Partage d’expériences autour de l’immunothérapie anticancéreuse:

Gestion des toxicitésCaroline Dutriaux et Marie Kostine

Le 1er Décembre 2017

Le système immunitaire dans le cancer

Dunn GP et al, Annu. Rev. Immunol., 2004

Traitements conventionnels Immunothérapies

Le système immunitaire = une nouvelle cible

Cellules tumorales Cellules immunitaires

La co-stimulation

CPA

LT

HLA

TCR

+ -

CD80/86

CTLA-4+

CD28Anti CTLA-4

IpilimumabTremelimumab

Peptide

tumeur

LT

HLA

TCR

Peptide

+ -

PD-L1PD-L2

PD-1

Anti PD-1Nivolumab

PembrolizumabPidilizumabAMP-224

CPA

Anti PD-L1Atezolizumab

AvelumabDurvalumabMDX-1105

CTLA-4-IgAbatacept

Données de survie dans le mélanome

Ugurel S et al, Eur J Cancer, 2017

Immunothérapie dans de nombreux cancers

Wolchok JD, Cell, 2015

+ molécules activatrices en développement

Toxicité immunologique

Champiat S et al, Ann Oncol., 2016

• irAEs

• Peut concerner tous les organes

• ≠ CTLA-4 et anti PD-1/PD-L1

• Globalement entre 3-6 mois après introduction immunothérapie mais très variable

Fréquence irAEs

Michot JM et al, Eur J Cancer, 2016

C…, 27 ans- 16.09.2014 : exérèse mélanome de la jambe gauche

de type SSM Breslow 5,5mm, Clark V avec ulcération et emboles vasculaires

- octobre 2014 : reprise à 2 cm et ganglion sentinelle : 2 micro métastases BRAFV600E

- novembre 2014 : triple curage ganglionnaire 0N+/10- Février 2015 : métastases épiploïques, pulmonaires

et sous-cutanées- Mars 2015 : exérèse de la masse épiploïque

confirmant la récidive du mélanome. Mutation BRAFnégative (mais positive après ré-analyse à posteriori)

C.., 27 ans

- 20/03/2015 : C1 Ipilimumab, 4 cures réalisées- 17/06/15 : Progression cérébrale, péritonéale,

pulmonaire et sous-cutanée- 22/06/15 : C1 Nivolumab (ATU)- 09/07 et 20/07/15 : radiothérapie cérébrale

stéréotaxique sur 5 lésions- 14/09/15 : TDM : réponse partielle -61% cibles puis

stabilité. Vitiligo

Vitiligo« Halo-métastases »

AntiPD1= thérapie stimulant le système immunitaire:

-à visée anti-tumorale-avec attaque accidentelle des mélanocytes normaux responsable des lésions achromiques vitiligo-like

Que faire?

Algorithmes de prise en charge des toxicités cutanées des immunothérapies

(anti PD1, PD-L1, CTLA-4)

Avril 2017

VitiligoGrade Examens Conduite à tenir Surveillance

1Dépigmentation

< 10% surface corporelle

Pas d’impact psychosocial

2Dépigmentation

> 10% surface corporelle et/ou

impact psychosocial

Aucun

Biopsie non indiquée en routine

Avis dermatologique pour mise en route d’un traitement topique

Poursuite de l’immunothérapie

Efficacité du traitement à 3 mois

Poursuite de l’immunothérapieMaquillage thérapeutiqueTraitement topique sur les plaques• Dermocorticoïdes

classe forte*• Tacrolimus

Vitiligo sous antiPD1

JAMA Dermatol, 2015

59% EI cutanés autres

Incidence 25%

Lésions vitiligo-like associés à une survie prolongée?

Lésions vitiligo-like sous antiPD1: une entité distincte?

JAAD, 2017

Absence d’association à d’autres pathologies auto-immunesPas de KoebnerPrésentation clinique différente

Vitiligo-like

Vitiligo

Lésions vitiligo-like: clinique et biologie

Zones photo-exposées Atteinte précoce des follicules pileux

Hua C, JAMA 2015

Une réponse immunitaire Th1Médiée par les Ly T CD8 plus forte que dans le vitiligo

CD8CXCR3

***

CXCL10

pg/m

l *

Autre cas, autre toxicité (1)…M, 69 ans

• Adressé pour éruption bulleuse • Adénocarcinome rénal à cellules claires

métastatique pulmonaire– Sous Nivolumab (essai NIVOREN) depuis le

31/03/2016

• Présente à 12 mois (14/02/2017) – Lésions croûteuses des avant-bras + érythème grade 1

• 18/02/2017– Consultation aux urgences

Autre cas, autre toxicité (2)…L, 63 ans

• Mélanome unguéal auriculaire gauche métastatique cutané, axillaire– 21/06/2016 : C1 Nivolumab

(bonne réponse clinique)

• Décembre 2016 (C13)– Récidive de l’éruption

eczématiforme

o Réaction eczématiforme sous Ipilimumab (avril 2016)

o Mars 2017 (C20)

Quel est votre diagnostic?• Maladie bulleuse auto-immune: pemphigoïde• En lien avec le Nivolumab

HES x 4,5 HES x 20IFD

Ac anti-MBE +ELISA: Ac antiBP180 +

Que faire?

Allo le dermato !• Corticothérapie locale sur les zones bulleuses

– Proprionate de Clobetasol 2 tubes / jM. M, 69 ans

Evolution• Reprise du nivolumab

– 3 nouvelles bulles à J3 de la C25

• A 1 semaine de la C26– Décroissance corticothérapie locale

• Propionate de clobetasol– 2 tubes par jour– Sur tout le corps

• Poursuite du Nivolumab• A 2 semaines de dermocorticoïdes

L, 63 ans

PemphigoïdeGrade Examens Conduite à tenir Surveillance

1Bulles sur < 10% surface

corporelle

• Avis dermatologique

• Biopsie cutanée : optique et immunofluorescence directe (IFD)

• Recherche anticorps antimembrane basale circulants (IFI)

• NFS : hyperéosinophilie ?

Dermocorticoïdes classe très forte* selon protocole pemphigoïde

Corticothérapie généraleImmunosuppresseurs Méthotrexate, mycophénolatemofétyl…

Suspension de l’immunothérapie

Suivi efficacité du traitement : érythème,

prurit, nombre de nouvelles bulles

Suivi de la tolérance du traitement corticoïde ou

immunosuppresseur

2Bulles sur 10 à 30% de la

surface corporelle

3Bulles sur > 30% de la

surface corporelle

Hwang SJ et al. Melanoma Res 2016 Damsky W et al. JAAD 2016

Placards érythémateux, bulles tendues, pruritApparition 3 semaines à 20 mois après le début de l’immunothérapie

Traitement et suivi par le dermatologue

Biopsie : bulle sous-épidermique, IFD : dépôts d’Immunoglobulines le long de la membrane basale

Pemphigoïdes sous antiPD1

C…, 27 ansSuite

- 22/02/16 : radionécrose de la lésion temporale gauche. Poursuite Nivolumab

- 24/11/2016 : colite grade 2 (3 selles/24h) , TIORFAN, SMECTA, CORTANCYL 25mg/j (0,5 mg/kg)

- 22/12/2016 : corticorésistance; Suspension du Nivolumab– Rectosigmoïdoscopie: muqueuse

érythémateuse et oedémateuse, quelques ulcérations

– Histo: colite aigüe, infiltrat inflammatoire polymorphe (plasmocytes, neutrophiles, éosinophiles), Abcès cryptiques

C…, 27 ans

=> Compatible avec coliteimmuno-médiée grade 3

• Traitement:– Hydratation orale– TIORFAN, SMECTA– CORTANCYL 1 mg/kg/j; Evolution favorable, décroissance progressive

des CTC

Colite sous antiPD1

• ≥ grade 2: 8-19%, plus fréquent avec antiCTLA4 et combinaison antiCTLA4i/antiPD1

• Délai médian d’apparition: 6 mois• Symptômes= Diarrhée +++> douleur abdominale • Prise en charge selon algorithme (ESMO/réf régional), basée sur

sévérité (grades CTCAE)• Pronostic fonction de la sévérité de l’atteinte muqueuse/rapidité de

mise en œuvre de la corticothérapie…autres IS parfois nécessaires (INFLIXIMAB)

Robert C et al. NEJM 2015 (pembro vs ipi)Robert C et al. NEJM 2015 (nivo vs DTIC)

Chronologie d’apparition des EI immunologiques sous antiPD1

• AEs > 10% AES <10%

Weber J et al., J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstract 9018)

- 30/01/2017 : exérèse des lésions résiduelles (métastases régressives); IRM janvier « douteuse »

- 4/05/2017 : progression lésion temporale G

Happy end!

- 09/05/2017 : métastasectomie temporale G- 26/06/17 : reprise Nivolumab (1 seule cure) puis

suspension souhaitée par la patiente (diarrhée, QoL)

- 24/10/2017 : RC, poursuite abstention

« Survie » 2,5 ans après diagnostic de métastases cérébrales multiples, en l’absence de ttt spécifique actuellement…

Groupe de Travail Bordelais:

Etude et gestion des toxicitésdes immunothérapies anticancéreuses

1ière réunion : 13 Mars 20172ème réunion : 22 Mai 2017

3ème réunion : 18 Décembre 2017

Qu’est-ce qui nous rassemble ?Utilisation de plus en plus large

Qu’est-ce qui nous rassemble?Transdisciplinarité

• Sollicitation expertise du spécialiste d’organe pour l’identification et le management des toxicités– Dermato, pneumo, néphro, rhumato, neuro,

gastro/hépato, endoc, etc…• Sollicitation médecine d’urgence/réa dans des formes

particulièrement sévères• Volonté de mieux comprendre ces EI particuliers en

établissant des parallèles avec des pathologies inflammatoires, « auto-immunes » connues

• Volonté de mieux identifier, décrire, classer, grader les EI afin de les traiter précocement

Un réseau de référents

Opthalmo

Oncologue/ médecin prescripteur

Réa

Gastro/hépato

Rhumato

Néphro

Dermato

Pneumo

Hémato

Endoc

Neuro Cardio

Internistes

Optimisation suivi/coordinationParcours patient

• Elaboration de guidelines• Outils patients/médecins traitants/pharmaciens• Diffusion des connaissances• Création d’un annuaire de référents CHU• Articulation avec des projets collaboratifs initiés

ou à venir : RCA, groupes thématiques des sociétés savantes

• Elargir et orienter la réflexion vers la recherche plus fondamentale

Un prise en charge centrée sur le patient

Médecins traitant

Dermatologues

Soins de support

Equipe de la Douleur Infirmières

Secrétaires

Psychologues

Cadres de santé

Assistantes sociales

Médecins hospitaliers

Pharmacien hospitalier

PharmacienDiététiciennes

Entourage

Patient

Outils « labo »

Algorithmes de prise en charge des toxicités cutanées des immunothérapies

(anti PD1, PD-L1, CTLA-4)

Avril 2017

Recommandations institutionnelles