© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 8—14

ORIGINAL ARTICLE

Is physical activity possible and beneficial forpatients with hepatitis C receiving pegylatedinterferon and ribavarin therapy?L’activité physique est-elle possible et bénéfiquechez les malades atteints d’hépatite chroniquevirale C traités par interféron pégylé et ribavirine

J.-L. Payena,∗, F. Pillardb, V. Mascarell a, D. Rivièreb,P. Couzigouc, N. Kharlovd

a Pôle médicochirurgical viscéral, centre hospitalier de Montauban, BP 765, 82013 Montauban cedex, Franceb Service d’exploration de la fonction respiratoire et de médecine du sport, CHU Rangueil-Larrey, Francec Service d’hépatogastroentérologie, CHU de Bordeaux, Franced Laboratoire Roche, 52, boulevard du Parc, 92521 Neuilly/seine, France

Available online 12 December 2008

Summary The great majority of patients with chronic viral hepatitis C are treated with pegy-lated interferon-ribavirin therapy. The aim of this study was to demonstrate that these patientswere able to have some form of physical exercise, and that this activity can lead to an improve-ment in their quality-of-life. Twelve volunteer patients with hepatitis C, who were eithersedentary or had become sedentary and who had been treated by combination therapy for thepast few weeks, were recruited at hepatology clinics in the Midi-Pyrénées region of Franceearly in 2006. All patients attended a sports medicine consultation for an initial evaluation:maximal aerobic power and maximal oxygen consumption tests, maximum heart rate (MHR),search for contraindications for participation in the proposed program of physical exercise. Thepatients were given a heart rate monitor so they could measure their heart rate during physicalexercise and check that they exercised under safe conditions and remained within the so-called‘‘endurance’’ zone. The patients came to a sports facility daily for 5 days for the exerciseprogram. The activities were divided into four sessions each day: an individual physical exerciseselected by the patient, team physical exercise, recreational physical exercise, lectures on thedifferent types of hepatitis and their treatment, on nutrition and on sports medicine assess-ments. Data on hepatitis, results of the cardiorespiratory examination and personal historyand record of past physical activity were collected for each patient. Quality-of-life (SF36) wasassessed at enrolment in the study and one month after the training sessions. At the initial

∗ Corresponding author.E-mail address: jl.payen@ch-montauban.fr (J.-L. Payen).

0399-8320/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.doi:10.1016/j.gcb.2008.10.009

TRAITEMEnT

Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, Suppl. 1, S68—S78

Correspondance : Adresse e-mail : philippe.ducrotte@chu-rouen.fr (P. Ducrotte).

Options thérapeutiques médicamenteuses et diététiques actuellesIrritable bowel syndrome: dietary and pharmacological therapeutic options

P. Ducrotté

ADEN EA 4311/IFRMP 23, Département d’Hépato-Gastroentérologie et de Nutrition, CHRU, Hôpital Charles Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France

RésuméDans le SII, les objectifs du traitement sont le soulagement de la douleur abdominale et la correction des troubles du transit. La première ligne de traitement repose tou-jours sur les antispasmodiques et les argiles. Les conseils diététiques doivent être prudents car leur utilité n’est pas établie et l’enrichissement de la ration alimentaire par des fibres, notamment insolubles, a souvent un effet délétère sur le confort ab-dominal. Dans le SII-C, les laxatifs osmotiques ou à base de macrogol sont les options classiques alors que le lopéramide mais aussi la colestyramine peuvent stopper la diar-rhée en cas de SII-D. Lorsque la douleur résiste à cette stratégie initiale, la prescrip-tion d’antidépresseurs notamment tricycliques à des doses inférieures à celles utilisées dans la dépression, est indiquée avec un risque relatif d’amélioration de 2 à 4 selon les essais. L’efficacité de ce traitement dépend de la compliance du patient. L’admi-nistration de probiotiques, le recours à la prégabaline ou même à un traitement an-tibiotique (néomycine, métronidazole, rifaximine) se discutent de plus en plus. Les autres options (ramosétron, octréotide, mélatonine, lidocaine…) sont encore au stade de l’évaluation. Dans les formes sévères, les alternatives thérapeutiques non médica-menteuses ne doivent pas être oubliées en complément du traitement pharmacologique. © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

SummaryIn irritable bowel syndrome, the main objectives of the treatment are the relief of ab-dominal pain then the improvement of bowel disturbances. Spasmolytic agents, or clays remain routinely the first line pharmacological options. The efficacy of dietary recom-mandations is not validated in most of the cases while dietary fibers, mainly insoluble fibers, may even worsen abdominal discomfort. In C-IBS, osmotic laxatives or macrogol

Option thérapeutiques médicamenteuses et diététiques actuelles S69

Abréviations NNT : nombre de malades à traiter SII : syndrome de l’intestin irritable SII-A : syndrome de l’intestin irritable avec alternance diarrhée-constipation SII-C : syndrome de l’intestin irritable avec constipation SII-D : syndrome de l’intestin irritable avec diarrhée

are effective to improve colonic transit while loperamide and also colestyramine can be prescribed to reduce the number of stools of D-IBS patients. When the first line treatment fails to improve symptoms, antidepressants (tricyclic rather than SSRs) can be prescribed at lower doses than that recommended for depression. In meta-analysis, the odds ratio for pain relief varies from 2 to 4 and strongly depends on the patient’s compliance to the treatment. Probiotics, pregabalin and even antibiotics (i.e neomycin, metronidazole or rifaximin), are possible new therapeutic options. Few clinical trials suggest that ramose-tron (a new 5HT3 antagonist), octreotide, melatonin, or lidocain could be also discussed in the future. A non pharmacological therapeutic approach has to be considered, particu-larly in patients with severe symptoms, in combination with pharmacological treatment.© 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) se caractérise selon les critères de définition internationaux actuels (Rome III) par des symptômes qui, évoluent depuis plus de 6 mois et surviennent au moins 3 jours par mois lors d’une évaluation trimestrielle [1]. La plainte principale qui amène le malade à consulter est une douleur abdominale que l’exonération soulage habituellement. Au second plan du tableau clinique, viennent les troubles du transit [constipation (SII-C), diarrhée (SII-D) ou alternance des deux (SII-A)] qui sont constants et plus nets lors des poussées douloureuses [1].

L’objectif principal du traitement demeure le soulagement de la douleur abdominale même si l’amélioration des troubles du transit et du ballonnement abdominal ne doit pas être oubliée. En pratique quotidienne, proposer un traitement efficace reste un problème chez beaucoup de malades. Heureusement, la situation évolue. Certains médicaments, anciens, ont été réévalués et ont vu leurs indications mieux définies. Parallèlement, de nouvelles options thérapeutiques sont apparues à la suite de l’évolution de la conception phy-siopathologique du SII. D’un pur trouble moteur digestif, le SII est devenu progressivement une maladie multifactorielle impliquant également une hypersensibilité viscérale, une perturbation des communications nerveuses et humorales bidirectionnelles qui existent entre le système nerveux entérique et le système nerveux central, des perturbations de la flore intestinale, une augmentation de la perméabilité intestinale, une inflammation intestinale a minima [2]. Les troubles psychologiques interviennent à la fois dans la pertur-bation des communications entre système nerveux entérique et système nerveux central et dans le vécu des symptômes qui conditionne l’importance du recours aux soins [3].

Ce chapitre n’abordera que les solutions diététiques et/ou médicamenteuses qui peuvent être proposées aux mala-des. Les alternatives non médicamenteuses dont l’apport thérapeutique est de plus en plus reconnu, au moins pour un sous-groupe de patients, ne doivent pas être oubliées. Elles sont envisagées dans un autre chapitre de ce numéro.

Les conseils diététiques

Les malades atteints de SII décrivent souvent un lien chronologique entre la prise alimentaire et la survenue ou l’aggravation des symptômes. La question de l’alimentation est donc récurrente chez les malades, occupant souvent la première place parmi leurs préoccupations. Ils sont donc particulièrement attentifs aux conseils diététiques qui peuvent leur être prodigués.

L’apport en fibres alimentaires

L’enrichissement de la ration alimentaire par des fibres est un conseil habituel. L’analyse de 20 essais d’une qualité méthodologique acceptable révèle qu’un bénéfice au maxi-mum marginal peut être attendu de ce conseil diététique et que le bénéfice thérapeutique ne peut être espéré que dans le sous-groupe SII-C [4]. Un travail anglais a même montré l’inefficacité symptomatique d’un régime enrichi quotidien-nement par 10 à 20g de son pendant 12 semaines chez des malades SII-C [5]. Les fibres insolubles telles que le son de blé peuvent aggraver des symptômes comme l’inconfort abdominal ou le ballonnement [4]. Inversement, les fibres solubles pourraient avoir une efficacité symptomatique. Un essai italien a montré qu’un hydrolysat de gomme (fibres solubles) améliorait les symptômes, le statut fonctionnel et la qualité de vie mais que l’amélioration ne persistait pas à distance du traitement [6].

Inversement, l’exclusion des fibres peut avoir un effet bénéfique. Dans un travail qui a étudié chez 13 patients grâce à un test respiratoire la production d’H2 et de CH4 sur 24 heures par la flore colique, la suppression des fibres s’est soldée par une réduction de la production comparable à celle observée sous métronidazole. Cette production gazeuse réduite était associée à une amélioration significative des symptômes du SII, notamment la douleur et le ballonnement [7].

Exclusion alimentaire

Certains patients décrivent une relation claire et souvent reproductible entre l’ingestion de certains aliments et la survenue de leurs symptômes [8]. Les mécanismes mis en jeu demeurent hypothétiques mais il est possible qu’une perméabilité intestinale accrue favorise des réactions d’intolérance, en facilitant la pénétration d’antigènes alimentaires et leur contact avec les cellules immuno-compétentes de la paroi intestinale. Cependant, les

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Tableau 1 Options médicamenteuses possibles pour le traitement de la douleur au cours du syndrome de l’intes-tin irritable. Drug therapeutic options for abdominal pain relief in IBS.

Type de traitement Niveau de preuve scientifique de l’efficacité

Médicaments disponibles en routine Antispasmodiques Argiles Antidépresseurs - tricycliques - IRS Probiotiques Antibiotiques Prégabaline Médicaments dans le cadre d’études cliniques 5-HT3 (-) (ramosétron) 5-HT4 (+) (prucalopride) Mélatonine Lidocaine Octréotide

A/B A pour SII-C A (pour SII-D) B B ou C selon les souches B pour rifaximine B pour sensibilité rectale B Non testé C C C

IRS : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

réactions allergiques alimentaires caractérisées sont rares [8,9]. Dans ce sous-groupe particulier, l’exclusion de certains aliments peut être utile [8]. Mais les essais qui recrutaient des malades SII sans intolérance caractérisée et qui comportaient une exclusion alimentaire suivie par la réintroduction en double aveugle des aliments incriminés, ont donné des résultats contradictoires, majoritairement négatifs [8]. Une étude anglaise en double aveugle a cependant relancé le débat en démontrant chez 161 malades, qu’après l’exclusion d’aliments éliminés sur la base de la présence d’anticorps dans le sérum et non sur la seule déclaration des malades, le régime d’exclusion était d’autant plus bénéfique qu’il était strictement suivi [10].

La prévalence d’une malabsorption de sucres comme le lactose mais surtout le fructose ou le sorbitol pourrait être sous-estimée alors que ces sucres sont incorporés de plus en plus largement dans les préparations industrielles alimen-taires. Leur malabsorption provoque une production accrue de gaz par la flore colique et des symptômes identiques à ceux du SII [11]. La prévalence exacte de la malabsorption du fructose ou du sorbitol au cours du SII reste à établir et le bénéfice symptomatique d’un régime d’exclusion à démontrer.

La réduction de la fraction lipidique

Des travaux suédois ont montré qu’une importante charge lipidique (60 % de la ration calorique) abaissait le seuil d’inconfort lors d’une distension rectale ou colique [12,13]. Un excès de lipides pourrait aggraver l’hypersensibilité viscérale. Mais aucun essai d’intervention diététique n’a jusqu’alors été mené.

Une solution chez l’herboriste ?

Une équipe allemande a obtenu au bout de 4 semaines, dans une étude contrôlée, des résultats très supérieurs au placebo avec deux mélanges associant respectivement 5 et 6 plantes médicinales [14]. L’efficacité de cette solution thérapeutique et la démonstration de son innocuité sur le long terme demandent confirmation.

Aujourd’hui, aucun niveau de preuve acceptable n’existe pour justifier un régime d’exclusion chez une majorité des malades. La prudence est d’autant plus de mise qu’un régime d’exclusion trop strictement suivi peut avoir des effets délétères chez des malades obsessionnels [15].

Les options médicamenteuses actuelles pour soulager la douleur abdominale

Les solutions thérapeutiques médicamenteuses actuelles sont les antispasmodiques, les pansements intestinaux et les argiles, les anti-dépresseurs et plus récemment les antibiotiques et les probiotiques (Tableau 1). Plusieurs molécules, à la disposition des prescripteurs depuis de nombreuses années, ont fait l’objet d’essais thérapeu-tiques récents visant à réévaluer leur efficacité sympto-matique. Pour d’autres, l’efficacité symptomatique a été établie par des méta-analyses.

Les antispasmodiques

La logique du recours aux antispasmodiques (anti-choliner-giques, bloqueurs des canaux calciques,…) est basée sur l’existence au cours du SII de troubles moteurs (rythme minute jéjunal, contractions iléo-coliques de grande ampli-tude, réponse motrice recto-sigmoïdienne à l’alimentation excessive et/ou anormalement prolongée) et la démonstra-tion dans certains cas d’une simultanéité entre ces troubles moteurs et la survenue d’une douleur abdominale. Les troubles de la motricité peuvent expliquer également les perturbations du transit.

Si les antispasmodiques réduisent la motricité colique et le réflexe gastro-colique lors de la prise alimentaire, leur effet symptomatique est discuté. L’efficacité des antispasmodiques a fait l’objet de plusieurs méta-analyses. Toutes soulignent que ces essais ont eu d’importantes faiblesses méthodologi-ques (définition insuffisante des critères de sélection, défaut de puissance des essais, schémas d’études inadaptés, critères de jugement imprécis, important nombre de perdus de vue…). Trois méta-analyses reposant respectivement sur l’analyse de 26, 23 et 16 essais contrôlés, ont conclu que seuls certains antispasmodiques (trimébutine, pinavérium, mébévérine) étaient supérieurs au placebo dans le soulagement de la douleur abdominale (amélioration dans 53 % des cas contre 41 % pour le placebo avec un nombre de malades à traiter pour obtenir chez un malade un effet supérieur au placebo (NNT) de 8,3 [16-18]. La probabilité d’amélioration globale était deux fois supérieure à celle obtenue par le placebo (56 % des patients améliorés contre 38 % avec le placebo) avec un NNT de 5,5. Ces méta-analyses ont conclu à leur inefficacité pour corriger les troubles du transit. Une méta-analyse plus récente a abouti à des conclusions négatives sauf pour l’oc-tylonium qui n’est pas disponible en France [19].

Option thérapeutiques médicamenteuses et diététiques actuelles S71

La « task force » nord-américaine sur les troubles fonc-tionnels digestifs avait estimée que le niveau de preuve de l’efficacité des antispasmodiques dans le SII était de niveau B [20]. Plus récemment, une revue générale britannique a conclu que le bénéfice symptomatique était surtout démontré avec la mébévérine [21]. En pratique, les antispasmodiques demeurent le traitement de première intention. L’emploi de cette classe thérapeutique pourrait être particulièrement indiqué chez les malades qui décrivent en période post-prandiale la survenue d’une douleur abdominale et d’un besoin exonérateur impérieux.

Le phloroglucinol, antispasmodique d’action rapide non cité dans ces méta-analyses, s’est révélé efficace dans un essai contrôlé, récent, pour soulager rapidement la douleur des malades au cours d’une poussée de SII [22]. Les données épidémiologiques montrent que la durée d’une poussée douloureuse est en moyenne de 1 à 3 jours chez 40 % des malades et de 4 à 9 jours chez 29 % et qu’entre les poussées le malade est pauci- ou asymptomatique [23]. Le résultat de cet essai suggère qu’un traitement pourrait être proposé seulement lors de phénomènes douloureux abdominaux paroxystiques à la place de l’alternative habituelle d’un traitement quotidien en continu.

Le citrate d’alvérine n’a pas non plus été pris en compte dans ces méta-analyses. Il associe deux principes actifs, l’alvérine (60 mg par capsule) et la siméthicone, composé hydrosoluble qui combine silice et un topique couvrant, la diméticone. Expérimentalement, le citrate d’alvérine abolit les contractions grêliques induites par les stimulations afférentes parasympathiques et a une action anti-nociceptive viscérale via une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT1A de la sérotonine. L’efficacité clinique d’une monothérapie par le citrate d’alvérine au cours du SII a été évaluée en France dans deux essais randomisées en groupes parallèles, menées en double aveugle par rapport à celle de la trimébutine [24] ou de la mébévérine [25]. Chez des malades définis par les précédents critères de Rome (Rome I), le citrate d’alvérine a obtenu des résultats non différents de ceux du traitement de référence.

La montmorillonite beidellitique

Il s’agit d’une argile naturelle dont l’efficacité a été évaluée contre placebo dans un essai contrôlé mené en groupes parallèles chez 524 malades souffrant d’un SII selon les critères de Rome I [26]. Dans le sous groupe des malades SII-C, l’argile a amélioré la douleur abdominale et le confort digestif de façon significativement supérieure au placebo. Dans les 2 autres sous groupes (SII-D et SII-A), seule une tendance non significative pour une efficacité supérieure celle du placebo a été observée.

Les médicaments agissant sur l’axe cerveau-intestin

L’hypersensibilité viscérale s’observe globalement chez 60 % des malades [2]. Elle peut résulter d’une sensibilisation des neurones afférents primaires de la paroi digestive mais aussi d’une perturbation des communications bidirectionnelles qui existent entre le système nerveux entérique et le système

nerveux central (« axe intestin-cerveau »). Cette pertur-bation peut être liée à une hyperexcitabilité des neurones de la corne postérieure et/ou à un trouble de l’intégration des messages sensitifs digestifs au niveau du système nerveux central, supra spinal avec l’activation inhabituelle de certaines zones corticales (région limbique et cingulaire antérieure) et/ou l’absence de corrélation entre l’intensité du stimulus et l’importance de l’activation cérébrale. Les troubles de l’humeur, un état d’hypervigilance des malades vis-à-vis de stimuli d’origine digestive, l’exposition à des situations stressantes jouent également un rôle dans l’inté-gration des informations sensitives d’origine digestive.

L’emploi d’antidépresseurs à faibles doses et le recours à une approche non médicamenteuse (psychothérapie, hypnose…) sont les deux approches thérapeutiques non exclusives possibles actuellement pour agir sur cet axe cerveau-tube digestif.

Les antidépresseurs

Les antidépresseurs sont une alternative thérapeutique qui se justifie pour agir non seulement sur d’éventuelles pertur-bations thymiques mais aussi sur la sensibilité viscérale.

Les antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques, à faible dose, sont déjà employés dans d’autres douleurs (migraine, douleurs neuropathiques, douleurs cancéreuses). Leur mécanisme d’action (effet au niveau des nerfs périphériques et/ou action centrale) demeure hypothétique. L’effet objectif des tricycliques sur la sensibilité viscérale reste controversé.

Le bénéfice mis en évidence initialement dans des études ouvertes avait été contesté par une première méta-analyse portant sur les essais réalisés avant 1996 [27]. Mais les méta-analyses incluant des essais contrôlés plus récents ont montré que la probabilité d’amélioration sous tricycliques était supérieure à celle observée sous placebo, avec un risque relatif variant selon les méta-analyses de 2,6 à 4,0 [28,29] et une probabilité de rester symptomatique sous traitement deux fois moindre que sous placebo [30]. Une action sur l’humeur n’est pas nécessaire pour rendre ces molécules efficaces puisque des doses plus faibles que celles préconisées dans la dépression ont obtenu un bénéfice thérapeutique qui s’installe habituellement dans les deux premières semaines mais qui n’apparaît parfois qu’après le premier mois de traitement [29].

Le plus large essai contrôlé respectant les standards actuels requis pour les essais thérapeutiques au cours du SII a démontré que la compliance du malade au traitement était un élément clé dans l’efficacité des antidépresseurs [31]. Cet essai testait chez 201 malades souffrant d’un trouble fonctionnel intestinal (qui était un SII dans 80 % des cas), l’ef-ficacité thérapeutique de la désipramine donnée pendant 12 semaines à la dose journalière de 150 mg/j atteinte progres-sivement, par paliers de 50 mg sur les 3 premières semaines de traitement. Cette dose progressivement croissante était proposée pour limiter les effets secondaires. En intention de traiter, le bénéfice apporté par la désipramine et évalué sur un score composite n’était pas significativement supérieur au placebo (amélioration : 60 % vs 47 %, p = 0,13) mais il

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devenait significatif lors de l’analyse per protocole (73 % vs 49 %, p = 0,006, NNT = 4) après la non prise en compte de 28 % des malades soit à cause d’une sortie d’essai, soit d’une imipraminémie indétectable traduisant une probable non compliance au traitement. L’autre point important à retenir avec les antidépresseurs semble celui de la dose puisqu’une dose très faible n’a pas été supérieure au placebo dans un essai récent concernant 51 malades [32].

Le groupe des malades qui souffrent régulièrement de douleurs abdominales modérées à sévères, en rapport avec un SII-D parait la principale cible thérapeutique. La dose efficace doit être atteinte progressivement. Les effets secondaires du traitement sont habituellement mineurs aux doses utilisées. Un essai thérapeutique de 1 à 3 mois semble légitime avant de conclure à l’inefficacité de cette classe. En cas d’efficacité, une diminution progressive des doses peut être envisagée au bout de 6 mois de traitement.

Les antagonistes de la recapture de la sérotonine (IRS)Cette classe thérapeutique est une seconde option théo-riquement séduisante compte tenu des effets neuromodu-lateurs de la sérotonine et de son rôle dans les troubles moteurs et sensitifs au cours du SII [33]. En administration aigue, le citalopram stimule la motricité phasique colique, atténue la réponse colique à l’alimentation [34] et diminue la sensibilité œsophagienne à la perfusion acide ou à la distension [35]. Les IRS sont prescrits dans le traitement des séquelles de traumatismes psychologiques graves (situation vécue par certains malades souffrant de SII) et ils exposent à moins d’effets secondaires que les tricycliques [36,37].

Les résultats des IRS sont moins convaincants que ceux des tricycliques [39-41] même si toutes les méta-analyses ne sont pas concordantes [30]. Dans plusieurs essais, il est notamment difficile d’individualiser dans l’amélioration globale la part revenant à l’amélioration psychologique de celle liée à la réduction de l’intensité des symptômes. L’essai testant l’efficacité de la fluoxétine a abouti à des conclusions négatives. Celles ci sont peut être liées à une erreur de 2eme ordre, puisque seulement 40 malades ont participé à l’étude. D’autre part, un bénéfice thérapeutique avec une réduction de la douleur dans le groupe des sujets hypersensibles a été démontré alors qu’il n’est pas apparu dans le sous groupe des malades normosensibles [39]. La paroxétine, autre médicament de cette classe, a comme intérêt potentiel d’avoir également un effet anticholiner-gique pouvant améliorer les spasmes abdominaux. Dans un essai multicentrique réalisé chez 81 malades sélectionnés pour ne pas avoir été améliorés par l’enrichissement de leur alimentation par un minimum de 25 g de fibres par jour, la paroxétine, à une posologie variant de 10 à 40 mg/j, a seulement amélioré les troubles du transit, réduit l’urgence du besoin et les difficultés d’exonération mais n’a pas eu d’effet sur la douleur. L’amélioration globale du confort obtenu avec la paroxétine s’est expliquée surtout par l’amélioration des troubles de l’humeur [40]. Tous les essais n’ont pas été négatifs [41,42]. Dans l’essai de Creed et al, la paroxétine (20 mg/j pendant 3 mois) a été supérieure à 3 mois, en intention de traiter, à une prise en charge classique pour améliorer la dimension physique du score de qualité de vie SF36 chez des malades avec un SII sévère [42]. L’absence de relation entre effet antalgique et effet

antidépresseur est confirmée par l’échec de ces inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine pour soulager la douleur alors que les troubles thymiques sont améliorés. Des études complémentaires apparaissent donc nécessaires pour savoir si les IRS ont une place dans la stratégie thérapeutique des TFI, notamment dans les formes sévères.

Les médicaments agissant sur les récepteurs de la sérotonineDes antagonistes des récepteurs 5-HT3 [5-HT3(-)] ont été développés pour bloquer la transmission du message sensitif et ralentir le transit dans l’indication SII-D. Six larges essais multicentriques contrôlés, regroupant au total 1762 malades contre 1356 dans le groupe placebo, ont été menés avec l’alosétron, le premier 5-HT3 (-). La méta-analyse de son efficacité révélait que dans le sous-groupe des femmes souf-frant d’un SII avec diarrhée, la probabilité d’amélioration était de 1.81 avec un NNT de 7 [43]. Le développement du médicament a été stoppé par son efficacité incertaine chez les hommes, l’installation d’une constipation en cours de traitement chez 1 malade sur 4 et surtout un risque de colite ischémique imputable au médicament qui a été estimé à 1,1 pour 1000 patients-années d’utilisation [44]. La question d’un effet promoteur d’une ischémie colique se pose avec d’autant plus d’acuité que la prévalence de la colite ischémique pourrait être trois fois plus élevée chez les malades souffrant d’un SII que dans la population générale [45]. L’alosétron, n’existe actuellement que sur le marché US avec de telles mentions restrictives qu’il apparaît une option thérapeutique ultime et exceptionnelle dans la stratégie thérapeutique. Un second 5HT3(-), le cilansétron a vu également son développement stoppé également pour des raisons de sécurité d’utilisation. L’histoire des 5HT3(-) n’est peut être pas terminée car deux publications japonai-ses très récentes rapportent l’efficacité du ramosétron actif cette fois chez les femmes et les hommes et dénué d’effet secondaire grave au moins chez les malades traités dans ces 2 essais [46,47].

Les agonistes des récepteurs 5 HT4 [5-HT4(+)] sont théoriquement indiqués dans le SII-C. Une revue des 8 essais contrôlés réalisés avec le tégaserod montrait que son efficacité était dose dépendante (supérieure avec 12 mg/j qu’avec 4 mg) et que la probabilité d’amélioration était de 1,19 avec un NNT de 14 avec 12 mg/j [48]. Cette efficacité n’a pas été jugée suffisante pour que le tégaserod obtienne l’autorisation de mise sur le marché en Europe. Le risque d’accidents cardio-vasculaires dans cette classe théra-peutique a conduit à son retrait du marché américain en 2007. Un nouvel agoniste 5-HT4(+), doté d’une plus grande sélectivité sur les récepteurs sérotoninergiques digestifs, le prucalopride, a obtenu des résultats prometteurs dans la constipation [49]. Son efficacité n’a pas encore été testée au cours dans le SII-C.

Les médicaments agissant sur l’écosystème intestinal

De façon récente, l’accent est mis sur le rôle joué par l’éco-système intestinal dans la survenue non seulement dans les troubles du transit (diarrhée, constipation ou alternance des

Option thérapeutiques médicamenteuses et diététiques actuelles S73

deux) mais également dans le déclenchement et l’entretien de la douleur abdominale. La flore intestinale joue un rôle dans la motricité et la sensibilité digestives [50]. Chez des animaux « germ-free », la reconstitution d’une flore favorise la survenue d’une motricité digestive propagée. L’écosystème exerce une activité catabolique vis-à-vis de nombreux substrats d’origine exo-ou endogène et favorise la production de gaz et d’acides gras à chaînes courtes qui modulent la motricité digestive, notamment iléo-colique. La fermentation colique droite pourrait être un des facteurs impliqués dans le développement d’une hypersensibilité colique [51].

L’écosystème chez les malades souffrant d’un SII peut être différent de celui de sujets sains. Une diminution des coliformes, des Lactobacilles et des Bifidobactéries a été rapportée [52]. Une augmentation des anaérobies, des Escherichia coli et des Bactéroïdes a été observée lors de cultures de biopsies muqueuses [53]. Ces deux étude reposaient sur la seule culture des selles alors que certai-nes souches bactériennes de la flore humaine ne sont pas cultivables, Plus récemment, un travail finlandais basé sur une caractérisation exhaustive des espèces bactériennes par l’analyse des génomes bactériens a montré que la flore bactérienne fécale de 24 patients SII selon Rome II et n’ayant pas pris d’antibiotiques différait significativement de celle retrouvée dans les selles de 23 témoins sains [54]. Par ailleurs, la composition de la flore variant entre les différents sous-groupes de SII [54]. Cette composition de la flore favoriserait le développement d’autres colonies bactériennes plus grandes productrices de gaz et d’acides gras, et plus aptes à déconjuguer les acides biliaires. La déconjugaison des acides biliaires altère les transferts d’eau et d’électrolytes, la sensibilité et la motricité du côlon, favorisant notamment la diarrhée.

À côté d’anomalies dans la composition d’une flore quantitativement normale, certaines équipes défendent l’hypothèse d’une pullulation bactérienne sur la base des résultats anormaux d’un test respiratoire mesurant la production d’hydrogène après charge en lactulose pratiqué systématiquement chez les malades souffrant d’un SII [55]. Cette théorie d’une pullulation bactérienne endoluminale est très contestée [56,57], d’abord parce que dans le travail de Pimentel et al., la prévalence des tests respiratoires anormaux chez leurs 202 malades était étonnamment élevée (78 %) [55], d’autre part parce que d’autres équipes ont rapporté une prévalence des tests au lactulose anormaux

soit non différente de celle calculée dans une population témoin composée de sujets asymptomatiques (4 %) [56,57], soit seulement un peu supérieure, voisine de 30 % [58]. Ces auteurs contestent surtout la validité d’un test respiratoire soit au glucose ou soit surtout au lactulose pour affirmer l’existence d’une pullulation bactérienne. Il parait probable qu’une pullulation microbienne endoluminale existe au moins chez les malades ayant des troubles moteurs grêliques [57]. Elle affecterait le profil symptomatique des malades puisqu’une production accrue de méthane serait particu-lièrement fréquente chez les patients décrivant un SII avec constipation [59,60].

Les antibiotiques

Certains antibiotiques tels que la métronidazole sont susceptibles de réduire significativement la production quotidienne d’hydrogène et de méthane [7,59] (Tableau 2). Dans une étude contrôlée, la néomycine a fait mieux que le placebo [60,61].

La rifaximine est un antibiotique à large spectre, quasi-ment pas absorbé après prise orale, initialement mis sur le marché aux États-Unis pour traiter la diarrhée des voyageurs et qui pourrait être disponible en Europe d’ici deux à trois ans. À la dose quotidienne de 800 mg (400 mg × 2) ou 1 200 mg (400 mg × 3) pendant dix jours dans deux essais contrôlés contre placebo chez des malades indemnes de pullulation bactérienne endoluminale [62,63], l’antibiotique a obtenu des résultats symptomatiques notables. Dans l’essai libanais où un effet significatif sur le ballonnement abdominal a été constaté, l’amélioration symptomatique était corrélée avec une réduction significative de la production d’hydrogène après charge en lactulose [63]. Ce résultat suggère que l’effet symptomatique était, au moins en partie, lié à une action antibactérienne sur la flore colique. Ces premiers résultats demandent à être confirmés.

Les probiotiques ?

Les probiotiques sont une autre option pour agir sur la flore. Par définition, ils correspondent à des micro-organismes (bactéries ou levures) qui, après avoir été ingérés vivants en quantité suffisante, exercent un effet bénéfique sur la santé de l’hôte. L’administration de probiotiques permet de véhiculer des principes actifs (enzymes, substances

Tableau 2 Résultats de l’antibiothérapie dans le SII (d’après [59]) Symptomatic efficacy of antibiotics on abdominal pain in IBS (from [59])

Dose G /j

Durée (jours)

N Comparateur Amélioration (%)

Néomycine 1,0 10 55 Placebo 43Neomycine 1,0 10 19 Placebo 37Tétracyclines 1,0 7 11 Aucun 27Rifaximine 1,2 7 10 Cyclines 70Rifaximine 1,2 7 30 Rifaximine 0,6 g/j 60Rifaximine 0,8 10 63 Placebo 41Rifaximine 1,2 10 43 Placebo 36Rifaximine 0,8-1,2 10 14 Aucun 64

S74 P. Ducrotté

antibactériennes, peptides immunomodulateurs) vers dif-férents sites du tube digestif. Sur leur site d’action, les probiotiques ont des effets directs (synthèse de substances antibactériennes, réduction du pH intracolique, inhibition de l’adhérence des bactéries pathogènes, modification de l’immunité locale) et indirects du fait des modifications de l’écosystème colique [64]. Les probiotiques sont dotés au moins expérimentalement de propriétés anti-inflammatoires avec une capacité à restaurer une balance adéquate entre cytokines pro- et anti-inflammatoires, notamment entre IL-10 et IL-12 [65]. Des travaux expérimentaux ont permis également de mettre en évidence que certaines souches avaient la propriété de supprimer l’hypercontractilité musculaire intestinale secondaire à une infection intestinale [66] et de corriger les perturbations de la perméabilité intestinale provoquées par le stress [67].

Grâce à ces propriétés, l’efficacité de ces micro-organis-mes a été établie avec un niveau de preuve élevé dans des affections digestives autres que les troubles fonctionnels : intolérance au lactose, diarrhée aiguë au cours des gas-troentérites aiguës notamment à rotavirus (Lactobacillus rhamnosus GG), diarrhée sous antibiotiques (Saccharomyces boulardii et L. rhamonosus GG), infection à Clostridium (S. boulardii), inflammation chronique du réservoir iléal (pochite) après proctocolectomie totale et anastomose iléo-anale (cocktail de probiotiques, VSL # 3) [64].

Différents probiotiques ont été testés dans le SII [65,68-80]. La plupart des études souffrent de faiblesses méthodologiques avec notamment un nombre de sujets inclus trop faible et l’absence de confirmation de la survie de la souche administrée sur des analyses de selles. Les études sont aussi difficilement comparables car les souches testées ainsi que les doses administrées (105 à 1013) étaient différentes. Enfin, le recours dans certains essais à une combinaison de probiotiques ne permet pas d’identifier la souche potentiellement active. Malgré ces limites méthodo-logiques, les résultats sont encourageants dans la majorité des essais et le recours aux probiotiques pour soulager les symptômes demeure une piste thérapeutique très actuelle. Une méta-analyse très récente colligeant les résultats obte-nus par des études randomisées chez 918 malades a conclu à la supériorité des probiotiques en général sur le placebo avec un risque de ne pas être amélioré par le traitement de 0,71 (IC 95 % : 0,57-0,88) et un NNT de 4 (IC 95 % : 3-12) [81].Si l’efficacité des probiotiques est de plus en plus probable, l’identification des souches les plus intéressantes sur le plan thérapeutique demeure la question actuelle [81]. Les effets actuellement démontrés de différentes souches probiotiques dans le SII sont résumés dans le Tableau 3. Parmi les autres symptômes abdominaux, le ballonnement abdominal était souvent amélioré dans les essais cliniques.

De nouvelles options ?

La mélatonine

Des perturbations du sommeil affectent 25 à 50 % des patients qui souffrent d’un SII. L’idée a donc été d’amé-liorer la qualité du sommeil par de la mélatonine qui a comme autres propriétés d’exercer un effet régulateur sur

la motricité et la sensibilité du tube digestif. Deux essais asiatiques ont obtenu des résultats symptomatiques intéres-sants. Le premier, réalisé à Singapour chez 42 malades SII souffrant de troubles du sommeil attestés par un score de Pittsburgh supérieur à 5 a montré que la mélatonine (3 mg au coucher pendant 2 semaines) réduisait significativement la douleur abdominale et la sensibilité rectale à la distension sans modification significative de la qualité du sommeil ou des scores d’anxiété ou de dépression [82]. Cet essai confir-mait les résultats positifs d’une première étude contrôlée indienne au cours de laquelle 18 patients avaient reçu 3 mg de mélatonine ou de placebo pendant 8 semaines [83].

La prégabaline

La prégabaline inhibe la libération neuronale de neurotrans-metteurs excitateurs (glutamate, noradénaline, substance P) en se liant à une sous-unité des canaux calciques de la membrane neuronale. En dehors du soulagement des douleurs neuropathiques, elle est indiquée chez l’adulte dans le traitement de certaines formes d’épilepsie et des troubles anxieux généralisés. Dans un essai contrôlé en grou-pes parallèles contre placebo, cette molécule à une dose quotidienne de 600 mg (200 mg × 3) a permis de corriger la sensibilité rectale chez des patients SII hypersensibles. L’obtention progressive (12 à 21 jours) de la dose théra-peutique avait permis de limiter les effets secondaires du traitement [84].

L’octréotide

L’octréotide diminue la sensibilité viscérale [85,86]. Cet effet antalgique viscéral a été confirmé dans un essai clini-que mené chez 46 malades SII-D ou SII-A. Mais au terme de 8 semaines de traitement, une forme retard d’octréotide (Sandostatine LAR 20 mg IM) ne s’est pas révélée supérieure au placebo pour améliorer la douleur abdominale et réduire le nombre de selles et la sensation de besoin impérieux. Seule la consistance des selles était plus souvent normale sous octréotide puisque seulement 52 % des malades sous octréotide avaient des selles liquides contre 81 % sous placebo (p < 0,05) [87].

La lidocaine en lavement

Un essai pilote prospectif en double aveugle avec une méthodologie en cross over a montré, chez 10 femmes souffrant d’un SII-D, qu’en administration aigue, 300 mg de gel de lidocaine en administration intra-rectale amélioraient significativement plus que le placebo la douleur abdominale (p < 0,02) pendant au moins 4 heures [88]. Reste à faire la démonstration que cet effet symptomatique persiste à plus long terme et que cette approche thérapeutique est dénuée de risques.

Le traitement des troubles du transit

La correction des troubles du transit ne doit pas être oubliée car ces perturbations contribuent à l’inconfort abdominal et à l’altération de la qualité de vie des malades. Les laxatifs

Option thérapeutiques médicamenteuses et diététiques actuelles S75

osmotiques ou à base de macrogol sont à préférer aux laxatifs de lest dans le SII-C.

Dans le SII-A, le lopéramide à la dose de 2 à 12 mg/j réduit significativement le nombre de selles et améliore leur consistance [3,89]. Le recours au lopéramide doit être prudent dans le SII-A. En cas d’échec du lopéramide, la colestyramine peut être proposée car une malabsorption des acides biliaires existe chez un sous groupe de malades [90].

conclusions

Plusieurs traitements ont une efficacité démontrée dans le SII mais ils permettent rarement d’améliorer les malades des différents sous-groupes de SII. De nouvelles options émergent actuellement mais seulement quelques nouvelles molécules sont dans le pipe-line et arrivent au stade des essais cliniques. Elles pourraient permettre d’augmenter nos moyens pharmacologiques d’agir sur les communications bidirectionnelles entre tube digestif et système nerveux central. Les essais cliniques détermineront également si la prise en charge thérapeutique des TFI repose sur une monothérapie, sur des combinaisons médicamenteuses ou sur l’association d’un traitement médicamenteux avec une prise en charge non pharmacologique.

Il est enfin difficile d’oublier que les différences indivi-duelles de réponse à un traitement donné sont génétique-ment déterminées. Cette susceptibilité génétique explique que, pour une dose donnée d’un médicament, un individu réponde de façon satisfaisante ou non au traitement et qu’il est exposé ou non aux effets secondaires du même médicament. L’essor de la pharmaco-génomique devrait

permettre de mieux définir les types de malades apparais-sant les meilleurs candidats pour les différentes classes thérapeutiques actuelles et en développement [91].

Conflits d’intérêt

Philippe Ducrotté a participé à des essais cliniques en qualité d’investigateur pour les laboratoires Solvay-Pharma, Nestlé et Céphalon. Il exerce ponctuellement une activité de conseil pour les laboratoires Céphalon, Mayoli Spindler et Axcan Pharma. Il réalise ponctuellement des rapports d’expertise pour Céphalon. Il a été invité en qualité d’in-tervenant lors de conférences organisées par les laboratoires Céphalon, Axcan, Alfa Wassermann et Rosell-Lallemand, Mayoli-Spindler.

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Tableau 3 Effet symptomatique de différentes souches probiotiques au cours du SII. Symptomatic effects of different probiotic strains in irritable bowel syndrome.

Auteurs N Probiotiques Effet symptomatique

Halpern 1996 [68] 18 Lactobacillus acidophilus LB Amélioration d’un score symptomatiqueNobaek 2000 [69] 60 Lactobacillus plantarum Amélioration de la douleur abdominale et des flatulencesO’Sullivan 2000 [70] 25 Lactobacillus GG Aucun effet symptomatiqueNiedzielin 2001 [71] 20 Lactobacillus plantarum Amélioration de la douleur abdominaleSen 2002 [72] 12 Lactobacillus plantarum Aucun effet symptomatiqueKim 2003 [73] 25 VSL#3 (5 probiotiques) Amélioration du ballonnement dans le sous-groupe SII

diarrhéiqueKim 2005 [74] 48 VSL#3 (5 probiotiques) Amélioration du ballonnement

Kajander 2005 [75] 103 4 souches probiotiques Amélioration de l’ensemble des symptômesNiv 2005 [76] 54 Lactobacillus reuterii Aucun effet symptomatiqueO’Mahony 2006 [65] 77 Bifidobacterium infantis

Lactobacillus salivarius

Amélioration de l’ensemble des symptômes

Aucun effet symptomatiqueWhorwell 2006 [77] 362 Bifidobacterium infantis Amélioration de l’ensemble des symptômesGuyonnet 2007 [78] 274 Bifidobacterium animalis Amélioration de l’inconfort abdominal, du ballon-

nement et de la qualité de vie. Amélioration de la constipation dans le sous-groupe SII avec constipation

Drouault-Holowacz 2008 [79]

100 4 souches probiotiques Effet non différent du placebo

Kajander 2008 [80] 86 4 souches probiotiques Amélioration symptomatique

S76 P. Ducrotté

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