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ARTICLE IN PRESS G Model Revue du rhumatisme xxx (2013) xxx–xxx Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Mise au point Pathogénie des hyperostoses : rôle clé des cellules mésenchymateuses ? Jean-Marie Berthelot , Benoît Le Goff , Yves Maugars Service de rhumatologie, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 01, France i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Accepté le 28 evrier 2013 Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Hyperostose Maladie de Forestier DISH Diffuse interskeletal hyperostosis Calcifications Adipokines Leptine Adiponectine Cellules mésenchymateuses Enthèse r é s u m é La ressemblance entre les diffuse interskeletal hyperostosis (DISH) et certaines spondylarthrites ankylo- santes suggère des points communs dans la pathogénie des deux entités. La vitesse de progression des ossifications des enthèses est d’ailleurs la même dans les deux cas et des diagnostics de spondyloarthrite ont été évoqués à tort dans plusieurs familles avec transmission génétique de DISH à début précoce. Les DISH semblent toutefois des entités hétérogènes, car dans certaines familles, des calcifications périphé- riques ont aussi été remarquées : la pathogénie de ces cas pourrait se rapprocher de celle de plusieurs modèles animaux co-existent aussi enthésopathies ossifiantes et calcifications périphériques, ainsi que de celles des hypophosphatémies familiales liée à l’X ou à des mutations de la dentin matrix pro- tein (DMP). Dans les bien plus fréquentes hyperostoses sans calcifications, l’ossification des enthèses pourrait être liée à la différentiation ostéoblastique anormale de cellules souches mésenchymateuses physiologiquement présentes à la périphérie des disques, dans le périoste vertébral et les ligaments pré- et rétrovertébraux. Parmi les nombreux facteurs suspectés de favoriser cette différentiation, outre les BMP, les rétinoïdes et divers facteurs hormonaux, les adipokines, dont la leptine, sont l’objet d’un intérêt croissant, eu égard à l’association bien démontrée entre DISH et excès pondéral. La confirmation du rôle de cellules mésenchymateuses dans les DISH devrait inciter à étudier aussi l’implication de ces cellules mésenchymateuses dans la pathogénie des enthésites des spondyloarthrites. Elles jouent normalement un rôle immunosuppresseur, lequel pourrait être subverti lors des spondyloarthrites, en particulier par une sous-population de lymphocytes T ayant un homing spécifique pour les enthèses. © 2013 Société Franc ¸ aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 1. Introduction Bien que très efficaces sur les manifestations cliniques des spon- dyloarthrites (SpA) [1], les anti-TNF alpha ne semblent guère freiner la progression de l’ankylose. Les mécanismes de constitution des syndesmophytes (ossifications en principe fines se développant en suivant le bord externe de l’annulus jusqu’à rejoindre parfois la vertèbre sus ou sous-jacente) font donc l’objet de plus en plus de recherches. Une inflammation des enthèses ne semble pas néces- saire, comme le suggèrent l’exemple des hyperostoses (DISH, pour diffuse interskeletal hyperostosis) [2], l’observation que les signaux des coins vertébraux observés sur les IRM avant l’apparition de ces ossifications sont plus souvent graisseux qu’inflammatoires, et la possibilité de SpA inflammatoires mais non « ossifiantes » [3]. Plusieurs études récentes ont conclu à un découplage entre inflam- mation et ossification des enthèses, et suggéré que l’ossification était plutôt la conséquence de « stress » répétés de l’enthèse DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.03.013. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸ aise de cet article, mais la réfé- rence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J.-M. Berthelot). [4]. Il pourrait donc y avoir des parentés entre les mécanismes de constitution des ossifications survenant dans les SpA et les DISH, d’autant que leur vitesse de progression est la même. Des auteurs berlinois ont de fait constaté, en comparant 146 SpA et 141 DISH, que la vitesse de progression du score modified Stoke AS Spine Score (mSASSS) avait été identique dans les deux affec- tions (3,3 ± 4,2 versus 4,1 ± 9,5, soit 1,3 unités par an en moyenne) [5]. Ces auteurs ont aussi souligné que des syndesmophytes et des ostéophytes (ossifications plus grossières développées sur un mode plutôt horizontal à partir des coins d’une articulation ou d’un disque arthrosique) étaient présents dans les deux entités. En effet, même s’ils étaient plus fréquents chez les SpA (5,7 ± 5,5), des syndesmophytes étaient aussi notés chez les DISH (2,7 ± 2,8). Réci- proquement, des ostéophytes ont été notés chez les SpA (1,0 + –1,4), soit à peine moins que chez les DISH (1,4 + –1,8) [5]. Comme la res- semblance entre DISH et SpA peut par ailleurs être très marquée dans les SpA à début tardif ou dans les formes axiales de rhuma- tismes psoriasiques, il pourrait donc être instructif de se pencher sur les avancées faites quant à la pathogénie des DISH, même si les conséquences fonctionnelles de celles-ci sont moindres (les DISH n’entraînent que peu ou pas d’ankylose des articulations verté- brales et costovertébrales, non prise en compte par le score mSASSS, mais induisant l’essentiel de la raideur dans les SPA). D’autres diag- nostics différentiels des formes ankylosantes des SpA et des DISH 1169-8330/$ see front matter © 2013 Société Franc ¸ aise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2013.02.024 REVRHU-4197; No. of Pages 6

Pathogénie des hyperostoses : rôle clé des cellules mésenchymateuses ?

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  • ARTICLE IN PRESSG ModelRevue du rhumatisme xxx (2013) xxxxxx

    Disponible en ligne sur

    www.sciencedirect.com

    Mise au point

    Pathognie des hyperostoses : rle cl des cellule

    Jean-MarService de rhum

    i n f o a

    Historique de lAccept le 28 fDisponible sur

    Mots cls :HyperostoseMaladie de FoDISHDiffuse interskCalcicationsAdipokinesLeptineAdiponectineCellules msenchymateusesEnthse

    rskeleans s la mfamiltroathosi ents famentes

    ostoiphr

    et rtrovertbraux. Parmi les nombreux facteurs suspects de favoriser cette diffrentiation, outre lesBMP, les rtinodes et divers facteurs hormonaux, les adipokines, dont la leptine, sont lobjet dun intrtcroissant, eu gard lassociation bien dmontre entre DISH et excs pondral. La conrmation du rlede cellules msenchymateuses dans les DISH devrait inciter tudier aussi limplication de ces cellulesmsenchymateuses dans la pathognie des enthsites des spondyloarthrites. Elles jouent normalementun rle immunosuppresseur, lequel pourrait tre subverti lors des spondyloarthrites, en particulier par

    1. Introdu

    Bien quedyloarthritela progresssyndesmopsuivant le bvertbre surecherches.saire, commdiffuse interdes coins vces ossicaet la possibPlusieurs tmation et otait plut

    DOI de lar Ne pas uti

    rence anglaise Auteur cor

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    1169-8330/$ http://dx.doi.oune sous-population de lymphocytes T ayant un homing spcique pour les enthses. 2013 Socit Franc aise de Rhumatologie. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

    ction

    trs efcaces sur les manifestations cliniques des spon-s (SpA) [1], les anti-TNF alpha ne semblent gure freiner

    ion de lankylose. Les mcanismes de constitution deshytes (ossications en principe nes se dveloppant enord externe de lannulus jusqu rejoindre parfois las ou sous-jacente) font donc lobjet de plus en plus de

    Une inammation des enthses ne semble pas nces-e le suggrent lexemple des hyperostoses (DISH, pourskeletal hyperostosis) [2], lobservation que les signauxertbraux observs sur les IRM avant lapparition detions sont plus souvent graisseux quinammatoires,ilit de SpA inammatoires mais non ossiantes [3].udes rcentes ont conclu un dcouplage entre inam-ssication des enthses, et suggr que lossicationt la consquence de stress rpts de lenthse

    ticle original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2013.03.013.liser, pour citation, la rfrence franc aise de cet article, mais la rf-

    de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.respondant.ail : [email protected] (J.-M. Berthelot).

    [4]. Il pourrait donc y avoir des parents entre les mcanismesde constitution des ossications survenant dans les SpA et lesDISH, dautant que leur vitesse de progression est la mme. Desauteurs berlinois ont de fait constat, en comparant 146 SpA et141 DISH, que la vitesse de progression du score modied StokeAS Spine Score (mSASSS) avait t identique dans les deux affec-tions (3,3 4,2 versus 4,1 9,5, soit 1,3 units par an en moyenne)[5]. Ces auteurs ont aussi soulign que des syndesmophytes etdes ostophytes (ossications plus grossires dveloppes sur unmode plutt horizontal partir des coins dune articulation oudun disque arthrosique) taient prsents dans les deux entits. Eneffet, mme sils taient plus frquents chez les SpA (5,7 5,5), dessyndesmophytes taient aussi nots chez les DISH (2,7 2,8). Rci-proquement, des ostophytes ont t nots chez les SpA (1,0 + 1,4),soit peine moins que chez les DISH (1,4 + 1,8) [5]. Comme la res-semblance entre DISH et SpA peut par ailleurs tre trs marquedans les SpA dbut tardif ou dans les formes axiales de rhuma-tismes psoriasiques, il pourrait donc tre instructif de se penchersur les avances faites quant la pathognie des DISH, mme si lesconsquences fonctionnelles de celles-ci sont moindres (les DISHnentranent que peu ou pas dankylose des articulations vert-brales et costovertbrales, non prise en compte par le score mSASSS,mais induisant lessentiel de la raideur dans les SPA). Dautres diag-nostics diffrentiels des formes ankylosantes des SpA et des DISH

    see front matter 2013 Socit Franc aise de Rhumatologie. Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.rg/10.1016/j.rhum.2013.02.024

    REVRHU-4197; No. of Pages 6ie Berthelot , Benot Le Goff , Yves Maugarsatologie, Htel-Dieu, CHU de Nantes, 44093 Nantes cedex 01, France

    r t i c l e

    article :evrier 2013

    Internet le xxx

    restier

    eletal hyperostosis

    r s u m

    La ressemblance entre les diffuse intesantes suggre des points communs dossications des enthses est dailleuront t voqus tort dans plusieurs DISH semblent toutefois des entits hriques ont aussi t remarques : la pmodles animaux o co-existent ausque de celles des hypophosphatmietein (DMP). Dans les bien plus frqupourrait tre lie la diffrentiationphysiologiquement prsentes la prs msenchymateuses ?

    tal hyperostosis (DISH) et certaines spondylarthrites ankylo-la pathognie des deux entits. La vitesse de progression desme dans les deux cas et des diagnostics de spondyloarthrite

    les avec transmission gntique de DISH dbut prcoce. Lesgnes, car dans certaines familles, des calcications priph-gnie de ces cas pourrait se rapprocher de celle de plusieurshsopathies ossiantes et calcications priphriques, ainsiiliales lie lX ou des mutations de la dentin matrix pro-

    hyperostoses sans calcications, lossication des enthsesblastique anormale de cellules souches msenchymateusesie des disques, dans le prioste vertbral et les ligaments pr-

  • ARTICLE IN PRESSG Model2 J.-M. Berthelot et al. / Revue du rhumatisme xxx (2013) xxxxxx

    Tableau 1Autres tiologies dossication diffuse des ligaments, dont rachidiens.

    Ossications du ligament longitudinal postrieur (OLLP)Hyperostose prcoce du rachis cervical et des hanchesOssications

    priphriqAssociation FluorosesTraitementsAcromgalieOchronoseHypophosphHypophosphHypoparathAchondropla

    seront voqpistes de r

    2. Autres pligaments r

    2.1. Sans ca

    Au Japoncations duau rachis ce(Tableau 1)une parentquun quarligament vene sont touspectaculairespectant lsieurs memdes ossicat diagnosde lantign

    2.2. Avec ca

    Dans dadu fait de lcervicaux eentre hyperdes sacro-iAc ores. Il scinose, aveque dptsfamilles, 70mais seulempreuve de ou ankyloseavait pu orsignes radiodes patientpouvant indostoses et/opsoriasiquecours par lepathologiesphocalciqueun tableau crnienne) familiales ligntiques,mutations

    Tableau 2Cofacteurs dans la pathognie des diffuse interskeletal hyperostosis (DISH).

    Facteurs gntiques varisToxiques contenant du uor, bexarotne et autres rtinodes

    rs endponection euence

    es oparat

    unnce de coan pts prstic ouvence. Cetroocal

    hog

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    cervies intem

    inor des ligaments vertbraux cervicaux avec calcicationsueshyperostose et chondrocalcinose aux Ac ores

    au long cours par les rtinodes

    atmies familiales lie lXormies par mutations de dentin matrix protein (DMP-1)

    yrodie et pseudohypoparathyrodiessies

    us en prambule, car leur tude pourrait livrer dautresexions.

    athologies pouvant induire des ossications desachidiens

    lcications priphriques

    , jusqu 4 % de la population est affecte par des ossi- ligament longitudinal postrieur (OLLP) en particulierrvical, soit prs de 80 fois plus souvent quen Europe

    [6]. Comme les DISH sont aussi plus frquents au Japon,e entre les deux syndromes parat plausible, dautantt des patients avec OLLP ont aussi une ossication durtbral commun antrieur. Les hyperostoses prcocestefois pas lexclusivit des asiatiques : une hyperostosere du rachis cervical dbutant moins de 25 ans maises rachis dorsaux et lombaires a t rapporte chez plu-bres dune famille anglaise, qui prsentaient galementtions marques autour des hanches [7]. Certains avaienttiqus tort comme souffrant de SpA, malgr labsencee HLA-B27 et datteinte des sacro-iliaques.

    lcications priphriques

    utres familles, le diagnostic de SpA a aussi t pos torta conjonction dossications des ligaments vertbrauxt de calcications priphriques [8]. Une associationostose et chondrocalcinose, mais avec cette fois atteinteliaques, a aussi t rapporte dans 12 familles desagissait de formes plutt atypiques de chondrocal-c calcications ectopiques extra-articulaires, autant

    dans les brocartilages : sur les 103 membres de ces patients avaient des calcications des parties molles,ent 12 un tableau typique de chondrocalcinose avec

    pyrophosphates dans les articulations. Une sclrose des sacro-iliaques, retrouve chez 15 % des patients,ienter parfois tort vers une SpA, dautant que leslogiques et cliniques taient apparus tt (ge moyens au diagnostic de 38 ans) [9]. Les autres contextes

    Facteuladi

    Activalin

    dans llhypocies diffrement sUn bilpatiendiagnoen retrindolequon rphosph

    3. Pat

    3.1. M

    Si dsingeschameest petains s(Tablesans dfrqueen mo40 % cparticuailleur

    3.2. H

    Le induirepas saanimapriphchez leles nululairecelles drachis (disquconjoinphatesuire des ossications rachidiennes proches des hyper-u simuler certaines SpA (en particulier les rhumatismess axiaux) sont les uoroses, les traitements au longs rtinodes, lacromgalie, les ochronoses, et plusieurs

    pouvant galement induire des troubles du bilan phos-. Des ossications des ligaments paravertbraux etcomplet de DISH (associ parfois une hyperostosepeuvent en effet compliquer les hypophosphatmiese lX [10] et dautres varits dhypophosphormies

    comme celles, autosomiques rcessives, dues desde dentin matrix protein (DMP-1), molcule exprime

    3.3. Autres

    LassociaMayer-Rokdes canaux malies squerachidiennenire cervicsont pas encertains casocriniens : GH, IGF-1, adipokines, dont la leptine ettinet diffrenciation des cellules msenchymateuses, sous

    des stress de traction et des taux de bronectine et de BMP-2

    stoblastes et ostocytes [11]. Cela vaut aussi pourhyrodie et les pseudohypoparathyrodies, parfois asso-e petite taille [12], laquelle reste harmonieuse, laes nanismes des achondroplasies, qui peuvent gale-

    mpliquer dossications des ligaments privertbraux.hosphocalcique devrait donc tre fait chez certainssentant des ossications privertbrales, quand unde SpA ou de DISH a dj t pos [10], mais quon

    aussi dautres cas dans la famille, atypiques par leurela est dautant plus souhaitable en recherche clinique

    uve aussi des calcications et/ou des anomalies du bilancique dans certains modles animaux de DISH.

    nie des diffuse interskeletal hyperostosis

    s canins

    ISH surviennent avec lge chez 1 3 % des grandsouins, gorilles), et chez beaucoup de mammifres (ours,chevaux, bisons), dont les baleines, cette pathologiere la plus ancienne dont on ait des preuves, car cer-ettes de dinosaures prsentent des stigmates de DISH

    [13]. Les modles animaux les plus intressants sontcanins. Comme chez lhomme, lhyperostose y est plushez les mles, et elle croit avec lge [14]. Surtout, de 4 %e selon les races, la frquence de lhyperostose atteintes boxers, dont ltude gntique pourrait donc trement instructive, dautant que ces chiens ne sont par

    prdisposs un syndrome mtabolique.

    stoses animales associes des calcications

    ue diverses pathologies humaines puissent la fois calcications ectopiques et des hyperostoses nesttrt. En effet, on retrouve dans plusieurs modles

    ne mme combinaison de calcications (centrales oues) et dossications des ligaments vertbraux. Ainsiris dcientes en ENT-1, qui transporte normalementides (dont ladnosine) travers les membranes cel-s souris dveloppent des lsions trs ressemblantes yperostose au rachis dorsal (qui stendent ensuite auxcaux et lombaires), et des calcications de divers tissustervertbraux et jonctions chondrosternales surtout)ent une lvation des taux sanguins de pyrophos-ganiques [15].

    syndromes induisant des hyperostoses vertbrales

    tion MURCS est une forme atypique du syndrome deitansky-Kuster-Hauser, lequel correspond une aplasieMUllriens, associe une dysplasie rnale, et des ano-

    lettiques. Celles-ci peuvent comporter une hyperostose

    svre, parfois associe des malformations de la char-o-occipitale [16]. Les gnes favorisant ce syndrome necore connus, des mutations de WNT4, retrouves dans, ne semblant pas lexplication principale.

  • ARTICLE IN PRESSG ModelJ.-M. Berthelot et al. / Revue du rhumatisme xxx (2013) xxxxxx 3

    3.4. Rle des toxiques dans linduction dhyperostoses focales

    Les ossications htrotopiques peuvent avoir une origine autreque gntique, en particulier traumatique (comme dans les myo-sites ossiaprofuses auhomme devolumineuslaccident aarosol (1,1[18]. Des tautilisation autilis dansKaposi et qudes modlele rcepteuossiant paLa prise autype acn sdes lsions parfois einterdire la

    3.5. Taux de

    Dans ldes ostoblchez 22 conauteurs ontde DKK1 et du sexe, etet de massedautres traanomalie drcents sugdes prcursmsenchymdes DISH.

    3.6. tude glongitudinalincertain

    Lossicavent un caraLinterventibable quunjumeaux [2lOPLL devadu COL11A2du collagnsept polymsus 298 contchques), ut observil pourrait aussi suspea analys 1dOPLL et 8ciations prseulement intron de TGpects, doncytokines eBMP, mais m[27]. Le cara

    les OLLP sont des pathologies htrognes, comme le suggre aussifortement lexistence dassez nombreux modles animaux dOLLP.Il nest donc pas sr que la dcouverte du ou des gnes prdis-posant le plus aux OLLP puisse tre extrapole la pathognie de

    les Ds, si u

    OLL laux osute

    perin27].

    ens ence

    tau factontr

    ntaiabtoncton dthriteaxit

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    cas-ses [e de SH ee le

    trleculaies co

    taidromn fatababtialie

    ridesansindi

    trolognoliqur les

    le deeleta

    fait, nt dsicallulesatasla lepdipokper antes) ou neurogne [17]. Un curieux cas dossicationstour de sites de fractures a t rapport chez un

    33 ans nayant eu comme cofacteur favorisant ceses ossications que linhalation durable, au dcours deyant induit ces fractures, de fortes concentrations dun-diuoroethane : DFE) contenant du uor (C2H4F2)bleaux proches des DISH ont aussi t dcrits aprsu long cours de bexarotne [19], un antinoplasique

    le cancer du sein, le cancer du poumon et le sarcome dei peut aussi faire rgresser les plaques damylose danss murins. Le mode daction du bexarotne est dactiverr bta aux rtinodes, et il est probable que son effetsse par des mcanismes proches de ceux des rtinodes.

    long cours dtrtinate pour des lsions cutanes devre ou rythrodermie psoriasique peut en effet induiredhyperostose suivant le trajet des capsules, sufsantesnraidir des articulations comme les hanches, jusqu

    marche [20].

    Dickkopf-related protein 1 (DKK1)

    tude de Senolt et al., les taux de DKK1, un inhibiteurastes, tait plus bas dans le srum de 37 patients quetrles apparis pour lge et le sexe (p < 0,0001), et les

    aussi trouv une association entre les taux les plus basla svrit de lhyperostose, indpendamment de lge,

    des autres marqueurs, dont ceux de turnover osseux osseuse [21]. Toutefois, cela na pas t conrm parvaux, dont celui dAeberli et al. [22]. En fait, plus quuneu fonctionnement des ostoblastes, plusieurs travauxgrent que ce sont des anomalies de la diffrentiationeurs ostoblastiques, dont surtout les cellules souchesateuses, qui pourraient tre au cur de la pathognie

    ntique des patients avec ossications du ligament postrieur (OLLP) : encore infructueuse et dintrt

    tion of the posterior longitudinal ligament (OPLL) a sou-ctre familial, la transmission paraissant autosomique.on de cofacteurs gntiques parat dautant plus pro-

    haut niveau de concordance a t observ chez les3]. Il a dabord t conclu que lorigine gntique deit se situer entre les gnes HLA de classe II et celui

    [24]. Cela nayant pu tre conrm, dautres gnese ont t ensuite tests. En tudiant la frquence deorphismes du gne COL6A1, chez 97 cas japonais (ver-trles japonais), et 96 tchques (versus 96 contrlesne surreprsentation du polymorphisme dun intron a

    chez les patients japonais, mais non chez les Tchques :donc sagir dun hasard, mme si le gne COL6A1 estct de favoriser les OLLP [25]. Ltude la plus complte09 polymorphismes de 35 gnes candidats sur 711 cas96 contrles : elle na pu conrmer aucune des asso-alablement suspectes (COL11A2, NPPS et TGFB1) et aretrouv une corrlation avec un polymorphisme dunFB3 (p = 0,00040) [26]. Dautres gnes ont aussi t sus-

    t ceux du rcepteur de la vitamine D, ainsi que diversest facteurs de croissances, au premier rang desquels lesanquent encore des conrmations de leur implicationctre inconstant des rsultats pourrait tenir au fait que

    toutesDe pluci auxassociFGF2 asans doet lhyOLLP [

    3.7. Licroissa

    Desgrowth des caccrusdun dla conjlvatipolyarhyperldans la

    3.8. Rdiffuse

    Unesence da t retudesarthrodiabtdes DIplus qu48 condiovascelui ddiquesdu synre dudes mnon didanomtriglycnique, factor bcholesla pathmtab savoi

    3.9. Rintersk

    De souffrades osdes cephosphteur cette aparticiISH, qui sont peut-tre aussi des entits htrognes.n polymorphisme du rcepteur du FGF-1 est bien asso-P, cest un polymorphisme du gne FGF2 qui semble

    survenue des DISH, et un autre polymorphisme desications des ligaments jaunes [28]. Il existe toutefoisun continuum entre OLLP et certains DISH, car lobsitsulinisme favorisent galement le dveloppement des

    ntre diffuse interskeletal hyperostosis et hormone de

    x plus levs de growth hormone (GH) et insulin-likeor-I (IGF-1) ont t observs chez les DISH par rapportles sans DISH [29]. Il a ensuite t vri que ces tauxient pas lis aux BMI des patients [30], ni la prsencee [31]. Toutefois, seuls les taux de GH taient corrls ion darthromyalgies et de raideurs [29], et une mmee GH a t constate par les mmes auteurs dans less rhumatodes, les arthroses, les bromyalgies et less. Il ne sagit donc sans doute pas dun cofacteur dcisifognie des DISH.

    syndrome mtabolique dans la pathognie desskeletal hyperostosis

    e association entre la survenue dun DISH et la pr-diabte personnel ou familial (ou dune hypertension),que de longue date, et a pu tre vrie dans quelquestmoins, que ceux-ci soient des tmoins sains ou des32]. Lhyperostose semble toutefois plus associe autype II qu celui de type I [33]. Le risque cardiaquest accru, indpendamment du BMI, celui-ci comptant

    DISH. Dans une tude sur 47 patients DISH apparis s, le risque des DISH de dvelopper une maladie car-re dans les dix ans tait trs nettement suprieur ntrles (p = 0,007) [34], alors que leurs paramtres lipi-ent comparables. Dans cette mme tude, la frquencee mtabolique, trs corrle au surpoids, tait majo-

    cteur 3,81 chez les patients souffrant de DISH. Ltudeolismes glucidiques et lipidiques chez des patientsques mais souffrant de DISH ne montre pourtant pass majeures par rapport aux contrles : un peu moins des non estris, et une baisse minime de lindex insuli-

    modications des taux dIGF-1 ou dinsulin-like growthng protein 3 (IGF-BP3), ni de ceux dacide urique ou de

    [31]. Il serait donc intressant dtudier le rle dansie des DISH dautres molcules associes au syndromee mais ayant aussi un effet sur la diffrenciation osseuse,

    adipokines.

    s adipokines dans la pathognie des diffusel hyperostosis

    les taux de leptines sont plus levs chez les patientsOLLP [35], et sont corrls la svrit et ltenduetions ligamentaires [36]. Mme si lexposition in vitro

    de ces ligaments la leptine ne majore pas lactivite alcaline et/ou la synthse de collagne [35], le rcep-tine est exprim dans les ligaments longitudinaux, etine pourrait donc, en conjonction avec dautres stimuli,ux ossications des DISH, notamment en stimulant cer-

  • ARTICLE IN PRESSG Model4 J.-M. Berthelot et al. / Revue du rhumatisme xxx (2013) xxxxxx

    taines cellules msenchymateuses, dautant que la leptine (et sonrcepteur) sont exprimes par les cellules de lannulus et que saconcentration y augmente avec lge des patients [37]. Il a en effett montr rcemment que la leptine pouvait, de manire inatten-due, avoir aplutt rpumateuses etait secrtautres adipelle favoristeuses en csouligner qmsenchym

    3.10. Rle ddiffuse inter

    Limportgie et la patmurins de chymateusecelles-ci quport sur lemsenchymcytes, chonlenthse. Ilchymateuseniveau de trla diffrencde 7090 Pconcentratiment beauctraction netions de bossicationcroissantesalors prdovers la syninhibe fortele dvelopp

    Dautrespathologiqude ceux-ci anormaux dmais aussi de cellules mnant sans dostophytetion suprien particuliosseuse [45plus de BMprolifratiodbute trsdestructricele blocage d[47]. Il est trsoient lor

    En effetdisques de linduit lappsein desqueinjectes, letoses. Les cecantonnestendent fu

    des injections intradiscales de cellules msenchymateuses auto-logues pour tenter de rajeunir les disques [48].

    Chez lhomme, des cellules msenchymateuses ont pu tre iden-ties dans les disques intervertbraux de sujets de 35 70 ans

    t pluchymlannateauulus

    topogs mn deostr en

    lus ss au dinai, machyms disnsab

    llulesnts j

    adipque lnts vs dumentriceamenraissouteteusnts pnie

    oieslastes

    proli traninus, pe-bt

    noseois, bs m

    par-dihinodt suu desi q

    rtinipokeutiqes Slules

    clus

    a svrolog, uneussi des effets osto-inducteurs [38] alors quelle taitte favoriser la diffrenciation des cellules msenchy-n adipocytes. Il a par ailleurs t montr que la leptinee au sein des ostophytes darthrosiques [39]. Parmi lesokines, ladiponectine mriterait aussi dtre tudie :e en effet la diffrentiation des cellules msenchyma-ellules ostoblastiques [40], ce qui est dautant plus ue les enthses sont particulirement riches en cellulesateuses.

    es cellules msenchymateuses dans la pathognie desskeletal hyperostosis

    ance des cellules msenchymateuses dans la physiolo-hologie des enthses a t dmontre dans des modleslsions des enthses, o linjection de cellules msen-s a permis une rparation plus rapide et meilleure dee linjection de chondrocytes [41]. Dautres travaux onts conditions optimales pour que les cellules souchesateuses dorigine mdullaire se diffrencient en tno-drocytes ou cellules osseuses selon leur place danss ont montr que la diffrentiation des cellules msen-s vers un phnotype tendineux ou osseux dpend duaction exerc sur les tissus : plus celle-ci est forte, plusiation se fait dans le sens dune ossication ( partira surtout). Toutefois, des signaux paracrines (dont laon en collagne-1 ou en bronectine) modulent gale-oup cette diffrentiation, du moins quand les stress de

    sont pas trs forts. En prsence de fortes concentra-ronectine, la diffrenciation se fait dans le sens dune, laquelle est fortement inhibe par des concentrations

    de collagne-1, la diffrentiation en tnocytes devenantminante [42]. Ces derniers signaux semblant convergerthse de BMP-2 et la voie de signalisation Smad8, quiment la diffrenciation en ostoblaste [43] et favoriseement des tendons au sein de lenthse [44].

    travaux viennent de dmontrer que lossicatione des ostophytes tait associe la prsence au sein

    de cellules msenchymateuses ayant rec u des signauxu cartilage et/ou de los de voisinage (traction excessive,signaux biologiques). Des cellules ayant un phnotype

    senchymateuses (CD90+, CD105+, CD73+), et prove-oute du prioste, ont en effet t objectives dans less humains. Ces cellules ont des capacits de prolifra-eures celles des autres prcurseurs ostoblastiques,er celles des cellules msenchymateuses de la moelle]. Elles vieillissent par ailleurs moins vitee et exprimentP-2 que leurs homologues de la moelle osseuse [46]. Lan de ces cellules msenchymateuses dorigine prioste

    tt dans les modles murins darthrites exprimentaless (ds le troisime jour), et elle nest pas freine paru TNF, pas plus que par celui de la voie RANK-RANKLs plausible que de mmes cellules msenchymateusesigine des ossications pathologiques dans les DISH., linjection de cellules msenchymateuses dans desapin (rendus pralablement dgnratifs par incision) aarition de volumineux ostophytes antrolatraux, auls ont t retrouves les cellules msenchymateusessquelles pourraient donc tre lorigine de ces hyperos-llules msenchymateuses injectes ntant pas restes

    aux disques, il faudra comprendre pourquoi ces cellulesir le nucleus avant denvisager le recours chez lhomme

    [49], emsenentre des plet lannCette celluleDans udinal psecrtelannucellulelongituceux-cmsenbrcheindispedes celigamecier enparce ligameprlevdu liga la mades liglules g[54]. Tchymaligamepathog

    3.11. Vostob

    La et leursous lpocytedu TGFdes stToutefsouchetion, enla 1,25les rtdj gin) o[2], ainlacidedes adthrapaussi dles cel[57].

    4. Con

    Si let neunie [2]tt leur priphrie. La principale niche des cellulesateuses prognitrices semble localise la jonction

    ulus, les ligaments privertbraux, et le prichondrex vertbraux [50] do elles migrent vers le nucleus

    [51], puis ventuellement dans les tissus pridiscaux.raphie est proche du prioste do proviennent lessenchymateuses retrouves dans les ostophytes [47].s modle murins dossication du ligament longitu-rieur, les cellules du nucleus pulposus commencent

    excs des mucopolysaccharides, puis une brche dee constitue, bientt suivie dune prolifration dautressein de lannulus, qui envahissent ensuite le ligamentl postrieur en induisant une hypervascularisation deis surtout la mtaplasie en ostoblastes des cellulesateuses dj prsentes dans ces ligaments [52]. Lescales antrolatrales pourraient toutefois ne pas treles la survenue dune hyperostose : dune part, car

    souches msenchymateuses ont aussi t isoles desaunes, qui auraient aussi la potentialit de se diffren-ocytes, chondrocytes ou ostoblastes [53], dautre part,a prsence de cellules msenchymateuses dans diversertbraux a t objective chez huit patients japonaisrant des chirurgies de stnose lombaire ou dossicationt longitudinal postrieur. Ces cellules taient associes

    collagne ou aux pricytes des petits vaisseaux au seints et avaient la capacit de se diffrencier in vitro en cel-euses, chondrocytaires, mais aussi et surtout osseusess ces observations suggrent que les cellules msen-es prsentes la priphrie des disques, et/ou dans lesrivertbraux, pourraient jouer un rle majeur dans la

    des DISH.

    envisages pour bloquer la diffrenciation en de ces cellules msenchymateuses

    fration des cellules msenchymateuses rachidiennessformation en broblastes, myoblastes ou ostoblastesence du TGF-bta, qui inhibe la diffrenciation en adi-ut tre bloque par la trichostatine [53], un inhibiteura, qui pourrait donc tre envisag dans le traitements lombaires, mais peut-tre aussi de certains DISH.ien dautres facteurs de diffrenciation des cellules

    senchymateuses pourraient faire lobjet de modula-ticulier des facteurs de croissance ou hormones commeydroxyvitamine D2 + D3, la parathormone, linsuline,es, et diverses BMP dont la BMP-2 [55]. Il a dailleursggr dutiliser des inhibiteurs de BMP (comme Nog-s rcepteurs de BMP comme traitement des DISHue des agonistes nuclaires du rcepteur-gamma deoque [56]. Par ailleurs, comme dj voqu plus haut,ines comme la leptine pourraient devenir des ciblesues, tant dans le contexte des DISH que peut-trepA, car lIL-17 majore aussi la synthse de leptine par

    msenchymateuses de la moelle osseuse humaine

    ion

    rit de certains DISH (de par leurs complications ORLiques) justie elle seule les travaux sur sa pathog-

    meilleure connaissance de cette dernire pourrait sans

  • ARTICLE IN PRESSG ModelJ.-M. Berthelot et al. / Revue du rhumatisme xxx (2013) xxxxxx 5

    doute permettre de formuler aussi de nouvelles hypothses quantaux mcanismes des lsions des enthses survenant dans les SpA.Il a t rcemment suggr que certains lymphocytes T CD4-CD8-exprimant trs fortement le rcepteur lIL-23 avaient un homingtrs slectiLtude desenthses etticuliremedes celluleslimplicatioen effet domde lankylosqueurs de tjour de rsu

    Dclaration

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    YF, Lich prhop Rrma Rs affees. PLhab-Oendenctionsgh S, m cellgh S, eophye marett G, de canhritis al Gated iue En

    sby H, genitoinuen3;22:f dans lil, la crosse de laorte et les enthses [58]. interactions entre les cellules msenchymateuses des

    cette sous-population lymphocytaire pourrait tre par-nt contributive, compte tenu du rle immunorgulateur

    msenchymateuses et de la dmonstration rcente den de ces cellules dans lossication des DISH. Il seraitmage de cantonner la recherche sur les mcanismes

    e des SpA la seule tude des ostoblastes et des mar-urnover osseux, laquelle na dailleurs pas donn celtats trs convaincants [2,59].

    dintrts

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    Pathognie des hyperostoses: rle cl des cellules msenchymateuses?1 Introduction2 Autres pathologies pouvant induire des ossifications des ligaments rachidiens2.1 Sans calcifications priphriques2.2 Avec calcifications priphriques

    3 Pathognie des diffuse interskeletal hyperostosis3.1 Modles canins3.2 Hyperostoses animales associes des calcifications3.3 Autres syndromes induisant des hyperostoses vertbrales3.4 Rle des toxiques dans linduction dhyperostoses focales3.5 Taux de Dickkopf-related protein 1 (DKK1)3.6 tude gntique des patients avec ossifications du ligament longitudinal postrieur (OLLP): encore infructueuse et d...3.7 Liens entre diffuse interskeletal hyperostosis et hormone de croissance3.8 Rle du syndrome mtabolique dans la pathognie des diffuse interskeletal hyperostosis3.9 Rle des adipokines dans la pathognie des diffuse interskeletal hyperostosis3.10 Rle des cellules msenchymateuses dans la pathognie des diffuse interskeletal hyperostosis3.11 Voies envisages pour bloquer la diffrenciation en ostoblastes de ces cellules msenchymateuses

    4 ConclusionDclaration dintrtsRfrences