NUTRITION – Métabolisme des lipides, moyens d'étude · physique commune : peu ou pas soluble dans l'eau. ... On parle de bêta-oxydation car le processus de dégradation des acides

NUTRITION – Métabolisme des lipides, moyens d'étude

03/05/2016BODAS Louis L2CR : PAYRASTRE ClémentineNutritionPr. Alexandre SAVEANU14 Pages

Métabolisme des lipides, moyens d'étude

A. Généralités

I. Définitions

Le mot « lipide » vient du grec « lipos » qui veut dire graisse. À l'origine, leur définition est basée sur propriétéphysique commune : peu ou pas soluble dans l'eau. Ils sont principalement constitués de C, H, et O et ont unedensité inférieure à celle de l'eau.

L'insolubilité des lipides dans l'eau implique que leur transport dans la circulation générale se fait sous forme decomplexe multimoléculaires hydrosolubles appelés lipoprotéines.

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Plan : A. Généralités

I. Définitions II. Classification III. Les lipides alimentaires IV.Rôles biologiques des lipides V. Production d'énergie

B. La bêta-oxydation des acides gras I. Le métabolisme énergétique II. Pourquoi - généralités III. Transfert des acides gras dans la mitochondrie IV. La bêta-oxydation des acides gras V. Bilan énergétique VI. La régulation de la bêta-oxydation

C. Lipoprotéines I. Transporteurs des lipides dans l'organisme II. Rôle et destinée des lipides transportés par les lipoprotéines III. Métabolisme des lipoprotéines IV.Dyslipidémies


II. Les lipides alimentaires

Les lipides représentent au moins 15 % du poids corporel.

Répartition calorique « GPL » :Les lipides représentent 30 à 40 % de la ration calorique globale, ce qui équivaut à une consommation de 100 à150 gr par jour.95 % des lipides alimentaires sont des triglycérides, et le reste des lipides alimentaires se composent decholestérol, de phospholipides et des vitamines liposolubles (A, D, E et K).

III. Rôles biologiques des lipides

Les lipides (plus particulièrement les acides gras constitutifs des triglyécrides) représentent la source d'énergiela plus importante de l'organisme (stockage dans tissu adipeux, énergie 9 kcal/g).

Les lipides ont également un rôle de structure (membrane …), un rôle d'ancrage membranaire, ou encore unrôle de messager.

IV.Production d'énergie

Il existe des entrées alimentaires de lipides, suivie d'une interconversion dans l'organisme. Il existe des voiesmétaboliques anabolisantes des lipides et des voies métaboliques catabolisantes qui sont :

• La bêta-oxydation (foie, muscle, métabolisme rénal) ;• La cétogenèse qui est une autre modalité d'utilisation des lipides sous forme de corps cétoniques.

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Métabolisme des AG : dégradation/biosynthèseDans le cellule hépatique, on a à la fois un catabolisme des acides gras, et une biosynthèse.Le malonyl est un point de régulation de l'équilibre entre la dégradation et la biosynthèse.CR : le stockage des lipides se fait au niveau du foie et du tissu adipeux.

B. La bêta-oxydation des acides gras

I. Le métabolisme énergétique

Pour l'organisme, de l'énergie estnécessaire et provient de l'ATP. Cet ATPpeut s'obtenir à partir du glucose etd'acides gras. CR : l'ATP fournit del'énergie par des liaisons anhydrided'acide phosphorique.

II. Pourquoi – généralités

On parle de bêta-oxydation car le processus de dégradation des acides gras commence par une oxydation auniveau du carbone situé en bêta du carboxyle.La bêta-oxydation a lieu exclusivement dans la mitochondrie (pour un acide gras de 18C ou moins).

Les acides gras sont pris en charge dans la cellule hépatique par Fatty Acid Binding Proteins (FABP) qui lesamènent au niveau de la paroi externe des mitochondries. À ce niveau a lieu la première étape d'activation desacides gras en acyl-CoA.CR : l'obtention de l'acyl CoA se fait par ajout d'une molécule de CoenzymeA en bout de chaine. S'en suivrontdes cycles de dégradation de l'acide gras.Le métabolite terminal de la bêta-oxydation (et unique pour les acides gras à nombre pair de carbones) estl'acétyl CoA.

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La régulation de la bêta-oxydation est réalisée au niveau du transfert de l'acyl-CoA dans la mitochondrie, et ily a peu de régulation au sein même de la mitochondrie.

III. Transfert des acides gras dans la mitochondrie

a. A ctivation des acides gras (cytoplasmique)

Elle implique la consommation de 2 liaisons riches en énergie.

b. Entrée des acyl-CoA dans la mitochondrie

• Les acyl-CoA < 12C peuvent passer la membrane par diffusion simple.• Les acyl-CoA > 12C passent par un système de transport carnitine-dépendant : le cycle de la carnitine.

Cycle de la carnitine :• L'acide gras activé est transféré sur une carnitine via une carnitine acyl transférase (carnitine palmitoyl

transférase de type 1 (CPT1)) (palmitoyl c'est l'acide palmitique est l'acide gras le plus utilisé).• CR : le complexe est libéré dans l'espace intermembranaire.• Il passe sous forme d'acyl-carnitine la membrane interne grâce à une translocase.• La CPT2 le (re)transforme en acyl-CoA (la carnitine reprend ensuite sa position initiale).

C'est un cycle important dans la régulation de la bêta-oxydation. La carnitine est utilisée comme produit dopant dans le but d'augmenter la capacité énergétique pour l'organismemais elle n'est pas efficace.

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IV. La bêta-oxydation des acides gras

Ce sont des cycles à 4 étapes au cours desquels 2C sont perdus à chaque cycle et il y a libération d'un acétyl-CoA. On l'appelle également l'hélice de Lynen.

Bêta-oxydation (hélice de Lynen) : 4 étapes (retenir les étapes, pas les enzymes ou les noms des molécules)

1. Déshydrogénation ( oxydation ) d'un acyl-CoA (à n C) en trans-delta² énoyl-CoA.Cette étape aboutit à la production d'une molécule de FADH ₂

2. Hydratation d'un énoyl-CoA en 3-OH-acyl CoA : rajout d'un hydroxyle en position 3 (ou β )

3. Déshydrogénation ( oxydation ) d'un 3-OH-acyl-CoA en 3-céto-acyl-CoA : aboutit à la production deNADH + H ⁺CR : l'hydroxyle est transformé en cétone en position 3

4. Clivage ( thiolyse ) du 3-céto-acyl-CoA en Acétyl-CoA et Acyl-CoA (à n-2C) : on coupe les deux carbones eton rajoute une molécule de CoA.

CR : on coupe les deux carbones terminaux sous forme d'Acétyl CoA et on ajoute une nouvelle molécule deCoenzyme A en bout de chaîne, on obtient donc une nouvel acylCoA avec deux carbones en moins.

L'acyl-CoA formé peut rentrer de nouveau dans le cycle qui va ainsi pouvoir se répéter de la même manière.

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Résultat 1 cycle : 1 Acétyl-CoA + 1 FADH + 1 (NADH + H ) (₂ ⁺ important)

Au dernier cycle, on obtiendra deux molécules d'acétyl-CoA au lieu d'un acyl-CoA.

V. Bilan énergétique

Chaque cycle de bêta-oxydation mitochondriale produit :• 1 acétyl-CoA,• 1 FADH (1ère oxydation),₂• 1 NADH + H (2ème oxydation).⁺

L'oxydation complète d'une molécule de palmitate (18C) produit : • 8 acétyl-CoA,• 7 FADH (1ère oxydation),₂• 7 NADH + H (2ème oxydation).⁺

L'acétyl-CoA rentre ensuite dans le cycle de Krebs. Les molécules de NADH + H et les FADH participent⁺ ₂ensuite à la phosphorylation oxydative.

Au total, pour le palmitate, on obtient ainsi un bilan de 108 molécules d'ATP. Cependant, on retire deux liaisonsriches en énergie utilisées pour l'activation du palmitate ce qui aboutit à 106 molécules d'ATP.

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Lipides vs glucides :Les acides gras sont mis en réserve sous forme de triglycérides (réserve énergétique concentrée +++).Pourquoi ?

1. Les acides gras sont plus réduits que les glucides/protéines

Les carbones des substrats alimentaires sont oxydés en CO . L'énergie libérée est utilisée pour régénérer en₂permanence l'ATP à partir d'ADP et Pi. Plus un carbone est réduit au départ, plus son oxydation estexergonique.

Le rendement calorique est de 9kcal.g-1 pour les lipides alors que pour les glucides ou les protides elle est de4kcal.g-1, soit plus de 2 fois moins. CR : Le stockage des triglycérides est donc plus économique.

2. Les triglycérides sont apolaires

Ils sont stockés sous forme anhydre, c'est-à-dire qu'un stock d'1g de lipides équivaut à 1 g de triglycérides.En revanche, les glucides et protéines sont polaires et hydratés ce qui fait qu'1g de glycogène fixe 2g d'eau, soit1g de stock de glucides équivaut à 0,33 g de glycogène.

1 g de triglycérides (anhydre) stocke donc 6 fois plus d'énergie qu'1 g de glycogène hydraté.

VI. La régulation de la bêta-oxydation

La régulation de la bêta-oxydation est réalisée au niveau du transfert de l'acyl-CoA dans la mitochondrie.Elle est contrôlé par un mécanisme de feedback par un dérivé du produit final de la bêta-oxydation (l'acétyl-CoA).

Il y a deux conséquences :• Équilibre de 2 voies opposées : la dégradation et la biosynthèse des acides gras.• Équilibre entre le catabolisme des glucides et des lipides.

La première régulation se fait au niveau de la synthèse des acides gras (production du malonyl-CoA parl'acétyl-CoA-carboxylase). Le malonyl-CoA va inhiber la bêta-oxydation. C'est le premier intermédiaire de lasynthèse des acides gras. Il agit au niveau de CPT1 (transfert mitochondrial des AG) et inhibe ainsi le passagedes acyl-CoA dans la mitochondrie. (cela évite que la cellule dégrade des AG en même temps qu'elle en produitet donc un cycle futile).

La production du malonyl se fait sous l'action de l'ACC (acétyl-CoA carboxylase) qui a une régulationcomplexe dépendante de l'AMPK (sur lequel agit la metformine) (voir 1er semestre).

La carnitine n'a aucun intérêt pour les sports nécessitant un effort rapide et bref. Son intérêt ne se limite qu'auxefforts d'endurance qui consomment des graisses.

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C. Lipoprotéines

I. Transporteurs des lipides dans l'organisme : structure, hétérogénéité, composition

Les lipoprotéines transportent des lipides dans l'organisme : du cholestérol, des triglycérides, desphospholipides.

Structure : une lipoprotéine contient à l'extérieur du cholestérol libre, phospholipides et des protéines (apo) et àl'intérieur un coeur hydrophobe avec des triglycérides et du cholestérol estérifié.

Elles sont hétérogènes en taille et en contenu lipido-protéique notamment sur la quantité de triglycérides et decholestérol, ainsi que le type d'apolipoprotéines.

Il existe différentes méthodes d'étude : • l'ultra-centrifugation qui permet leur séparation en fonction de la densité (dans l'ordre : chylomicron →

VLDL → LDL → HDL).• l'électrophorèse (lipidogramme) qui permet leur séparation en fonction de la charge qui est dictée par le

contenu en protéines (apolipoprotéines).

Les lipoprotéines riches en triglycérides (VLDL et chylomicrons) jouent un rôle dans la distribution destriglycérides dans l'organisme.Les LDL et les HDL contiennent plus de cholestérol et servent dans le transport du cholestérol.

Des petites protéines sont échangeables et desprotéines sont structurelles. Pour les chylomicrons, les VLDL et les LDL on al'Apo B. Pour les HDL on a l'apo A1.

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II. Rôle et destinée des lipides transportés par les lipoprotéines

Leur rôle dépend de ce que l'on utilise. Les chylomicrons, les VLDL, et les LDL jouent un rôle de distributiondes triglycérides dans l'organisme. Les triglycérides sont complètement dégradables mais le cholestérol n'estpas dégradable.Pour le cholestérol il faut des mécanismes d'élimination dans lesquels sont impliqués les HDL.

III. Métabolisme des lipoprotéines

Il existe trois grandes voies reliées et régulées en lien avec l'alimentation et adaptées aux besoins et auxrégulations :

• Exogène : apports alimentaires, absorption ;• Endogène : synthèse de novo (foie, tissus périphériques) ;• Transport inverse = élimination du cholestérol (foie et tissus périphériques). CR : elle peut être inhibée

à différents niveaux.

L'élément central est le foie.

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a. Origine des lipides transportés

Les acides gras et les triglycérides proviennent de l'absorption entérocytaire et de la biosynthèse/régulation.Pour le cholestérol, il y a une absorption entérocytaire minoritaire et une voie de biosynthèse et régulation (quiest la plus importante), mais également une voie d'épuration par voie biliaire et réabsorption. (CR : = cycleentéro-biliaire)

Les acides gras ou triglycérides :

➢ Voie exogène (ou absorption intestinale) :

Ils sont apportés par notre alimentation en majorité, puis absorbés au niveau de l'intestin où ils sont pris encharge par une lipase pancréatique qui permet la formation d'acides gras et de monoglycérides. Cette lipase pancréatique a un rôle dans le surpoids et constitue une cible médicamenteuse.

Parmi les médicaments qui font maigrir, il existait auparavant des médicaments agissant sur le centre de la faimmais ont eu de nombreux effets indésirables (isoméride au niveau cardiaque, les amphétamines qui sonttoxiques).Le seul moyen pour éviter de prendre du poids est d'agir au niveau de la lipase pancréatique en inhibant sonaction. Ce médicament s'appelle Orlistat et a plusieurs formes :

• remboursée, XENICAL® (plus fortement dosée)• en vente libre, ALLI® (moins dosée).

Cette molécule inhibe l'action de la lipase pancréatique et empêche ainsi l'absorption des graisses entraînantl'utilisation de réserves (donc des stock de graisses du tissu adipeux). Cela fonctionne un certain temps mais cela comporte des effets secondaires : les lipides non absorbéscontinuent leur trajet dans l'intestin et sont dégradés ce qui peut provoquer des ballonnements, et des déficits auniveau des vitamines liposolubles.

➢ Voie endogène (ou synthèse hépatique) :

En situation post-absortive, le foie va orienter le métabolisme vers la bêta-oxydation et la cétogenèse pourproduire de l'énergie.En dehors de ces périodes, il va synthétiser des lipides (par la lipogenèse).

Cholestérol :

La biosynthèse est majoritaire et il existe un phénomène d'élimination biliaire.

➢ Absorption entérocytaire :

C'est une voie minoritaire (300 à 600 mg/J).Il existe un transporteur du cholestérol qui lui est relativement spécifique, le NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like1). Le cholestérol entre en compétition avec les phytostérols (alicaments) en agissant au niveau du mêmetransporteur NPC1L1. Le phytostérol est capable d'entrer dans l'entérocyte, mais va en être expulsé à 99,9 %par des transporteurs ABC (ABC G5 et ABC G8).

Ce transporteur NPC1L1 est une cible thérapeutique puisque c'est sur ce récepteur qu'agit l'Ezitimibe qui peutêtre utilisé seul ou en complément d'autres hypocholestérolémiants comme les statines.

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➢ Élimination biliaire :

Elle peut se faire sous forme de sels biliaires qui est un mécanisme actif nécessitant une pompe (BSEP) quiexcrète depuis la cellule hépatique. Il existe une résine échangeuse d'ions, Questran, qui agit au niveau intestinal en fixant les acides biliaires et lecholestérol en les entraînent vers l'élimination ce qui évite le recyclage d'acides biliaires mais il est peu utilisé.Pour être efficace il faut le prendre à chaque repas 3 à 4 fois par jour. Ils sont difficiles à avaler et entraînent destroubles gastro-intestinaux (diarrhées, ballonnements). Il est donc utilisé que lorsqu'il n'y a pas d'autre choix detraitement possible. CR : c'est un traitement très efficace

Elle peut également se faire directement sous forme de cholestérol qui peut être réabsorbé par l'intestin : lasécrétion de la cellule hépatique se fait par ABC G5 et ABC G8 (qui sont efficaces au niveau intestinal pour lesstérols mais pas pour le cholestérol), et la ré-absorption par NPC1L1 (inhibée par Ezitimibe).

La plupart des patients souffrant de dyslipidémies (99%) prennent des statines qui inhibent la synthèseendogène du cholestérol au niveau du foie en agissant sur l'HMG-CoA reductase. Ils ont une bonne efficacité enprévention secondaire et très probablement en prévention primaire.Cependant, il semblerait que les statines augmentent le risque de diabète de type II lorsqu'ils sont utilisés à longterme (risque de 30 % supérieur). Au niveau des muscles, ils induisent une lyse musculaire pour 1 sur 1000patients.

b. T ransport des lipides dans l'organisme

Il existe trois grandes voies reliées et régulées.

➢ Voie exogène :

Il s'agit de la distribution des lipides issus de l'absorption impliquant la production intestinale des chylomicrons.La MTP (microsomal transfer protein) permet l'assemblage des chylomicrons au niveau intestinal et des VLDLau niveau hépatique.La MTP qui assemble les lipides issus de l'absorption intestinale avec des apoprotéines pour former leschylomicrons dans l'entérocyte. La lipoprotéine lipase (fixée à la surface des cellules endothéliale et qui nécessite de l'ApoC2 pour sonfonctionnement) libère les acides gras du chylomicrons qui vont être stockés dans la graisse ou dans les musclesjusqu'à donner un résidu de chylomicron. Ce résidu va être capté par un récepteur hépatique qui reconnaîtl'ApoE ( par la LRP).

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➢ Voie endogène :

Il s'agit des lipides synthétisés ou redistribués par le foie.

L'assemblage des VLDL au niveau hépatique fait appel également à la MTP. Cette MTP est une ciblepharmacologique : on utilise un inhibiteur, le Lomitamide qui est réservé aux hypercholestérolémies majeures(qui entraînent des risques d'infarctus à l'âge de 10 ans) et donc très peu utilisé.

Dans la composition des VLDL apparaît des triglycérides, du cholestérol et de l'ApoB100. Cet ApoB100 est lacible du Mipomersen qui inhibe la synthèse de l'ApoB (sans ApoB, pas de VLDL donc pas de cholestérol dansla circulation sanguine). Il fait partie d'une classe de médicament très importante : c'est un ARNm antisens quiinhibe donc la synthèse protéique de l'ApoB en se fixant sur son ARNm. Un patient sur un million est traité parle Mipomersen puisque c'est un médicament nouveau, cher avec des effets secondaires, et utilisés pour deshypercholestérolémies sévères.

Le foie redistribue également des lipides provenant des réserves (tissu adipeux). Les acides gras libres arriventau foie et son transformé en VLDL. L'acide nicotinique (NIACIN®) agit au niveau des récepteurs du tissuadipeux et inhibe le largage des acides gras. L'efficacité est modérée, les effets secondaires sont gênants (ilsdonnent des flush CR : c'est à dire des bouffées de chaleur). Il n'est pas cher et est utilisé en guise de secourslorsque l'on ne peut pas utiliser les statines.

Les lipides partis sous forme de LDL libèrent des acides gras sous l'action de la lipoprotéine lipase puisdeviennent des VLDL (ne contenant que du cholestérol) qui arrivent au niveau de la cellule périphérique. Cecholestérol sera ainsi internalisé.

Au niveau des cellules périphériques, on peut expliquer pourquoi 30 % des hypercholestérolémies ont desmutations. On peut avoir des mutations de l'Apo B qui empêche la fixation du récepteur LDL au niveau descellules périphériques. La cause la plus fréquente d'hypercholestérolémie familiale est une mutation de cerécepteur au LDL.

L'AP1 est une petite protéine qui joue un rôle au niveau membranaire et interagit avec ce récepteur LDLR. Unemutation de cette protéine est associée avec une hypercholestérolémie familiale (le phénotype est bien plusmodéré)

La PCSK9 peut subir une mutation activatrice associée à une hypercholestérolémie. On sait également que lesmutations inhibitrices de PCSK9 sont associées à un taux bas de cholestérol (ce qui réduit le nombred'anomalies cardiovasculaires et permet de vivre plus longtemps). On peut donc utiliser l'inhibition de PCSK9pour traiter l'hypercholestérolémie. L'an dernier, deux inhibiteurs de PCSK9 (Evolocumab et Alirocumab) ontobtenu l'AMM européenne pour l'utilisation dans l'hypercholestérolémie. Ils sont très efficaces mais sontutilisés sous réserve de la complétion des études sur la morbidité cardiovasculaire. Ce sont des médicamentstrès chers utilisés chez des patients intolérants aux statines.

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➢ Voie inverse :

C'est le retour du cholestérol des cellulespériphériques vers le foie à l'aide des HDL. Cecholestérol est estérifié au cours du trajet àl'intérieur des HDL et qui deviennent ronds àpartir de leur forme de disque. Parmi les enzymes agissant sur les HDL, laCETP transfère le cholestérol des HDL vers lesLDL et VLDL ce qui empêche le transportinverse, d'où l'idée de l'inhiber à l'aided'anticorps monoclonaux. Trois études ont été abandonnées et un seul esten cours en phase III (mais il risque d'être troppeu efficace par rapport aux inhibiteurs dePCSK9).

IV.Dyslipidémies

Ce sont des anomalies du métabolisme des lipoprotéines.

a. Comment les explorer : le bilan lipidique.

Comment : conditions pratiques et notion de valeurs usuelles

Un prélèvement bien réalisé et interprétable doit se faire :• Après un jeûne strict de 12h (+++) ;• Sur tubes secs : analyses sur sérum ;• En dehors d'un épisode infectieux ou inflammatoire aigu ;• Si pathologique le bilan sera répété au moins une fois (à 1 mois d'intervalle).

On parle en valeur usuelle, pas en valeur normale. Une valeur usuelle est une valeur qui est constatée dans lamajorité de la population.

Comment : le bilan lipidique complet

EAL : Exploration d'une Anomalie Lipidique :• Aspect du sérum• Cholestérol total + triglycérides : valeurs usuelles (constatées dans la majorité d'une population) =

◦ CT inférieur ou égal à 2,4 g/L ou 6,2 mmol/L (conversion 1 g/L = 2,58 mmol/L)

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◦ TG inférieur ou égal à 1,5 g/L ou 1,7 mmol/L (conversion 1 g/L = 1,1 mmol/L)• Cholestérol HDL (précipitation des lipos riches en ApoB) = valeurs usuelles inférieures à 0,4 g/L ou 1,0

mmol/L• Cholestérol LDL = valeurs usuelles inférieures à 1,6 g/L ou 4,13 mmol/L, dosage direct du LDL-C, ou

calculé : formule de Friedwald = CT-HDL-C-TG/5 (si TG inférieur à 4g).Chiffres ne sont pas à retenir.

Comment : calcul du LDL-C (économique mais moins précis)

Les fractions du cholestérol total :• LDL-cholestérol ;• HDL-cholestérol ;• VLDL-cholestérol.

Formule de Friedewald : LDL-C = C total – (HDL-C + TG/5) si TG inférieur à 4 g/L.

b. L eur classification

C lassification de Friedrickson :

Seules les fréquences sont importantes dans ce tableau.

S'il y a bien quelque chose d'important à retenir dans ce cours, je pense que c'est tout ce qui est médicament, leprof avait l'air d'y attacher une certaine importance.

Sur ce, c'est ici que j'achève mon dernier ronéo de l'année (ENFIN) ! Dédicace à tous les membres du pikarchu ainsi qu'à ceux de notre futur bus. Dédicace aux pioupious de l'AEM2.Dédicace aux CR et à tous les autres ronéotypeurs qui ont fait un excellent boulot cette année et sans qui la P2serait nettement moins géniale.Dédicace à ceux qui en sont toujours au ronéo 2 à 4 semaines des exams, je suis avec vous … CR : dédicace au prof et à son accent mémorable #souvenirsdeP1

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