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Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire. EPU Pau 19 mai 2011 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET. L’ADN est le support de l’information génétique Si l’on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d’ADN de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire. - PowerPoint PPT Presentation
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Oncogénétique Prédisposition héréditaire
au cancer du sein et de l’ovaireEPU Pau
19 mai 2011Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET
L’ADN est le support de l’information génétique
Si l’on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d’ADN
de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire
Les gènes sont comme les mots d’un texte …… ou comme les perles d’un collier
Père
Mère
ADNADN
23 paires de chromosomes23 paires de chromosomes
H. Sobol DU Oncogénétique
Les mutations
Anomalies touchant les gènes, modifiant le sens du texte
*1233@
@
#*fow
a
jfd,s;
yezue
7
Pour qu’une maladie soit héréditaireune mutation doit être présente dès la conception C’est à dire présente au niveau des gamètes H. Sobol DU Oncogénétique
Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire
(5 à 10% des cas)
Car il résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire
*fow
*1233@
@
#
a
jfd,s;
yezue
7Dans la majorité des casDans la majorité des casc’est « l’environnement » qui est c’est « l’environnement » qui est responsable …responsable …
Mais dans le cas des formes héréditaires (prédisposition génétique au cancer)une mutation est présente dès la conception au niveau d’un ovule ou d’un spermatozoïde anomalie constitutionnelle
H. Sobol DU Oncogénétique
Le cancer = une maladie génétique
• Accumulation d’évènements mutationnels
• Phénotype cancéreux transmissible à travers la mitose
• Oncogènes et anti-oncogènes
• Perte de la stabilité du génome cellulaire
Génétique somatique ≠ Génétique constitutionnelle
Accumulation d’évènements mutationnels
Phénomène multi-étapes
Carcinogénèse
Transmission mendélienne
(autosomique récessif ou dominant)
Cancer héréditaire (5 à 10 %)
Un modèle : le rétinoblastome familial/sporadique
• Théorie de Knudson (1971) Double évènement mutationnel Sporadique : 2 mutations acquises (ou
somatiques) rétinoblastome unilatéral Familial : 1 mutation germinale + 1 mutation
acquise rétinoblastome bilatéral
• Modèle de Commings (1973) Les deux évènements sont alléliques
Oncogénétique
• Discipline récente (≈ 15 ans)
• Discipline mixte clinico-biologique
• Objectif Identifier les situations de prédisposition héréditaire
1. Récurrence familiale même branche parentale (au moins 3 cas pour K fréquents ou 2 pour K rares)
2. Précocité3. Tumeurs primitives multiples (ex sein/ovaire)4. Tumeurs bilatérales
• Situations Rares 5 à 10% des K Prise en charge adaptée
Oncogénétique
• Démarche volontaire
• Courrier explicatif préalable à la cs
• Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques et opératoires +++)
• Apparentés au 1° et 2° degré (3° degré)
• Long (≈ 1 heure)
• Arbre généalogique
Critères actuels BRCA1 + 2
• K Sein / Ovaire
• K ovaire isolé < 70 ans Se 70%. En discussion < 61 ans
• K sein < 35 ans : 21% de femmes mutées• En discussion : K sein isolé triple négatif < 51 ans
Situation
KS <30 ansKS 30-40 ansKS 40-50 ansKS 50-70 ansKS masculinK ovaire
Poids
432143
Score à 5Score d’Eisinger
• 3 KS liées au 1° ou 2d degré
• 2 KS < 45 ans ou dont 1 KS homme
• 1 KS < 30 ans - 35 ans (grade élevé)
• 1 KS médullaire
• 1 KS + 1KO
• K primitif multiple (KS, KO)
Se = 55 %
Eisinger, Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37
BRCA1
• 17q12 – 22 exons• Gène suppresseur de tumeur• Transmission autosomique dominante• KS :
carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade III selon SBR Récepteurs hormonaux négatifs, triple négatif (basal-like) Forte proportion de K médullaire
• KO : cystadénocarcinome séreux peu différencié grade III selon
Silverberg Point de départ tubaire Tumeur péritonéale primitive Pas de lien avec tumeur borderline avéré
BRCA2
• 13q12 – 27 exons• Gène suppresseur de tumeur• Transmission autosomique dominante• KS :
carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade II ou III selon SBR
• KS masculin • KO : idem BRCA1• K pancréas (risque global faible mais + important
dans certaines familles)• Mélanome et BRCA2 ?
Recherche première de mutation
• Cas index• Consentement éclairé• Long et difficile● Consultation de rendu de résultat
Mutation délétère identifiée
Variant de signification inconnue 3 classes
Absence de mutation : défaut technique, hétérogénéité génétique si forte suspicion Analyse complémentaire : RGT BRCA2, autre gène P53 …
Autre gène non encore identifié (Etude GENESIS …)
A confirmer obligatoirement sur un 2d prélèvementPrise en charge adaptéeProposer test génétique aux apparentés
Probablement délétère : étude de l’épissage, étude de coségrégation (COVAR)
Probablement neutre (~ polymorphisme)
Indéterminé (attente de données complémentaires, étude COVAR)
Test génétique
• Indication de test génétique chez les apparentés
En situation asymptomatique ou symptomatique
Prescription encadrée équipe pluridisciplinaire déclarée
Double entretien médecin généticien / psychologue
Deux prélèvements dont un différé
● Consultation de rendu de résultat Non porteur : risque identique à la population générale
fréquence non négligeable des phénocopies
Porteur : ▪ Comité pluridisciplinaire oncogénétique ▪ Prise en charge adaptée
Mutation identifiée BRCA
● Porteur de mutation identifiée en situation de recherche première ou test génétique
Comité pluridisciplinaire oncogénétiquePrise en charge adaptéeConsultation post analyse avec un spécialiste d’organes couplé à
une consultation psychologueSuivi psychologiquePatient atteint référé à l’oncologuePatient indemne : consultation de suivi Dr A Floquet en
alternance avec gynécologue
Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (1)
• Risque K BRCA1 KS 57% et KO 40% à 70 a BRCA2 KS 49% et KO 18% à 70 a
• Variabilité du risque intrafamilial (étude GEMO)
• IRM Impact sur survie en cours d’évaluation Sensibilité augmentée (Warner et al, JAMA 2004)
Améliore le pronostic du K Diminue le risque de K de l’intervalle
(de 50 à 10%) (Plevritis et al, JAMA 2006)
(Chen et al, JCO 2007)
Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (2)
• Chirurgie prophylactique : après concertation pluridisciplinaire + cs psy + délai de réflexion
Mastectomie prophylactique Diminue KS 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010)
Améliore la survie Acceptabilité difficile
Annexectomie prophylactique Diminue KO 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006) Diminue KS 50% (Kauff et al, JCO 2008)
Haffty et al,The Lancet, 2002
Effectifs K même sein(12 ans)
K controlatéral(12 ans)
Tumeurs sporadiques
105 21 % 9 %
Tumeurs héréditaires
22 49 % (p = 0.001) 42 % (p = 0,001)
Ne pas méconnaître les autres syndromes de prédisposition au KS
• Syndrome de Li et Fraumeni : gène TP 53 KS / Sarcomes / Tumeurs cérébrales / Leucémies /
Corticosurrénalomes / K poumon …
• Prédisposition héréditaire au K estomac et KS (CLI) : gène CDH1
• Prédisposition syndromique avec évolution tumorale +/- systématique
Maladie de Cowden : gène PTEN Maladie de Peutz-Jeughers : gène STK11
• Prédisposition aux K endomètre et KO : maladie de Lynch ou syndrome HNPCC : gènes MMR (carcinome
endométrioïde)
Conclusion et perspectives
• Diffusion des recommandations meilleur accessibilité aux tests génétiques
• Prise en charge adaptée et pluridisciplinaire• Améliore le pronostic au mieux la survie• Emergence de thérapies ciblées en cas de mutations
BRCA
• Merci de votre attention
• L’équipe d’oncogénétique de l’Institut
Bergonié
Dr Michel LONGY Delfine LAFON Dr Nicolas SEVENET Bernadette GASTALDELLODr Virginie BUBIEN Christophe BEPOLDINFrançoise BONNET Gaëlle GENESTEEglantine JOLLYFlorence GUTHElisabeth GARBAY