Journées DES octobre 2012. Introduction Cascade pré-cancéreuse Rôle de lenvironnement Rôle de lhôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles

Carcinogénèse gastrique,

nouvelles cibles thérapeutiques

Journées DES octobre 2012

PlanIntroduction

Cascade pré-cancéreuse Rôle de l’environnement

Rôle de l’hôte

Lésions précancéreuses

Pathogénie moléculaire

Nouvelles cibles thérapeutiques

Introduction

IntroductionCancer gastrique = enjeu de santé public

Incidence varie selon zone géographique -> rôle de l’environnement dans la carcinogénèse

Différents types : Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal /

type diffus Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales

Carcinogénèse : rôle de l’environnement, et de facteurs liés à l’hôte-> cascade pré-cancéreuse (accumulation d’altérations moléculaires) conduisant au carcinome invasif

Epidemiology of gastric cancers, Cancéro Dig Vol3 2011

Cascade pré-cancéreuse

Alimentation

H. PYLORI

INFLAMMATION CHRONIQUE

Polymorphisme génétique

Réponse immunitair

e

Radicaux Libres

ATROPHIE

Recrutement cellules

inflammatoires

Altérations ADN

1. ENVIRONNEMEN

T2. HOTE

3. LESIONS PRECURSEURS

Muqueuse saine

Gastrite atrophique

Métaplasie intestinale

Dysplasie

Carcinome invasif

Tumeur métastatique

Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007

A. Cascade pré-cancéreuse

Anti-oxydants Dérivés N-nitrosés

Fruits légume

s

Aliments fumés

Bactéries

Anaérobies

H. PYLORI


Sel

Radicaux libres

GASTRITE ATROPHIQUE

1. ENVIRONNEMEN

T

2. Lésion muqueuse -> réparation associée

à des lésions inflammatoires

1. Atrophie muqueuse

Facteurs pro-inflammatoires : IL-1β, IL6, IL8, TNFα,

NO

3. Augmentation mutagénicité

aliments nitrosés

Nitrates -> nitrites

Vitamine C, β carotène

Takahashi et Hasegawa 1985

HP = 1e bactérie reconnue comme

carcinogène par l’OMS en 1994

A. Cascade précancéreuseRôle de H. Pylori

HELICOBACTER PYLORI

Ulcère Gastro Duodénal

Cancer

Facteurs génétiques de

l’hôteFacteurs de virulence d’H.Pylori

Facteurs environnementaux

Gastrite superficielle

Atrophie

1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE Mobilité Résistance à l’acidité gastrique Adhérence = 1e étape de la pathogénicité

Cellule épithéliale

1. Résistance aux

mouvements péristaltiques

et renouvellement

du mucus

2. Interaction directe

Bactérie <-> hôte

Récupération nutriments libérés par

l’hôte

Injection de facteurs de

pathogénicité

HP

ADHERENCE

Facteurs de virulence de HP


2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 1. Ilôt de pathogénicité CagA


Jonction serrée

CagATSS4

CagA

CagA

ZO-1

JAM

Dysfonction1CagA

CsK

PP

C-src

Atteinte morphologie et motilité

2

= Proto-oncogène

CagA

SHP2

PP

Activation voies de signalisation cellulaire SHP2 /

ERPElongationcellulaire

Cellule colibri

3CagA

NOD1

IL-8

NFKB

Réponse pro-inflammatoir

e

4

2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 2. Cytotoxine vacuolisante VacA


Internalisation

Localisation mitochondriale

APOPTOSE

HP

Rôle d’adhésine

Protéine VacA

VACUOLISATION

Noyau

Activation signaux pro-

inflammatoires

+

INFLAMMATION

LcTInhibition activation et prolifération LcT

Relargage CytC

HP

PI3K

AKT

Gène cible

Croissance cellulaire, motilité,

prolifération

gp130

STAT 3

P-STAT3

Prolifération, inhibition apoptose

PGNCagA

Accumulation

β Caténine

Croissance cellulaire, inhibition apoptose

TCF

CagA

Ding and al. Future oncol. 2011

3. HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES

Récepteur Wnt

Activation voie Wnt/β-ctn

+

Alimentation

H. PYLORI


Polymorphisme génétique

Réponse immunitair

e

Radicaux Libres

ATROPHIE

Recrutement cellules

inflammatoires

Altérations ADN

1. ENVIRONNEMEN

T2. HOTE

3. LESIONS PRECURSEURS

Muqueuse saine

Gastrite atrophique


Dysplasie

Carcinome invasif

Tumeur métastatique

Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007

↑ Prolifération / Réplication

Induction de facteurs de croissance

Angiogenèse

Dissociation cellulaire

Motilité / Invasion

Phénotype néoplasique1. morphologie cellulaire (noyaux↑

volume, hyperchromiques, mitoses)2. Organisation des glandes non

respectée

Gradient de différenciation :Bien différencié Peu

différencié (DBG)

(DHG)


Muqueuse saine

Métaplasie

intestinale

Dysplasie

Carcinome

Cancer M+

Type intestinal

Gastrite chroniqu

e

Gastrite atrophiqu

e

Infiltration de la lamina propria par :- Leucocytes mononucléés (gastrite chronique)- Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue)

Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale ‘complète’ : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes

+ bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques)

Haut risque ++

Accumulation d’altérations ADN+ Pénétration des cellules

néoplasiques dans le stroma

Gastrite atrophique avancée multifocale = MAGPerte du tissu glandulaire normal = 1e étape de la cascade précancéreuse

The gastric precancerous cascade, P. Correa, Journal of digestive

diseases 2012

Cascade de Correa (1975)


Molecular pathobiology of gastric cancer, W. Yasui Scandinavian Journal of Surgery 2006

HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR)

Surexpression = dimérisation en l’absence de ligand

-> activation de l’activité TK

Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction

-> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion

C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR ‘récepteur du facteur de

croissance des hépatocytes’-> stimulation MET par HGF =

croissance , invasion + angiogénèse


Muqueuse Nle


Dysplasie

Carcinome

Cancer M+

Muqueuse Nle

Cancer

Type intestinal

Type diffus

Cancer M+

1. Instabilité génétique

Mutation p53

4. Réactivation télomérase =

inhibition processus de

vieillissement

Mutation APC

Mutation k-ras

Mutation / LOH p53

LOH p53 Amplification

HER2

Amplification c-met

Amplification k-sam

Hyperexpression Cycline E

Amplification Cycline E

5. Activation facteurs de croissance VEGF /

EGF et CK

Méthylation / mutation E-cadhérine

2. Inactivation de gènes suppresseurs

de tumeur

3. Activation oncogènes

7. Altération molécules d’adhésion

6. Apoptose /régulation cycle cellulaire

Thérapies ciblées

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

Transcription génique

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

angiogénèse

P PP P

P P

P P

Cascade de signalisation des récepteurs tyrosine kinase

d’après Herbst and coll. NEJM 2008

Cancer gastrique intestinal

Cancer gastrique

diffus


prolifération


es

Résistance à

l’apoptose

angiogénèse

Trastuzumab =

HERCEPTIN


EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P

P P

P P

+

HER-2 + : 20% des cancers gastriques Anticorps

HERCEPTIN

Internalisation ou destruction

HER2

Inhibition signal

intracellulaire

ADN

-Inhibition formation hétérodimère

-Activation tétramérisation

-> pas d’activité TK

+ potentialisation

effet de chimiothérapie

HER-2

Ac monoclonal anti HER-2 : Trastuzumab = HERCEPTIN

1e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique

Bang et al. Lancet 2010

prolifération


es

Résistance à

l’apoptose

Cetuximab = ERBITUX

Panitumumab =

VECTIBIX

Essai phase III : REAL31e phase négative voire

délétèreASCO 2012

8 Etudes phase II : résultats encourageants

Etude phase III en attente : EXPAND (Xeloda Cisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013

Cancéro dig. Vol 3 2011



angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P

P P

P P

prolifération


es

Résistance à

l’apoptose

angiogénèse

Erlotinib =

TARCEVA

Lapatinib = TYVERB

Etude de phase III ‘LOGIC’ en cours : Xelox + lapatinib vs Xelox + placebo

ASCO 2012

Essai phase II : SWOG 0127Résultats peu convaincants pour cancer gastrique

JCO October 20, 2006 vol. 24 no. 30 4922-4927



angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P

P P

P P

prolifération


es

Résistance à

l’apoptose

Bevacizumab =

AVASTIN

Phase III AVAGAST en 1e ligne de traitement, résultats non significatifs

Cancéro dig. Vol 3 2011


angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P

P P

P P

prolifération


es

Résistance à

l’apoptose

?

Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET

Ther Adv Med Oncol 2011


angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P

P P

P P

prolifération


es

Résistance à

l’apoptose

Inhibiteurs multikinase

Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles :

- Meilleure efficacité du traitement combiné- Diminution résistance au traitement

Biol. Pharm. Bull, 2011

Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF)Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie

American Association for cancer research Avril 2012

Inhibiteur


angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P

P P

P P

ConclusionCarcinogénèse gastrique modulée par des facteurs environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de virulence) / facteurs liés à l’hôte

Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au carcinome invasif et métastatique

Mécanismes moléculaires encore non totalement compris, mais essentiels pour le développement d’outils thérapeutiques

Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres voies (VEGF/HGF/ mToR)

Documents

Journées DES octobre 2012. Introduction Cascade pré-cancéreuse Rôle de lenvironnement Rôle de lhôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles