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Jean Emmanuel KAHN Médecine Interne, Hôpital Foch
Université Versailles-Saint Quentin en Yvelines, France
Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille
HYPEREOSINOPHILIES
ET
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
CONFLITS D’INTERETS
• Investigateur Principal dans 4 études pour le
mepolizumab (3 dans le SHE, 1 dans l’EGPA)- GSK
• Expert pour GSK
• Congres et voyages GSK
• Subventions recherches pour le Réseau Eosinophile:
Novartis, GSK
1. Physiologie et pathogénie des éosinophiles
2. Démarche diagnostique devant une HE
3. Les SHE
4. Les SHE clonaux- Leucémies Chroniques à Eosinophiles
• FIP1L1-PDGFRA
• Autres
5. Les SHE lymphoïdes
6. Traitements
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
Précurseur Eosinophile
6j ?
Maturation &
Différenciation
Moelle osseuse
5j
12-18h
Tissus
Sang périphérique
IL-3 IL-5
GM-CSF
Rothenberg ME, Hogan SP Annual Review Immunol 2006
L’éosinophile: ONTOGENIE ET HOMING
Transitoire dans le sang
(1 à 5%)
« HOMING » tissulaire
(>90%)
L’IL-5 REGULE:
IL-5 et Eosinophiles
• Différenciation
• Chimiotactisme
• Expression molécules d’adhésion
• Activation, sécrétion médiateurs CYTOTOXICITÉ
• Survie (5j vs 12j)
ILC 2
Tumor cells
Souris PNE déficientes (∆dbl GATA1,
TgPHIL) infectée par S mansoni (Swartz, Blood 06)
Pas de PNE médullaires ni hépatique
Gravité = (granulome, Enz hépatiques)
BALB/c
BALB/cTgPHIL
C57BL/6
C57BL/6 ∆dbl GATA1
NS
Effet antiparasitaires des eosinophiles ?
PNE et cytotoxicité antiparasitaire : un mythe ?
ET LE COMBLE…
FONCTIONS des EOSINOPHILES CELLULES EFFECTRICES
Bénéfique/Délétère
allergie parasitose
CELLULE
INFLAMMATOIRE
CELLULE
IMMUNOMODULATRICE
virus bactérie champignons parasites
ROLE DES EOSINOPHILES DANS L’IMMUNITE INNEE
Leucocyte multifonctionnel
Rosenberg, Nature Rev Immunol 2013
Fonctions des Eosinophiles
Rosenberg, Nature Rev Immunol 2013
LES EOSINOPHILES SONT-ILS MENTEURS ?
THE « LIAR » HYPOTHESIS
Jacobsen JACI 2007
Hypothèse Alternative de la dégranulation
des protéines cationiques
Favorise
clairance des
débris
cellulaires
Mécanismes
régulateurs des éos
dans l’homéotasie
tissulaire
LIAR: Local Immunity
And/or
Remodeling/Repair
in Health and disease
-
…… AUCUNE CHEZ L’HOMME ET LA SOURIS
CET INDIVIDU EST DANGEREUX…SOUVENT
Propriétés
– Cytotoxicité (peau, epithelium bronchique, cerveau, cœur…)
– Dysfonction d’organe
– Thromboses ++
MBP Major Basic Protein
ECP Eosinophil Cationic Protein
EDN Eosinophil Derived Neurotoxin
EPO Eosinophil Peroxydase
ENZYMES Collagenase, glycuronidase
Granules spécifiques
Enzymes Lysophosphates Phosphalipase D Aryl-sulfatase Histaminase Catalase Phosphatase acide Estérases non spécifiques Hexosaminidase
Médiateurs lipidiques (LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, Thromboxane B2)
Métabolisme oxydatif O2-; H2O2 ; O2.-
TOXICITE POTENTIELLE DES PNE,
QUELQUE SOIT LA CAUSE
TRAP
Youssef, Nature Med 2008 Simon D, JACI 2010
EOSINOPHILS EXTRACELLULAR TRAPS: l’ EETose
Nombre d’éosinophile ?
Dosages des protéines cationiques ? (reflet
d’une éosinophilie tissulaire sans
eosinophilie sanguine ?)
Dosages de marqueurs sériques Th2:
TARC, IL25-IL33, eotaxine, IL5 ?
Marqueurs Mbaires d’activation (FACS) ?
L’éosinophilie tissulaire+++
QUELS MARQUEURS DE TOXICITE D’UN EOSINOPHILE
EOSINOPHILIE TISSULAIRE SANS HE SANGUINE
PNEUMOPATHIE
AIGUE A PNE OESOPHAGITE
EOSINOPHILE
MYSTERE DE LA DOMICILIATION TISSULAIRE DES PNE ?
Eosino FP+
MYSTERE DE LA DOMICILIATION TISSULAIRE DES PNE ?
29 syndromes de Gleich (angioedèmes épisodique avec HE)
N Abisror, Thèse de Médecine 2015
- AUCUNE ATTEINTE
CARDIAQUE
- AUCUNE ATTEINTE
PULMONAIRE
MYSTERE DE LA DOMICILIATION TISSULAIRE DES PNE ?
Facteurs exogènes « allergiques »
Variabilité individuelle d’expression d’un couple Intégrine/récepteur endothélial
Activation intrinsèque/extrinsèque de cellules capables de recruter les PNE : ILC2, Th2, mastocytes, cellules endothéliales …
Polymorphisme génétique de facteurs chimiotactique (éotaxine 3 dans l’oesophagite à PNE)
Autres ….
SYNDROME DE DEGRANULATION DES EOSINOPHILES ?
HE CHRONIQUE: DÉFINITION(S)
ENTITES DEFINITIONS
Eosinophilie sanguine PNE > 0,5 G/L-500/mm3
Hyperéosinophilie PNE > 1,5 G/L- 1 500/mm3 X 2 a 1 mois d’intervalle OU Eosinophilie tissulaire - Eosinophilie jugée anormale par un pathologiste - Eosinophilie médullaire > 20% - Dépôts de protéines cationiques en IHC
Syndromes hyperéosinophiliques
Hyperéosinophilie ET Atteinte d’organe LIE aux éosinophiles Exclusion d’autres maladies responsables de l’atteinte d’organe
Maladies à éosinophiles restreintes à un organe
Hyperéosinophilie ET Atteinte mono-organe liée aux éosinophiles
Valent, JACI 2012
0,5 to 1,5 G/L
1,5 to 5 G/L
>5 G/L
Adrenal Insuf. Allergic rhinitis/asthma,
atopic dermatitis Pinwarm, taenia
Food allergy Eosinophilic esophagitis
ABPA, naso-sinusal polyposis Systemic inflammatory disorders
(IBD, Schulman, GPA, IgG4) Cancer, hematologic malignancy
Organ restricted-eosinophilic disease
Helminth infection EGPA (Churg-Strauss)
Drug reaction HES
DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE
Ne jamais négliger une HE > 1000/mm3, même asymptomatique
ETIOLOGIQUE
Causes fréquentes
Médicaments
Parasites, virus HLTV1-VIH
Cancers et hémopathies malignes
Causes plus rares
Maladies systémiques inflammatoires
Maladies spécifiques d’organes
Syndromes hyperéosinophiliques
Pour l’hématologue: DIP, cGVHD
RETENTISSEMENT
Rechercher une infiltration tissulaire de PNE
Cœur
Poumons
Peau
Tube digestif
Système nerveux central et/ou périphérique
DEMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
MALADIES A PNE RESTREINTES A UN ORGANE
Valent, JACI 2012
Maladie gastro-intestinales à Eosinophiles (colite, gastro-entérite, oesophagite)
Cholangite à éosinophiles
Pancréatite à éosinophiles
Ascite à éosinophiles
Asthme éosinophilique
Bronchite et bronchiolite à éosinophiles
Pneumopathies aigues et chroniques à éosinophiles
Néphrite interstitielle à éosinophiles
Cystite à éosinophiles
Mastite à éosinophiles
Myocardite à éosinophiles
Myosite à éosinophiles
Endométrite à éosinophiles
Synovite à éosinophiles (NERDS)
Fasciite à éosinophiles
HE et SHE : CLASSIFICATIONS
Entité Définition
HE-SHE familiale (HE FA) HE-SHE autosomique dominante
Atteinte tissulaire rare
HE-SHE de signification indeterminée
(HE US)
HE-SHE sans cause retrouvée
HE primitif/clonale
(néoplasique, HE N)
Expansion clonale de la lignée éosinophile
HE secondaire, reactionelle (HE RE)
HE-SHE non clonale. Correspond à l’immense majorité des HE
Le svt HE « cytokinique »
Les SHE lymphoïdes sont des SHE RE
IL-5
IL-5 IL-5
IL-5
EOSINOPHILIES « REACTIONELLES »
EOSINOPHILIES « CLONALES »
ICL2
Th2 physio
Th2 CD3-CD4+ Cellules tumorales
Eotaxine
Leucemies chroniques à PNE SMP SMD
Toutes les autres ……
IgE IL4-13
IL-33, IL-25 TSLP
TARC
CD
- Cel epith. - CMN
SHE LYMPHOIDES
LTh2 sécrétant des quantités anormales d’IL-5
EOSINOPHILIE FAMILIALE
SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT
SHE NON DEFINIS
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2017
SHE
MYELOPROLIFERATIFS 1-FIP1L1-PDGFRA+++
2-Autres
MICI
Churg-Strauss
PCEI
Gastroentérite à PNE
LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE
Autres SHE réactionnels
N = 188 patients
Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25
MANIFESTATIONS CLINIQUES
Sex-Ratio 1♀ / 1♂
37%
25%
14%
5%
69%
44%
38%
20%
« Urticaire » « Eczema » – SHE-L
Angioedeme (Gleich)
SHE-L
Eruption vésiculeuse
nail bed bleedings
Ulcérations muqueuses
LCE FIPL1-PDGFRA
Hemorragies sous-unguéales
Livedo
Myocardite
Thromboses intra VG
Fibrose endomyocardique
Lesions endothéliales
Hypercoagubilité
(MBP et EPO)
- Emboles
- BAV
- IVG aigue
IF: anti MBP
MANIFESTATIONS CARDIAQUES
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1975 (N=57) 1989 (n=40) 2009 (n=49)
EVOLUTION DE LA SURVIE DANS LES SHE
5 ans
10 ans
15 ans
Décès d’origine cardiaque
Leucémies aigues Chusid, Medicine, 1975
Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89
F Ackermann, IES, Bruges 2009
12%
25%
80%
42%
100%
66%
PRONOSTIC DES SHE
87,5%
2 years
4 years
Suivi: 11,3 ans
Décès: 11
Suivi: 10,5 ans
Décès: 2
Diagnostic précoce
Traitement précoce
Imatinib
CLASSIFICATION DES EOSINOPHILIES « CLONALES »
• PDGFRA +++++
• PDGFRB: LMMC avec éosinophilie
• FGFR1
• Translocation JAK2 (t 8-9)
• Translocations FLT3 (LAM)
Néoplasie (myéloïde/lymphoïde/CSH) avec anomalie génétique récurrente
• Leucémie myélïde chronique BCR-ABL
• SMP V617F-JAK2
• Mastocytose systémique cKIT avec éosinophilie
• Leucémie aigue à éosinophiles CBFß-MYH11 : LAM4-Eo, LAM inv(16)
• Syndromes myélodysplasiques avec HE
• Autres néoplasie myéloïdes définies avec HE
Néoplasie myéloïde définies OMS avec HE
• Anomalie moléculaire +
• 2% (sang)-5% (moelle) < Blastes < 20%
• Autres NM exclues, autres SHE exclues
Néoplasie myéloïde sans anomalie génétique
récurrente CEL-NOS
P. Valent, JACI, 2012 Reiter Blood 2017
H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 2e tour
ladder EOL-1
PCR 1er tour
H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 2e tour
ladder EOL-1
PCR 1er tour
H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 1er tour
ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4
PCR 2e tour
ladder EOL-1
PCR 1er tour
Cools, NEJM 2003
DEMONSTRATION DU CARACTERE CLONAL DE CERTAINS SHE
LA LEUCEMIE CHRONIQUE A PNE FIP1L1-PDGFRA
RT-PCR nichée-RQ-PCR
Patient beninois 77 Ans PNE = 23 000 Toux seche, -8kg CRP = 43 mg/l Opacites sous pleurale LBA = 54% de PNE Vitamine B12 > 1 476 pmol/l Tryptase 14,5 μg/l (N < 11,5). BOM: HE 53%, myéloblastes 0% FISH FIPL1-PDGFRA sur moelle négatif
Méthodologie
• Contact de tous les
laboratoires réalisant la
recherche (GBMHM, Pr
Preudhomme)
Cerba
Réponse
Absence de réponse
RESEAU EOSINOPHILE
! !!!
Siège social : Institut d’Immunologie – 2ème
Etage – Centre de Biologie Pathologie
Boulevard du Professeur J. Leclercq – 59037 Lille Cédex
!03.20.44.55.72 – [email protected]
Nom du patient (3 premières lettres) : __ __ __
Prénom du patient (3 premières lettres) : __ __ __
Date de Naissance (JJ-Mois-Années) : __ __ / __ __ / __ __ __ __
Sexe : Femme : " Homme "
Laboratoire (Ville, Hôpital) :
Hématologue Biologiste référent :
Nom-Prénom
@Mail :
Hématologue Clinicien référent :
Date du diagnostic (Mois- Année) : __ __ / __ __ __ __
Méthode diagnostique : Nested RT-PCR " RQ-PCR " FISH "
Matériel biologique au diagnostic disponible (ARN) : Oui " Non "
Maladie hématologique :
Leucémie Chronique à PNE " Leucémie aigue à PNE " LMMC : "
Lymphome lymphoblastique T " Leucémie à PNN " Sarcome myéloïde : "
Autres: " Précisez le type d’hémopathie :
NFS initiale au diagnostic :
Leucocytes (G/L) : Hb (g/dl) : P laquettes :
PNE (G/L) : P NN (G/L) : P NB (G/L) :
Lymphocytes (G/L) Monocytes (G/L) :
Résultats
0
5
10
15
20
25
30
35
0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80 +
Femmes
Hommes
Total Hommes Femmes
Patients, n 145 137 8
Age, moyenne ± EC
(Min - Max)
50 ± 16
(6 - 88)
49 ± 15
(15 - 88)
53 ± 24
(6 - 81)
Diagnostic, n LCE (71)
LAM (2)
LCE (67)
LAM (2)
LCE (4)
LAM (0)
PNE (G/L), moyenne ± EC
(Min - Max)
11,0 ± 9,0
(1,5 - 46,3)
11,4 ± 9,2
(1,5 - 46,3)
6,7 ± 4,0
(1,6 - 13,6)
• NFS obtenues en moyenne pour 48% des patients
• 80% diagnostiqués entre 30 et 70 ans
• 4 cas pédiatriques
Démographie 14
10 7
3
6
5
45
8
22
5
9
10
2003 à 2016
1
Année Incidence,ncasparmilliond'habitants
2003 0,11
2004 0,10
2005 0,29
2006 0,16
2007 0,27
2008 0,11
2009 0,12
2010 0,08
2011 0,11
2012 0,14
2013 0,14
2014 0,17
2015 0,23
2016 0,12
• Incidence annuelle
moyenne estimée à
0,15 cas par million
d’habitants entre
2003 et 2016
Taux de positivité
• Necker
• Saint Louis
• Strasbourg
6610
108
N % F/P+ Age H/F
Cools [NEJM 2003] 16 56 % 52 ans 8/1
Pardanani [Blood 2004] 89 12 % 43 ans 10/0
Pardanani [Leuk Res 2006] 741 3 % ND ND
Jovanovic [Blood 2007] 376 11 % ND ND
Roche [Leuk Res 2004] 35 17 % 38 ans 6/0
Vandenberghe [Leuk 2004] 17 47% 49 ans 6/2
Cilloni [Leukemia 2007] 90 37% 49 ans 34/0
Bacher [Haematol 2006] 40 10% 50 ans 4/0
Réseau Eo [Medicine 2013] 562 9% 41 ans 47/1
Aucune données fiable de prévalence: < 200 à cas en Fr ?
1,6% de positivité sur les laboratoires étudiés
Moins de 10% des SHE
Maladie « exclusivement » masculine
EPIDEMIOLOGIE DES LCE F/P+
Ogbogu et al, JACI 2009
MANIFESTATIONS CLINIQUES DES LCE F/P+
LCE F/P+
N = 44 patients
Sex-Ratio 43♂ / 1♀
F Legrand, Réseau Eosino. Medicine 2013
SHE tous types
N = 188 patients
Sex-Ratio 1♀ / 1♂
57% 52%
45%
34%
16% 16% 16%
37%
25%
14%
5%
15 patients / 44 (34%)
- Endomyocardial fibrosis: n=7
- Valvular regurgitation: n= 6
- Acute Myocarditis: n= 3
- Intra Cardiac thrombus: n=3
EOSINOPHILIC CARDIOPATHIES IN F/P+-CEL
Laboratory findings (n=44) Value
Anemia 16 (37%)
Thrombocytopenia 16 (37%)
γδTCRclonality (n=37) 8 (21%)
T cell abnormal phenotype 2 (5%)
➚ Vitamin B12 (n=34) 28 (82%)
➚Tryptase (n= 27) 21 (78%)
➚ IgE (n=31) 5 (16%)
Eosinophilia max (/mm3)
Median 10,100
Range 1910-36,920
Therapeutic
Corticosteroid use 14 (32%)
CHR on corticosteroid 0 (0%)
CARACTERISTIQUES BIOLOGIQUES DES LCE F/P+
Legrand, Medicine 2013
LAM avec HE :
Purpura Thrombotique
Thrombocytopenique
Lymphome lymphoblastique
à cellules T, n=3
Leucémie
myélomonocytaire
chronique sans HE
Leucémie à PNN sans HE
PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES DE LCE F/P+
PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE
ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTE
• Masses paraspinales et
atteintes des Nfs craniens
• Claude Bernard Horner
• Sarcome myéloïde non
leucémique avec HE
• Cellulite à PNE Masse
intra-cranienne
• GEPA (Churg-Strauss)
RESPONSE TO IMATINIB IN F/P+-CEL
median follow-up of imatinib therapy: 52.4 months (1.4 to 97.4 mo),
Legrand, Medicine 2013
PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
RISK RISQUE DE RECHUTE = LMC (STIM)
Survie sans rechute chez 11 patients :
61% a 1 an
42% at 2 ans
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Patients en rechute
- retraitement toujours efficace - pas d’acquisition de résistance
PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
GUERISON ?
Legrand, Medicine 2013: 5/11
Klion Blood 2007 : n=0/5
Metzregoth EHA 2015: n=2/5
- Les causes secondaires n’ont pas été exclues, sauf urgence
- Femme avec IgE élevée
- Eosinophilie corticosensible
- Eosinophilie < 1500/mm3
LA RECHERCHE DE F/P EST INUTILE SI
PDGFRA
PDGFRB
FGFR1 Stem Cell Leukemia-Lymphoma
syndrome 8p11 MS
ETV6-PDGFRB t(5;12)(q31–q33;p12) LMMC + Eosino
BCR-ABL
D816V-KIT
JAK2 V617F / PCM1-JAK2
FLT3 translocations
Others UNKNOWN ++
PDGFRA gain of function mutations Y849S/ N659S
TK fusion genes in myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia.
Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714
©2017 by American Society of Hematology
• Mr L, 62 ans, PNE 3200, lésions papuleuses non spé, prurit ++ – Pqt 510.000, tryptase 17 (N<13,5), F/P négatif, caryotype N
• Mr V, 72 ans, PNE 1000-2000 sous cortico – Monocytes 2200
–
• Mr L, 50 ans, hyperEo depuis 3 ans, fibrose endomyocardique – Thrombocytose modérée
• Mr B, 60 ans, hyperEo depuis 7ans, tryptase et B12 normaux puis ➚, apparition d’une SMG –
–
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON
RECURRENTE
• Mr L, 62 ans, PNE 3200, lésions papuleuses non spé, prurit ++ – Pqt 510.000, tryptase 17 (N<13,5), F/P négatif, caryotype N
– JAK2 V617F+
• Mr V, 72 ans, PNE 1000-2000 sous cortico – Monocytes 2200
– Sang: TET2+ ; Moelle: ASXL1, CBL, TET2, TP53 et U2AF1
• Mr L, 50 ans, hyperEo depuis 3 ans, fibrose endomyocardique – Thrombocytose modérée
– SF3B1 K666N+
• Mr B, 60 ans, hyperEo depuis 7ans, tryptase et B12 normaux puis ➚, apparition d’une SMG – V617F JAK2: echec du ruxolitinib
– ASLX1, SRSF2: reclassé en SMD-Eo ➩ allogreffe de moelle
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON
RECURRENTE
10/29 patients SHE selectionnés NGS+
PATIENT DE 57 ans avec HE… et basophilie
Bilan initial négatif (myelo, caryotype, F/P, B12, tryptase)
V617F JAK2
ASXL1
SFSR2
➚B12 et
Tryptase SMG
1. Transcrit F/P par PCR selon profil clinico-biologique
2. Si négatif:
• F/P en FISH,
• caryotype médullaire
• JAK 2, BCR-ABL, C-KIT (selon présentation et tryptase)
3. Si négatif: Place de la BOM ?
Bilan mutationnel NGS exhaustif ?
STRATEGIE DU BILAN MUTATIONNELLE DEVANT UNE HE/SHE
INEXPLIQUEE
Cogan, NEJM, 1994
– ♂ 33 ans
– Rash, signes pulmonaires, PNE
= 6000/mm3
– Lymphocytes CD3- CD4+
– Prolifération clonale
• Simon, NEJM, 1999
- 60 SHE
- Phénotype anormal 16 /60 (26%) , profil Th2
- 8/16 clonal
- Evolution vers un lymphome T: 4 cas
SHE LYMPHOIDES
CD3
CD4
• Phénotype
– CD3-CD4+ TCRαβ+ (ic) IL5(ic) +++++
– CD3+CD4-CD8- TCRαβ+
– CD3+ CD7- (mais parfois physiologiques)
• Clonalité T et réarrangement clonal du TCR?
SHE LYMPHOIDES:Définition
CLONALITE T OU PHENOTYPAGE ?
N TCR
(%) FACS TCR et F/P+
Roufosse [Br J Haematol 2000] 9 44 % 44% ND
Simon [NEJM2004] 60 13 % 27% ND
Roche [Leuk Res 2004] 35 30 % ND 0
Galimberti [Blood 2007] 14 71 % 7% 4
Vaklavas [Leuk Res 2004] 99 14 %
(6LNH + 8 SHE) 5/8 0
Helbig [Haematol 2009] 42 43% 7% 4
Réseau Eosino SNFMI 2010 375 32,5% 9,2% 2
Monoclonal lymphoproliferative disorder of
undetermined significance
• 13 F / 8 H
• 42 ans [5-75]
• Peau
• IgE élevées
• Cortisensibilité
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
Lefevre, Reseau Eosinophile, Medicine 2014
LE PHENOTYPAGE DOIT ETRE
ORIENTE+++
Lefevre, Reseau Eosinophile, Medicine 2014
Etude histopathologique
HE stain(x 25)
CD3 (x 100)
HE stain(x 200)
CD4 (x 100)
A P1 P2
*
B P2P1
Peripheralblood
Skin
CD
4
CD3
CD
4
138 pb
138 pb
P1
114 pb
114 pb
P2
Peripheralblood
Skin
C
Figure 1
Infiltrat CD3-CD4+
Caractérisation clinique, histopathologique et moléculaire des SHE-L CD3-CD4+ G Lefevre Medicine 2014, Haematologica 2015
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
• Le « SHE-L CD3-CD4+ » remplit les critères d’un syndrome lymphoprolifératif T périphérique indolent, avec hyperéosinophilie secondaire
• Clone lymphocytaire circulant et tissulaire
• Critères histopathologiques et immunophénotypiques homogènes, « LAI-like », mais TFH-
• Chronique, indolent
• Risque d’évolution vers un lymphome agressif de type LAI
Mécanismes: - Mutation et/ou activation STAT3 (Blood 2016) ? - EBV ? - Autre mutation ?
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+ et
mutation ou Activation STAT3 (blood 2016)
• Une « maladie clonale T » indolente…?
– Réseau Eosinophile: 2 LAI / 23 patients
– Littérature: 10 (?) lymphome T (1 LAI) / 40 patients
• Le lymphome angio-immunoblastique:
– Cellules CD3-CD4+ : 50% des cas (MO, sg, gg°) (2)
– HyperEo 30-50% des cas (3)
1.Roufosse, Leuk Lymphoma, 2014
2.Serke 2000, Lee 03, Diaz-Alverete 06, Chen 06, Satchini 07, Baseggio 2011
3.De Leval, BJH, 2009
FRONTIERES ENTRE SHE LYMPHOIDE et LYMPHOME
Sd lympho-prolifératifs CD3-CD4+: un nouveau spectre de pathologies à distinguer ?
LAI Sd lymphoprolifératif T CD3-CD4+ indolent, Eo+
CD10- TFH-
CD10+ TFH+
CD10+/- TFH+/-
ADP + infiltrats CD4 clonaux CD3-CD4+ circulants
+/- HyperEo
? ?
CHOP Protocoles thérapeutiques
Abstention Corticoïdes IFNa, Mepo CSA, anti-CD52
Thérapeutique
« Transformation »
Mutations additionnelles ? Röle du micro-environnement ? EBV?
Immuno-allergique IgE <=> FceRII (CD23)
SHE LYMPHOIDE OU LAI ?
SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 1ere ligne
• PREDNISONE en monothérapie chez 18 patients – 7 patients > 0.5 mg/kg/j
– 11 patients ≤ 0.5mg/kg/j.
⇒ Réponse clinique complète 16/18
Réponse clinique partielle 2/18
⇒ Réponse biologique complète (= normalisation Eos) : 14/18
Réponse biologique partielle (➘ >50% des Eos): 4/18
– RECHUTES : 89% (16/18) entre 10 à 25mg/j
Guillaume Lefevre, Medicine 2014
SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 2eme ligne
Guillaume Lefevre, Medicine 2014
Réponse clinique
QUELQUES MARQUEURS UTILES
B12, Tryptase, IgE totales permettent d’orienter le diagnostic
Beaucoup de caryotypes et biologie mol. inutiles +++
Lefevre, Medicine, 2014
QUEL BILAN INITIAL
• ANCA, HIV (+/- HTLV1)
• Bilan parasitaire adapté (+ traitement d’épreuve +++)
• IgE totales, B12, tryptase
• Tropinine, Echocardiographie (+/- IRM, BNP)
• TDM thoraco-abdomino pelvien
• Biopsie d’organes atteints (TD, LBA, peau…)
• FIP1L1-PDGFRA (+/- JAK2, BCR-ABL, C-KIT)
– Caryotype (sang ou moelle)
– Myélogramme, BOM
– Séquencage NGS
• Clonalité T et phénotypage lymphocytaire T spécifique
• Pet-TDM pour SHE lymphoïde
Diagnostic algorithm for HE incorporating 2016 WHO categories of eosinophilia-associated
neoplasms.
Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714
©2017 by American Society of Hematology
1 - Les syndromes myéloprolifératifs
2 - Les patients symptomatiques
QUI TRAITER ?
ON NE TRAITE PAS UNE NFS
QUI TRAITER ?
JACI 2015
SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée
Atteinte d’organe isolée LCE F/P+
TRAITEMENT DES SHE
IMATINIB
GLIVEC
(inhibiteur
TK)
SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée
Atteinte d’organe isolée LCE F/P-
Traitement non codifié imatinib 100-300 mg/j, NFS /15j-30j Echec: Hydrea +/- IFN a Autres ITK Alemtuzumab Revlimid Allogreffe de moelle
TRAITEMENT DES SHE
FACTORS OF HEMATOLOGICAL RESPONSE TO IMATINIB IN
19 F/P- HES-PATIENTS
IM
responder
IM
non responder
Sex M/F 7/1 5/6
« OLD but GOOD » criteria of MNs are associated with
RESPONSE TO IMATINIB IN F/P- HES PATIENTS
Legrand. Poster IES Quebec 2011
RHC de 10 à 40 %
RESEAU EOSINOPHILE
Indépendant de la dose Paramètres associés à une RHC/RHP Non réponse CS VitB12 IgE normale Sexe Masculin
Mécanismes de réponse des SHE F/P- ?
Autres Tyrosines Kinases impliquées
Dose moyenne 319 mg/j
RHC 14% (1 mois)
Elévation jusque 800 mg/j pour RHC
Dose 400 mg/j
RHC 40% (6 mois) ; 27% (12 mois)
Notre étude 6/19 (33%)
INTERET DE L’IMATINIB DANS LES SHE F/P-
SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée
Atteinte d’organe isolée
Corticothérapie: 0,4 à 1 mg/kg Epargne (non codifié): IFN a Faibles doses
Ciclosporine Hydrea Mepolizumab Reslizumab, MEDI563
TRAITEMENT DES SHE
SHE
LYMPHOÏDES
ANTI-IL 5
IL-5 et PNE
Source: LTh2, PNE, mastocytes, PNB
Différenciation
Chimiotactisme
Activation
Survie
Ac MONOCLONAUX ANTI-IL-5 ou anti IL-5R
MEPOLIZUMAB, RESLIZUMAB MEDI 563
LE MEPOLIZUMAB PERMET UNE EPARGNE CORTISONIQUE
SIGNIFICATIVE DANS LES SHE CORTICODEPENDANTS
SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée
Atteinte d’organe isolée
Abstention Surveillance au long cours ETT-ECG-tropo par an IRM cardiaque
TRAITEMENT DES SHE
• Specifique
– anti IL-5
• Mepolizumab, reslizumab
• Benralizumab
– Anti CCR3
– Anti CRTH2, anti IL4/IL13/CCR3
– Natilizumab anti α 4 Integrine
– Anti EMR1
– Agonistes Siglec 8
CIBLAGE THERAPEUTIQUE ANTI-EOSINOPHILE
QUELLES NOUVEAUTES A ATTENDRE ?
Identification de nouvelles anomalies moléculaires responsables d’HE clonales et …. des patients chez qui les rechercher
Essai prospectif d’arrêt de l’imatinib dans la LCE FP+
Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans les SHE lymphoïde
Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….
♂ 78 ans
AEG depuis quelques semaines et troubles de l’équilibre
IRM cérébrale :
CRP 100 mg/L
PNE 1,5 G/L puis rapidement 7 G/L, PNN 15 G/L
ETT/ETO/Holter normaux
Bilan parasitaire et biologie moléculaire: jak2, FIP1L1-PDGFRA, bcr-abl, caryotype…..
Aspirine, et adressé pour bilan d’hyperéosinophilie
QUIZZ
Bilan du retentissement
Des AVC multiples: c’est une cause embolique
C’est une fibrose endomyocardique
L’IRM est l’examen de choix pour la détecter
Bilan étiologique
Homme agé, AEG, hyperéosinophilie:
C’est un cancer…...
PETIT CANCER REVELE PAR DE GRAVES MANIFESTATIONS
NEUROLOGIQUES LIES AUX PNE
Ne jamais négliger une hyperéosinophilie
Les SHE sont un diagnostic d’exclusion
Pronostic remarquable des LCE F/P+
Caractérisation des SHE-Lymphoides, aux frontières des syndromes lymphoprolifératifs
Savoir ”respecter” une HE asymptomatique
CONCLUSIONS
Blood2015
Blood2017
BJH 2017
Remerciements
Réseau Eosinophile JE Kahn, G Lefevre
• Angers: Dr Avenel-Audran, Dr Leclech • Annecy: Dr Morati-Hafsaoui • Beauvais: Dr Ghomari • Bordeaux: Pr Taieb, Dr Seneschal • La Roche S/ Yon: Dr Maisonneuve • Lille: Pr Staumont Salle, Pr
Morschhauser, Dr Terriou, Pr Launay, Pr Hatron
• Lyon: Pr Salles, Dr Khouatra, Pr Ninet, Pr Seve, Pr Cordier
• Nantes: Dr Aubert, Pr Hamidou • Nice: Pr Legros, Pr Queyrel • Paris: Pr Baruchel, Pr Rousselot, Pr
Michel, Pr Fain
Immunologie – Pr M Labalette J. Trauet, V. Lekeux, V. Bétrancourt, V. Dutriez
Anatomo-pathologie – Pr Copin
Hématologie – Pr Preudhomme Collaboration: Dr C. Roumier Clonalité T / PCR: Dr N. Grardel Séquençage: S. Geffroy, Dr S. Poulain
Cytogénétique Dr C. Roche-Lestienne
Plate-forme de génomique fonctionnelle U837
M Cheok, P Peyrrouze
http:://reseau-eosinophie.fr
