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Purpura thrombotique immunologique associé au pembrolizumab: un nouvel
effet secondaire immun lié aux anti-PD1?
Session des posters de l’AJI.Poster de Mlle Leroy Audrey Présenté par Mr Razanamahery Jérôme
Mélanome
• Cancer cutané le plus fréquent• Incidence : 11 176 cas par an• Mortalité : 1672 cas par an• Traitement selon le stade:
– Chirurgie +/- curetage– Chimiothérapie.
Environnement tumoral
Traitement du mélanome
• Anti-cytotoxic T-lymphocyte associated- antigen 4 (CTLA-4) : ipilimumab
• Actived protein kinase pathways inhibitor : dabrafenib, vemurafemib, trametinib
• 76% de réponse en cas de thérapie combinée mais risque de développement de résistance
• Avènement du blocage de « l’axe PD1-PDL1 »
Clinique
• Homme de 34 ans sans antécédent sauf naevus scrotal congénital.
• Mélanome stade IV (métastases osseuses, surrénaliennes, spléniques) en mars 2011.
• Echappement malgré :– 2 inhibiteurs de BRAF.– Ipilimumab-radiothérapie
Clinique
• Traitement par pembrolizumab par voie IV ( 2mg/kg) tous les 21 jours.
• Apparition d’un syndrome hémorragique à 3 semaines:– Saignement cutanéo-mucqueux et urinaire– Thrombopénie sévère à 0 G/L– Anémie à 8,6g/dL
Clinique
• Pour la thrombopénie :– Pas de CIVD– Pas de micro-angiopathie thrombotique– Pas de sepsis
• Myélogramme : – Riche en mégacaryocytes, sans envahissement ni
dysplasie.• Thrombopénie périphérique
Clinique
• Vitamine B9 et B12 normales• TSH normale• Sérologies VIH, VHB, VHC négatives• Anticorps anti-nucléaires, Anti-phospholipides
négatifs• Imputabilité médicamenteuse ?
Thérapeutique
• Transfusions en plaquettes inefficaces• Méthylprednisolone 1g IV : 3 bolus successifs• Immunoglobulines polyvalentes (1g/kg) : 2
perfusions en 48 heures= contrôle syndrome hémorragique= remontée rapide des plaquettes.
Clinique
• Corticothérapie orale 1mg/kg pendant 4 semaines.
• Décroissance progressive sur 1 mois.• Pas de rechute après arrêt du traitement.
Environnement tumoral
VOIE PD-1
Rôle de la voie PD1
• « Down regulation » sur le lymphocyte T.• Diminue
– Prolifération ( p21,p27)– Survie cellulaire (Fox-O1)– Synthèse protéique (m-TOR)– Production IL-2 (NF kB)– Signal de survie (Bcl/xl up regulation)
Rôle de la voie PD1
• Inhibe un des principaux effecteurs de la réponse immunitaire adaptative.
• Inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8 dans le stroma tumoral.
Anti-PD1
Pembrolizumab
• Anticorps monoclonal humanisé ciblant le récepteur PD-1.
• Bloque l’interaction avec PD-L1.• Potentialisation des réponses anti-tumorales
via l’activation des lymphocytes T CD8.• Effet au niveau du stroma tumoral.
Réponse anti-tumorale
Blocage interaction de PD-L1 (exprimée par cellules tumorales et Treg) avec PD-1 exprimé par les cellules effectrices T.Rétablissement des mécanismes de défense de l’hôte.
Pembrolizumab
• Mélanome stade III( non résécable) ou IV( métastatique)
–Sans mutation BRAF V600 à la première ligne.
–Mutation BRAF V600 ayant échappé à un inhibiteur spécifique de BRAF.
Pembrolizumab
Pembrolizumab
• Taux de survie à 12 mois:– 74% si injection toutes les 2 semaines.– 58,2% si injection toutes les 3 semaines.
• Taux de réponse vs ipilimumab:– 33,7% mieux si injection toutes les 2 semaines– 32,9% si injection toutes les 3 semaines.
Etude Keynote 2006
Pembrolizumab
• Effets indésirables pouvant être liés à un hyperstimulation des lymphocytes T.
• Cancer====Auto-immunité
Pembrolizumab
• Risque de rupture de la balance tolérance/immunité.
• Développement d’effets indésirables par médiation immunologique.
• Délai de survenue variable.• Réversibilité à l’arrêt du médicament.
Effets indesirables
Effets indesirables
Effets indésirables
Effets indésirables
• Thrombopénie immunologique secondaire au traitement
• En faveur de l’imputabilité du médicament:– Normalité de la NFS avant– Concordance temporelle entre administration et
complication– Normalisation à l’arrêt – Fréquence des manifestations auto-immunes avec
les anti-PD1
Messages clés
• Voie PD1 : rôle clé dans l’expression du lymphocyte T.
• Risque de manifestations immunologiques secondaires.
• Nécessité de surveiller la NFS en cas de traitement.
• Thrombopénie d’évolution favorable comme le PTI.