+

NH4OAc

R H

O

OR1

O O N

RO

OR1

O




N

R1O

RO

OR1

OOR1O

O

Scheacutema II14






O

+ NH4OAcR1 H

O+

N

R1O O

2L-Proline 15mol


Scheacutema II15








II16)


104

O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol


+

Scheacutema II16





O

O

+ NH4OAcR1 H

O+

OR2

O ON

R1O

OR2

O

L-Proline 10mol

EtOH Reflux(6-7)h

+

Scheacutema II17








NH

R1

R2R2

O O

R1 H

O+

R2

OO

NH2

O+

100mg CAL-B


Scheacutema II18


105










+O

O

O + NH3NH

R

EtO

O

OEt

O

[K10] (20mol)

H2O RefluxAr H

O

Scheacutema II19




+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O

HClO4-SiO2 (50mg)


ONH4OAc

Scheacutema II20








106



R2 R2

O

O+ + NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol Reflux

(35-60)minNH

R1O

O

O

R2

R2

Scolicite

Scheacutema II21





O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant80degC

(40-60)min N

R1O

O

OPPA-SiO2










OEtO

O

OR1 R2

+NH4OAc

H2O Reflux

OOO O

OSO3H

OSO3HOSO3H

OSO3H

OHO3SO

HO3SO

n

NH

EtO

OR1

R2

Scheacutema II23


107






II24)

+O

O

O

R

+NH

R

R

O

R

O


Ar H


Scheacutema II24







Ar H

O

R2NH2

CO2R1H

+

2 NR2

Ar

OR1R1O

O O

SiO2 (2g)

Sans solvant M-O

Scheacutema II25








108

CO2EtH

Ar H

O+

OEtEtO

H2N

2

N

Ar

EtO2C CO2Et

OEt

OEt

Sans solvant M-O

SiO2 4-18min

Scheacutema II26

Scheacutema II27






+R H

O

O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

Sans solvant Tdeg a


2

Scheacutema II28




109






+O

O

O + NH4OAcNH

R

EtO

O

OEt

O

H2O Tdeg a


2O

G

Scheacutema II29






R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

H2O Tdeg a N

R1O

O

O

R2

R2

[2-MPyH]OTf

Scheacutema II30









110



+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

ZnO (10mol)

Ehanol80degC 60min

O

O

O

O

O

NH

O Ar O

NH4OAc

Scheacutema II31






O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Sans solvant M-O

N

R1O

O

Onano Ni 10











111

+

OR

O O

Ar H

O nano Co (10)


O

NH

O Ar O

OR

NH4OAc

NH

O ArO

Scheacutema II33





EtOH Tdeg a

+Ar H

O

O

O

NH

O

O Ar O

OEt

NH4OAc

NH

O Ar

nano SnO2 (1mol)O

O O

O

O O

OEt

O

Scheacutema II34






112




+

O

O O

Ar H

O

NH

Ar

EtO

O

OEt

O

TFE (2 ml)

70degC 3h

O

O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

O

O O

2

O

O2

NH

O Ar O

Scheacutema II35




R2 R2

O

O

+ +NH4OAcR1 H

O+

O

OO

Ethanol (6-11)h

(46-91) N

R1O

O

O

R2

R2

Tdeg a

Scheacutema II36





113

+

O

O O

Ar H

O Tdeg a


O

NH

O Ar O

OEt

NH4OAc

EWG

CN

NH

O ArEWG

NH2EWG= CN CO2R

Scheacutema II37






114










Tableau II1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )







115






Tableau II2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 45 67 35 71 2 20 45 68 35 58 3 10 45 68 35 70 4 5 45 92 35 97



Tableau II3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)




116


O

R2O

R2

R1 H

O

NH4OAcO

R2O

R2

NH

R1 O

R2

R2

R2 R2

O



Sans solvant 80degC

Scheacutema II37


Tableau II4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




C6H4- H 35 47 275 77 310-312



117





(5mol)

Sans solvant 80degC

O

O

R1 H

O

NH4OAc

O

O

NH

R1 OO

+

Scheacutema II38

Tableau II5

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee


13 5m 4-OH-C6H4- 2 76 15 58 gt300degC

14 5n 4-MeO-C6H4- 6 86 5 82 182-184




(5mol)

Sans solvant 80degC

O

R2O

R2

R1 H

O

NH

Me

EtO2C

H3C

OEt

O

O R1 O

R2

R2

NH4OAc

+

Scheacutema II39


118

Tableau II6

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

R2

Acide ascorbique


Tf mesureacutee






(5mol)

Sans solvant 80degC

R1 H

O

H3C OEt

O O

NH

CO2Et

MeMe

EtO2CH3C OEt

O O R1

NH4OAc

+

Scheacutema II40

Tableau II7

Catalyseurs

entreacutee

Produits

R1

Acide ascorbique


Tf mesureacutee




119


O

Me

OOR2

HH

OOR2

OHMe

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation

O

Me

O

OR2

H HO

OR2

OHMe

2eacutenolisation

O

O

O O

OO

OH

OH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+

H

O

O

O O

O

O

O OH

H+

H

O

Me

OOR2

HH

O

Me

OOR2

HHNH4OAc 4 NH4OAc 4

33

H H

-H2O

OO

OH

OOH

OH

-H2O

H2NCH3

OR2O

H2NCH3

OR2O

6

6

2O

OR2

OMe

2

HR1

O

HR1

O

1

1

++


KnoevenagelO

OR2

OMe

R1

77

H H H

OOR2

OMe H

OO

OH O

OHOH

O

O

OO

OO O

O


OH3C

OR2

O R1

CH3

OR2

O

HNNH

OR2

O R1

OR2

O

H3C CH3

cyclisation

deacuteshydratation

58

6

OOR2

OMe

R1

Scheacutema II41


120








et 16548-17011cm-1










produits (5a-5p)







(5o-5t) on observe







121








ppm et 372 ppm





371 ppm





122


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O


5a 707(dJ=9 2H) 698(dJ=9 2H) 229(s3HCH3)


219-247(m8H4CH2)

5b 709-688(m4H) 273(s3HCH3)


236(dJ=1692H) 226(dJ=1712H) 411(dJ=1632H) 195(dJ=1632H)


095(s6H2CH3) 232-

212(m8H4CH2)

5d 712-710(m1H)

687(ddJ=55361H) 664-663(m1H)


225-240(m8H4CH2)

5e 724(dJ=52H) 701(dJ=52H) 115(tJ=5CH3)

251(qJ=75CH2)


213-233 (m8H4CH2)

5f 718(dJ=92H) 654(dJ=92H)


095(s6H2CH3) 224-

210(m8H4CH2)


095(s6H2CH3) 230-213

(m8H4CH2)


134(s6H2CH3)

280(dJ=1691H) 270(dJ=1701H) 259(dJ=1631H) 248(dJ=1631H)

5i 365(s3HCH3-O) 710(dJ=862H) 662(dJ=862H)


235(dJ=1701H) 226(dJ=1631H) 212(dJ=1591H) 199(dJ=1621H)

5j 065(s3HCH3)

061(s3HCH3) 164-151(m1HCH)


226(s4H2CH2) 217(dJ=1651H) 209(dJ=1661H)


255-240(m4H) 226-214(m4H) 195-188(m2H) 183-173(m2H)

5l 717(dJ=8 2H) 655(dJ=8 2H) 281(s6H2CH3)

826(s1HNH) 507(s1H C4H) - 237-233(m9H) 197-183(m3H)


123


NH

R1 O

R2

R2

R2R2

O

1

23

4

567891011

12

13

THP CO C (NH)

C (CO) CH CH2


C (R2)

Carom R1

5a 1904 1353 1157 324 471 465 - 297274 314 1349-1267 209 5b 1941 1478 1129 286 497 312 - 257 284 1459-1242 187 5c 1958 1489 1133 336 509 408 - 295271 326 1466-1260 - 5d 1899 1437 1160 304 470 463 - 299268 312 1264-1235 - 5e 1959 1485 1137 328 509 410 - 274 296 1439-1275 311154

5f 1961 1487 1135 326 509 406 - 296272 324 1487-1286 1122 406

5g 1959 1491 1129 334 508 407 - 295271 326 1452-1281 - 5h 1948 1487 1119 305 503 329 - 266291 320 1458-1187 -

5i 1944 1484 1121 303 503 319 - 265 290 1568 1392-1124 544

5j 1954 1504 1098 292 503 344 - 263 307 - 313186

5k 1948 1514 1120 319 - - 367263207 - - 1462-1276 -

5l 1965 1509 1145 319 - - 373271211 - - 1489-1285

1124 407


124


NH

R1 OO


5m 689(dJ=8 2H) 649(dJ=9 2H) 923(s1HOH)

916(s1HNH) 472(s1H C4H) 250-

169(m10H)

097(s3HCH3) 084(s3HCH3)

5n 724(dJ=8 2H) 671(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 799(s1HNH) 503(s1H C4H)

234-211(m10H)

106(s3HCH3) 095(s3HCH3)


1

23

4

567891011

12

1314 N

H

R1 OO



5m 19441943

1508 1488

1130 1119 314 503 371

208 321 320

265 291 264 1550

1379-1143 -

5n 19631961

1508 1491

1145 1133 328 509 406

211 326 325

271 296 372 1577 1392

1289 1133 550


125


NH

Me

EtO2C

R1 O

R2

R2


5o

693(dJ=82H) 655(dJ=82H) 902(s1HOH)

894(s1HNH) 474(s1HC4H)

239(dJ=16 1H) 227(dJ=16 1H) 214(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

101(s3HCH3) 086(s3HCH3)

226(s3HCH3)

397(qJ=80 2H) 113(tJ=80CH3)

5p 706(dJ=8 2H) 674(dJ=8 2H)

366(s3HCH3-O) 902(s1HNH) 480(s1HC4H)

241(d J =16 1H) 228(dJ=16 1H) 216(dJ=16 1H) 197(dJ=16 1H)

100(s3HCH3) 085(s3HCH3)

251(s3HCH3)

397(qJ=80CH2) 111(tJ=80CH3)

5q

720(dJ=8 2H) 702(dJ=8 2H) 117(tJ=8CH3) 256(qJ=8CH2)

674(s1HNH) 506(s1HHC4) 242-238(m2H) 232-225(m2H) 201-188(m2H)

- 223(s3HCH3) 120(tJ=80CH3) 405(qJ=80CH2)


247-229(m4H) - 273(s3HCH3) 408(qJ=70CH2) 120(tJ=72CH3)


126


a4

a8

1

2

3456

78

NH

R1

O

OO

R2

R2


Carom R1

5o 1961 1680 355 298 269 327 600507 - 1451 1109 1051 1508 188 795

148

1557 1392-1126

-

5p 1943 1669 349 291 264 321 502398 - 1446 1102 1039 1492 182 600

141

1572 1400-1130

548

5q 1959 1676 359 - - 371284 211 1445 1134 1062 1499 193 598 142

1433-1274

154 274

5r 1961 1678 372 - - 329276 210 1472 1147 1075 1499 196 599 144

1359-1260 -


127


NH

CO2Et

MeMe

EtO2C

R1


5s 723(dd J =1808H2)

621(s1HH3) 594(s1HH4)

571(s1HNH) 519(s1HHC4) 233(s6H2CH3)

421-411(m4H2CH2) 124(t J =722CH3)

5t 704(dd J =55 13 1H) 684(dd J =55 36 1H)

697-680(m1H)

586(s1HNH) 535(s1HC4H) 233(s6H2CH3)

423-411(m4H2CH2) 127(t J =802CH3)


1

2

345

6 NH

MeMe

R1 O

O

O

O


5s 1676 336 1452 1010 198 600146 1588 1411-1047

5t 1673 344 1516 1036 195 599143 1445-1231


128

II5 Conclusion














rendement


129











NH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1904 1353 1349 1290 1286 1267 1157 471 465

324 314 297 274 209


NH

O O



2H) 226(d J =171 2H) 411(d J =163 2H) 195(d J =163 2H) 273(s 3H CH3)


130


1459 1348 1281 1271 1245 1242 1129 497 313 287 284 257 187


NH

O O




1466 1280 1279 1260 1133 509 408 336 326 295 271


dione

NH

O OS








131


dione

NH

O O





509 410 328 311 296 274 154


18(2H5H9H10H)-dione

NH

O O

N




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1487 1354 1286 1135 1122 509 406 406 326

324 296 272


132


dione

NH

O O

Cl




d6) δ 1959 1491 1452 1316 1295 1281 1129 508 407 334 326 295 271


dione

NH

O O

Br



C4H) 280(d J =169 1H) 270(d J =170 1H) 259(d J =163 1H) 248(d J =163 1H)


1458 1302 1295 1187 1119 503 329 320 305 291 266


133


dione

NH

O O

O





DMSO-d6) δ 1944 1568 1484 1392 1283 1124 1121 544 503 319 303 290

265


NH

O O








134


NH

Cl

O O




1948 1514 1462 1300 1293 1276 1120 367 319 263 207


NH

N

O O




1509 1489 1355 1285 1145 1124 407 373 319 271 211 SMHR (MS-ESI+



135


dione

NH

OH

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1943 1550 1508 1488 1379 1283 1143 1130 1119

503 371 321 320 291 265 264 208


dione

NH

O

O O




C13(629MHz DMSO-d6) δ 1961 1577 1491 1392 1289 1133 1132 550 509

406 372 328 326 325 296 271 211


136



ONH

OH

O O






1392 1291 1152 1126 1109 1051 795 600 507 355 327 298 269 188 148



O

NH

O

O O






1446 1400 1284 1130 1102 1039 589 548 502 349 321 291 264 182 141


137


drsquoeacutethyle

NH

O

O O





DMSO-d6) δ 1959 1676 1499 1445 1433 1417 1278 1274 1134 1062

598 371 359 284 274 210 193 154 142 SMHR (MS-ESI+ MZ) [M+H]+




NH

O

O

O

Cl





1299 1290 1260 1147 1075 599 329 276 210 196 144 SMHR (MS-ESI+



138


ONH

OO OS




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1673 1516 1445 1263 1232 1231 1036 599

344 195 143


ONH

OO OO




RMN C13(629MHz DMSO-d6) δ 1676 1589 1452 1411 1102 1047 1010 600

336198146


139

Bibliographie








[5] Hantzsch A Ber 1881 14 1637









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Trans I 2002 1141










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Chem Soc 1963 4819



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Chem Abstr 1968 69 31146


Chem Abstr 1967 66 31146






Abstr 1963 59 6356


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1996 2 359






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Chem Res 2013 22 1450




2 1827


Chem Res 2013 22 1450


Drug Des 2011 78 881


144


Res 2013 74 50


14 1058




2013 22 147



304






Chem 2012 135 91



2007 261 88







145


16





Chim 2006 260 179


Chem Soc 2009 30 2532


810









2013 177 44



6 317


1754


146





130 609



Chapitre III




147

III1 Introduction



























148

R OOH

CNNC

+


O NH2

CN

R

Pipiridine

Scheacutema III1














O1

O4

O2

O3

O O5

O

O

6



149


















O

O

OH

O

HOH

O

Catalyseur

OR CNCN

CNCN

H

+ OH


CN

CNR

OH

O

RCN

N O

O RCNH

NH O

O RCN

NH2

THPs

1 3

2

4

CN

CNR

OH

O

addition de Michael

Catalyseur

Scheacutema III2


150










O

EtO

O

CN

NH2 O

EtO

O

CN

NH2

Cl

O

EtO

O

CN

NH2

O


O

CN

NH2

O

O

O

CN

NH2

O

NO2

O

CN

NH2

O

NO2



151

O

CN

NH2

O

Cl

O

CN

NH2

O

OH

Fig III10 Fig III11









O N

N

NH

Et2N

NH2

Cl

N

N

O

NH

N

Br

NH2

O N

N

NH

Et2N

Cl








152






O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

Fig III15 Fig III16

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2 O

NHHN

OEtO

O

CF3

O

Fig III17 Fig III18

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O

Fig III19 Fig III20


153













O

NHHN

OEtO

S

O

Br

O

NHHN

OEtO

O

O

Cl

O

NHHN

OEtO

O

O

NO2


O

NHHN

OEtO

S

O

O

NHHN

OO

S

O

Br

O

O

NHHN

OO

S

O

O O

NHHN

OEtO

O

CF3

O


O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O

NHHN

OO

O

CF3

O

O



154

O

NHHN

OEtO

O

O

O2N

O

HN

HN

O

O

O

O

O

O

NHHN

OO

O

O

O

O


O

NHHN

OO

S

CF3

O

O

Fig III34













remarquables


155



O

O

Cl

O

Cl

Cl



















156


anti-Alzheimer

O N

O NH2

CF3

O N

O NH2

NO2

O N

O NH2

OMe







des produits


antioxydante

O

R

CN

NH2

OH2N

NC

R


Fig III41


157












O

NO2

CN

N

O

O

O

NO2

CN

NH2

Fig III42 Fig III43


158













III4)

Ar H

O+CN

CN

+

O

O



O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III4








-La dimeacutedone



159





O

OH

OR2

R1


O

OH

OR2

R1

R1=HR2=CH3

N

OHO

O

N

NO

O

NH2




reacuteaction





Ar H

OCN

CN

+ MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

Scheacutema III5



(scheacutema III6)

+

O

CN

NH2

O Ar

MgOH2O Ethanol

Ar

H

CN

CN

O

O

Scheacutema III6


160





O

O

ArOCN

NH2O

OH

OAr H

O+ CN

CN+

H2O

LiBr

Scheacutema III7




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

CeCl37H2O

Scheacutema III8







Ar H

O

+

CN

CN+

R2

R1

O

O

PhB(OH)2 5mol

O

CN

NH2R2R1

O Ar

H2O EtOH Reflux

Scheacutema III9


161




Ar H

O+ CN


5mol

O

O

ArOCN

NH2

RR

O

O

O

CN

NH2RR

O Ar

O

OH

O

OH

OO

OO

OO

3Na

Trisodium Citrate

Trisodium Citrate

Scheacutema III10





le malononitrile






162

Ar H

OR

CN+ I2 K2CO3

DMF EtOHTdeg a

R= CN CO2Et

H

Ar CN

R

H

Ar CN

CN+

OH

Ar H

O+ CN

CN

+

OHI2 K2CO3 KI H2O

100degC

O

R

CN

NH2

Scheacutema III11








Ar H

O

+

CN

CN+

R1

R1

O

OEtOH-H2O (7030)

(30-60)min

K3PO4 5mol

O

CN

NH2R1R1

O Ar

Scheacutema III12






Ar H

O

+

CN

CN+

O

OBroyage (10-30)min

(80-88)

NaClO4 10mol

O

CN

NH2

O Ar

Scheacutema III13


163




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

DABCO 10mol

Reflux 2h


Scheacutema III14












164

Ph H

O+ CN


10moll-Proline

N NH

O

Ph CNO

O

O

PhCN

NH2

EtO2C

NH2

CN

Ph

HNN

O

Ph

CN

NH2

NC

Rdt= 81

Phee= 70




Scheacutema III15


eacuteluant)






III16)

Ar H

O

+CN

CN+

O

O


O

CN

NH2

O Ar


Scheacutema III16




(scheacutema III17)


165

Ar H

O

+

CN

CN+

O

O

PPA-SiO2

O

CN

NH2

O Ar

H2O-Reflux

Scheacutema III17




Ar H

O

+

CN

R1+

O

O O

R1

NH2

O Ar

SiO2-Pr-SO3H 002g


Scheacutema III18





Ar H

O

+

CN

R1+

O

O

04 mmol NaBr

O

R1

NH2

O Ar


Puissance=60)

Scheacutema III19







166

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur 027 mmol

Scheacutema III20


filtration





(scheacutema III21)

Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[ADPPY] OH (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O Tdeg a

Scheacutema III21







167

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

[TETA]TFA 5mol

N NH

NH2 H2NH[TETA]TFA=

Scheacutema III22






Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

[TBAB] (10mol)

O

R1

NH2

O Ar


Scheacutema III23





168

O

CN

NH2

HN

NH

O Ar

Ar H

O+ CN

CN H2OReflux

O

OO

CN

NH2

O Ar

TBAB 10mol

O

HNNH

O

OO

Scheacutema III24













169

Ar H

O+ CN


O

O

ArOCN

NH2

O

OH

O

O

OO

CN

NH2

O Ar

Catalyseur

Scheacutema III25




Ar H

O

+

CN

R2+

R1

R1

O

O

nano ZnO (10mol)

O

R1

NH2

O Ar

H2O 80degC

Scheacutema III26









170

H

Ar CN

XHO OH

X= COC2H5X= CN

+

O

O2h 80degC

O

X

NH2

O Ar

Scheacutema III27




171








Tableau III1

Catalyseurs

Entreacutee

Solvants

Cat (mol )






172







Tableau III2

Catalyseurs

Entreacutee

Cat (mol )



1 50 24 60 22 55 2 20 24 71 22 53 3 10 24 78 22 64 4 5 24 86 22 87





Tableau III3

Catalyseurs

Entreacutee

T (degC)






173


(5mol)

Sans solvant 80degC

1 2 3 4

R1

H

O

CN

CN O NH2

CNOO

O R1

+ +

Scheacutema III29



Tableau III4

Catalyseurs

Entreacutee

Produits
















174


3

CCN

HH

CN

3

- H2O

R 1CH

C CN

CN

5

O

CN

NH

R1OO

OH

R1

CN

N - H2O

OO

OHOH

OH

OH

OO

OHO

OH

OH H+ O

O

O O

O

O

O OH

H+

2

OO

OHO

OH

OH

eacutenolisation2

eacutenolisation

O

O

O O

H

H

H

R1

O

HR1

O

11

++


Knoevenagel

H H

OO

OH O

OHOH

OO

OO

CCN

HH

C

N

- H2O

R 1

CH

C CN

CN

4

5


6

5

R2

R2

R2

R2

O

OR2

R2

HHO

OR2

R2

HH

OR2

R2

OH

OR2

R2

OH

Scheacutema III29



de la bibliographie







175



pyrane



























345 ppm




176


O NH2

CN

O R1


4a 727-731(m 2H) 714-720(m 2H)

699(s 1H) 575(s2HNH2) 418(s1H C4H) 105(s3HCH3)

096(s3HCH3) 336(s2HCH2)

226(d J =161H CH2) 211(d J =161H CH2)

4b

881(s1HOH) 702(d J =842H) 672(d J =832H)

582(s2HNH2) 424(s1H C4H) 110(s3HCH3)

102(s3HCH3) 307(s2HCH2)

224(d J =1621H CH2) 215(d J =1631H CH2)

4c 705(d J =82H) 684(d J =82H)

575(s2HNH2) 412(s1H C4H) 104(s3HCH3)

095(s3HCH3) 334(s2HCH2)

225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4d 291(s6H2CH3)

663(d J =872H) 622(d J =872H)


250(s2HCH2) 183(d J =1621H CH2) 172(d J =1611H CH2)

4e 373(s3HO-CH3)

707(d J =862H) 668(d J =862H)

- 414(s1H C4H) 105(s3HCH3) 096(s3HCH3)

340(s2HCH2) 237(d J =161H CH2) 210(d J =161H CH2)

4f 707-688(m4H) - 484(s1H C4H) 109(s3HCH3)

097(s3HCH3) 283(s2HCH2)

221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4g 335(s3HCH3)

708(d J =82H) 703(d J =82H)


225(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 209(d J =161H CH2)

4h 283(s3HCH3)

688-707(m 4H)


246(s2HCH2) 221(d J =161H CH2) 213(d J =161H CH2)

4i 741(d J =82H) 712(d J =82H)

124(t J=83HCH3) 372(qJ=122HCH2)


245(s2HCH2) 225(d J =161H CH2) 219(d J =161H CH2)


177


O NH2

CN

O R1

12

3456

78

9

10

11

4a

8a


4a 1961 1629 588 1202 360 504323 1589 1132 289 273 1452-1270 -

4b 1955 1610 606 1217 315 501342 1555 1135 283 269 157813431279 1148 -

4c 1961 1626 554 1202 352 505322 1589 1135 289 272 1584-1287 1141 -

4d 1948 1605 592 1190 336 495398 1573 1128 279 263 1482-1269 1113 309

4e 1957 1622 586 1198 318 500348 1584 1130 284 268 1579-1282 1137 550

4f 1957 1626 577 1195 352 499318 1585 1122 283 268 1441-1196 -

4g 1960 1627 589 1202 356 505322 1589 1133 289 272 1423-1275 211

4h 1967 1621 508 1256 292 409322 1432 1168 278 273 1374-1262 197

4i 1956 1618 589 1199 400 500389 1583 1132 345 284 1492-1277 1123 317267


178

III5 Conclusion















179










fusion


O

OCN

NH2



O

OCN

NH2

OH



180



O

OCN

NH2

Cl



O

OCN

NH2

N



O

OCN

NH2

O


181



O

OCN

NH2

Br



O

OCN

NH2



O

OCN

NH2


182



O

OCN

NH2



183

Bibliographie





[3] Hantzsch A Ber 1881 14 1637











Chem Abstr 1986 104 224915f




184























185








1994 271 992




Exp Ther 2005 315 1346














186

























187























Annexe


(DHPMs)


(DHPMs)


dione (DHPs)





Reacutesumeacute











des temps record



الرحمان

الحمد لا

الملخص







قیاسي



Abstract






three chapters







Documents

Nouvelles procédures « vertes » dans la synthèse des