Peptide auriculaire natriurétiqueet peptides apparentés

JC Dussaule

Résumé. – Le peptide auriculaire natriurétique appartient à la famille des peptides natriurétiques,caractérisés par leur structure biochimique et leurs effets vasodilatateurs et natriurétiques. Le peptideauriculaire natriurétique et le brain natriuretic peptide sont des hormones cardiaques, sécrétéesrespectivement par les oreillettes et les ventricules en réponse à l’étirement des parois et à l’augmentation despressions endocavitaires. Le peptide natriurétique de type C et l’urodilatine sont des agents paracrinessynthétisés, par le système nerveux central et l’endothélium pour le premier, par le rein pour le second. Troistypes de récepteurs des peptides natriurétiques ont été décrits. Les récepteurs A et B, biologiquement actifs,possèdent un domaine enzymatique à l’origine d’une synthèse de guanosine monophosphate (GMP)cyclique, le deuxième messager intracellulaire des peptides natriurétiques. Le récepteur C est un récepteur declairance qui participe au catabolisme des peptides natriurétiques en permettant leur endocytose, l’autre voiede dégradation impliquant une ectoenzyme, l’endopeptidase neutre. Le peptide auriculaire natriurétique et lebrain natriuretic peptide interviennent dans la régulation de la volémie et de la pression artérielle ens’opposant à l’action du système rénine-angiotensine-aldostérone. L’intérêt des inhibiteurs mixtes del’endopeptidase neutre et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine dans le traitement de l’hypertensionartérielle et de l’insuffisance cardiaque est en cours d’évaluation.© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : peptide auriculaire natriurétique, brain natriuretic peptide, peptide natriurétique de type C, GMPcyclique, endopeptidase neutre, vasodilatation, natriurèse.

Introduction

En 1956, Henry et Pearce mirent en évidence l’effet diurétique de ladistension auriculaire chez le chien. Marie et al, en 1976,confirmèrent des observations histologiques anciennes sur laprésence de granules cellulaires dans les oreillettes et constatèrentque leur quantité variait en fonction des modifications de la volémie.Enfin, en 1981, de Bold [12] mit en évidence la présence, dans desextraits auriculaires de rat, d’un facteur natriurétique dont la naturepeptidique fut démontrée peu après. Depuis la caractérisation de cepeptide auriculaire natriurétique (ANF ou ANP), la famille despeptides natriurétiques s’est enrichie de nouveaux membres et leursrécepteurs ont été identifiés. Le brain natriuretic peptide (BNP),initialement isolé dans le cerveau, est une véritable hormone,principalement sécrétée par les ventricules cardiaques, qui active,comme l’ANP, le récepteur de type A à activité guanylate cyclasique(GC-A). L’ANP et le BNP sont des agents vasodilatateurs artériels etdes facteurs natriurétiques en agissant davantage sur le tubule quesur le glomérule. Ils s’opposent ainsi à l’action de l’angiotensine IIet de l’aldostérone dont ils inhibent en outre la production. Leursécrétion est favorisée par l’élévation des pressions de remplissagecardiaque que leurs effets vasculaires et rénaux tendent à normaliser.Le rôle de ces hormones dans la régulation du bilan du sodium etde la pression artérielle a été démontré chez l’animal, en particulierdans plusieurs souches de souris génétiquement modifiées. En

pathologie, le rôle de l’ANP dans le maintien d’une excrétionurinaire du sodium appropriée aux apports chez l’insuffisant rénalchronique est bien documenté. Au cours de l’insuffisance cardiaque,la production d’ANP et de BNP s’accroît progressivement de sorteque le dosage de leur concentration plasmatique présente un intérêtpronostique dans la surveillance des cardiopathies, mais leur activitébiologique est réduite.Le peptide natriurétique de type C (CNP), également isolé dans lecerveau, est un facteur paracrine, impliqué dans la régulation localede la vasomotricité et de la prolifération cellulaire vasculaire,possédant un récepteur distinct de type B ou GC-B.Les peptides natriurétiques, qu’ils agissent par voie endocrine ouparacrine, sont dégradés soit par endocytose par liaison à unrécepteur de clairance, soit par clivage enzymatique sous l’action del’endopeptidase neutre. La parenté biochimique entrel’endopeptidase neutre et l’enzyme de conversion de l’angiotensinea permis la synthèse d’inhibiteurs mixtes des deux enzymes ouinhibiteurs des vasopeptidases, en cours d’évaluation actuellementdans le traitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisancecardiaque.

Biochimie des peptides natriurétiques

À la suite de la description princeps de De Bold et al [12], desexpériences de purification permirent d’abord d’isoler laprohormone possédant 126 acides aminés chez le rat. Parallèlementl’acide désoxyribonucléique (ADN) complémentaire puis le gènecodant pour l’ANP chez le rat ont été caractérisés. Chez l’homme, legène est situé sur le chromosome 1 et comprend trois exons séparés

Jean-Claude Dussaule : Professeur des Universités, praticien hospitalier, UFR Saint-Antoine et unité INSERM489, service de physiologie de l’hôpital Saint-Antoine, 184, rue du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris,France.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Dussaule JC. Peptide auriculaire natriurétique et peptides apparentés. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),Endocrinologie-Nutrition, 10-353-A-10, Néphrologie-Urologie, 18-006-A-10, 2002, 6 p.

EMC [284]150 571

par deux introns. Parmi les séquences régulatrices de l’expressiondu gène identifiées sur le gène humain et de rat, figure un site deliaison AP-1 qui se lie aux produits des proto-oncogènes c-fos etc-jun. La sécrétion d’ANP mature à partir de son précurseurintracellulaire s’explique par le clivage de la liaison Arg-Ser du pro-ANP lors de l’étape d’exocytose aboutissant à la libération d’unfragment aminoterminal de 98 acides aminés et d’un fragmentcarboxyterminal de 28 acides aminés, l’ANP mature, possédant unestructure cyclique centrale, conséquence d’un pont disulfure entredeux cystéines [37] (fig 1).La structure de l’ANP est très conservée d’une espèce à l’autre. Lefragment carboxyterminal de 28 acides aminés chez l’homme, nediffère que par un seul résidu aminé de celui du rat, l’isoleucine enposition 12 du rat étant remplacée chez l’homme par uneméthionine. Les deux fragments de 28 et 98 acides aminés circulentdans le plasma. Classiquement, le profragment des hormonespolypeptidiques est inactif. Il est de ce fait curieux de constater queplusieurs séquences issues du profragment de l’ANP possèdent uneactivité natriurétique, kaliurétique ou vasorelaxante. Codé par lemême gène que l’ANP, mais présentant quatre acides aminéssupplémentaires à sa partie aminoterminale en raison d’une

maturation différente du pro-ANP, l’urodilatine est synthétisée dansla partie médullaire terminale du néphron où elle se comportecomme un agent paracrine aux effets tubulaires identiques à ceuxde l’ANP [16].Comme l’ANP, le BNP [53] est libéré par le cœur sous formemature [36], mais les enzymes responsables du clivage des deuxprohormones seraient différentes. Le clivage du pro-BNP dépendd’une endoprotéase de la famille des furines et conduit à lalibération d’un fragment aminoterminal et d’un fragmentcarboxyterminal actif (BNP) constitué de 32 acides aminés chezl’homme, de 45 chez le rat. Contrairement à l’ANP, le BNP présenteune grande variabilité d’espèce. Ce polypeptide, sous sa formemature, possède également une structure cyclique centrale de17 acides aminés dont 11 sont communs avec l’ANP. Le gène codantpour le BNP est distinct de celui de l’ANP, mais, comme ce dernier,il se compose de trois exons et de deux introns et, chez l’homme, estsitué sur le chromosome 1 [36].Les concentrations plasmatiques d’ANP et de BNP sont mesurablespar radio-immunologie, fluoro-immunologie ou enzymo-immunologie, par méthode « sandwich » à double anticorps ouméthode par compétition précédée d’une extraction sur colonne desilice [10]. Les conditions de prélèvement doivent être standardiséesdu fait de la variabilité des concentrations en fonction de la posture(augmentées par le décubitus pour l’ANP), de l’âge et des apportssodés (tableau I). Chez le sujet normal, les concentrationsplasmatiques en sang veineux périphérique d’ANP, comprises entre3 et 7 pM avec les techniques les plus spécifiques, sont plus élevéesque celles de BNP. Les dosages plasmatique et urinaire de guanosinemonophosphate cyclique (GMPc) sont fréquemment associés à ceuxdes peptides natriurétiques circulants car les concentrations dunucléotide cyclique sont un reflet de leur activité biologique.Le CNP possède une structure cyclique de 17 acides aminés commel’ANP et le BNP [54]. Il s’en distingue par l’absence d’extrémitécarboxyterminale. Son rôle physiologique est très différent puisqu’iln’est pas ou peu synthétisé dans le cœur et qu’il agit comme facteurparacrine dans le système nerveux central et la paroi vasculaire oùil est synthétisé par l’endothélium [6]. La forme mature principale duCNP est un peptide de 22 acides aminés dont la séquence en acidesaminés est remarquablement conservée chez les mammifères.D’autres peptides appartenant à la famille des peptidesnatriurétiques ont été caractérisés dont le dendroaspis natriureticpeptide (DNP) [49] ou la guanyline et l’uroguanyline, polypeptidesrespectivement de 12 et 15 acides aminés, qui sont produits par lamuqueuse gastro-intestinale où ils induisent la formation deGMPc [3].

Distribution tissulaire du peptideauriculaire natriurétiqueet du « brain natriuretic peptide »et régulation de leur sécrétion

Les oreillettes droite et gauche sont la source principale de l’ANPcirculant. Un pour cent des ARNm auriculaires codent pour l’ANP.Les oreillettes synthétisent et sécrètent l’hormone sous l’influencede nombreux facteurs dont le principal est la tension s’exerçant surleurs parois. En pratique, l’élévation de la pression auriculaire droitepar augmentation de la volémie a été le stimulus le plus étudié,mais l’élévation isolée de la pression auriculaire gauche conduitégalement à une sécrétion hormonale accrue [58]. Le systèmesympathique, l’endothéline, l’angiotensine II et l’hormoneantidiurétique [46] stimulent la libération d’ANP en activant la voiede la protéine kinase C par mobilisation du calcium cytosolique descardiomyocytes [33]. À l’inverse, le système parasympathique l’inhibe.D’autres lieux de synthèse de l’ANP ont été décrits, en particulierles ventricules cardiaques. Chez l’adulte, l’expression relative destranscrits ventriculaires est cent fois moindre que dans les oreillettes,mais elle est accrue chez le fœtus, le nouveau-né et dans les

BNP

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1 Formes circulantes chez l’homme des trois principaux peptides natriurétiques, lepeptide auriculaire natriurétique (ANP), le brain natriuretic peptide (BNP), et lepeptide natriurétique de type C (CNP). Les acides aminés communs aux trois peptidesapparaissent en grisé. L’urodilatine est identique à l’ANP, excepté l’adjonction de qua-tre acides aminés supplémentaires à la partie aminoterminale de ce dernier.

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situations d’hypertrophie ventriculaire [47]. Les poumons, la paroi desvaisseaux de gros calibre, le cerveau (hypothalamus et tronccérébral), l’hypophyse, le thymus, l’œil, le tractus gastro-intestinalsont aussi des sites de synthèse de l’ANP. L’ANP joue au sein de cesorganes un rôle paracrine, mais l’importance quantitative del’hormone sécrétée par ces différentes structures, excepté par lesvaisseaux thoraciques, est faible chez le sujet adulte normal [5].Le BNP est essentiellement synthétisé dans le cœur mais à partird’un nombre de transcrits moindre que l’ANP. Par ailleurs, lerapport de l’ARNm ventriculaire sur l’ARNm auriculaire est plusélevé pour le BNP que pour l’ANP de sorte que, en tenant comptede la masse respective des tissus cardiaques, le BNP estmajoritairement synthétisé par les ventricules et plusparticulièrement par le ventricule gauche [56]. Des sourcesextracardiaques de BNP existent également, telles que la surrénale,le cerveau et le tissu amniotique chez l’homme. Comme l’ANP, leBNP est sécrété par le cœur en réponse à une augmentation despressions de remplissage. Parce que le ventricule gauche est lasource principale du peptide, les modifications aiguës de la volémiesont sans influence sur sa libération, contrairement à l’ANP [57].

Récepteurs des peptides natriurétiquesTrois types de récepteurs des peptides natriurétiques sontaujourd’hui caractérisés (fig 2). Ils diffèrent par leur structure, leursvoies de signalisation intracellulaire, leur affinité pour les différentspeptides natriurétiques et leur distribution tissulaire. Plusieursnomenclatures de ces récepteurs ont été utilisées selon les auteurs etles années de publication. Les récepteurs de type 1 ont une activitéguanylate cyclasique (GC) [38]. On en distingue deux, le type GC-A(ou 1a) ayant une affinité préférentielle pour l’ANP (KD [constantede dissociation] de l’ordre de 10 nM) et le BNP (ANP > urodilatine >BNP >> CNP), et le type GC-B (ou 1b) ayant une affinitépréférentielle pour le CNP (CNP >> ANP > BNP). Les récepteurs Cou récepteurs de clairance, de type 2, ne sont pas couplés à la GC etont une affinité voisine pour les trois peptides (ANP > CNP > BNP),du même ordre de grandeur que celle des récepteurs GC. Ces troisrécepteurs sont des protéines intégrales, contenant un seul domainetransmembranaire, une extrémité aminoterminale extracellulaire, sitede liaison du peptide circulant, et une extrémité carboxyterminaleintracellulaire. Si leurs domaines extracellulaires sont de structurevoisine, en revanche, leurs domaines intracellulaires diffèrenttotalement.Le récepteur de type C est très largement distribué et, de loin leplus abondant. Il représente plus de 90 % des récepteurs dans le

cortex rénal, les vaisseaux (cellules endothéliales et musculaireslisses), le poumon et le cœur. Il a également été retrouvé dans lesglandes surrénales, l’hypophyse, le système nerveux central et lestesticules, et constitue le seul type exprimé dans les plaquettes. Laliaison des peptides natriurétiques avec ce récepteur entraînel’internalisation du complexe hormone-récepteur. Le récepteur declairance est recyclé à la surface de la cellule tandis que l’hormoneest hydrolysée dans les lysosomes [38]. La liaison des peptidesnatriurétiques avec le récepteur de clairance est l’une des deux voiesde leur catabolisme.Le récepteur de type GC-A est exprimé dans les vaisseaux (cellulesmusculaires lisses et endothélium), le cœur, le rein (les podocytesglomérulaires, les parties fines de l’anse de Henle, les segmentscortical et surtout médullaire du tube collecteur), le système nerveuxcentral (en particulier le cervelet) et les glandes surrénales (cortex etmédullaire). Il a aussi été retrouvé dans les vasa vasorum, lestesticules, le placenta, le foie et la rétine. Le type GC-B est surtoutexprimé dans le cerveau, l’hypophyse, les cellules chromaffines et lamédullosurrénale, les fibroblastes, mais aussi dans les paroisvasculaires, le poumon et le cœur [50].La plupart des effets des peptides natriurétiques impliquent laproduction intracellulaire de GMPc, à partir du guanosinetriphosphate (GTP), après activation de la guanylate cyclase [22].Plusieurs observations suggèrent cependant une activité biologiquedes récepteurs C, qui outre leur fonction de clairance, pourraient

Tableau I. – Situations physiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques modifiant la concentration plasmatique du peptide auriculairenatriurétique.

Concentration plasmatique d’ANP

Augmentée Diminuée

Situations physiologiques Posture Décubitus OrthostatismeApports sodés Augmentés DiminuésVieillissement +Grossesse +Exercice physique +

Situations physiopathologiques Hypertension artérielle Hyperaldostéronisme IToxémie gravidique

Tachyarythmie supraventriculaire +Insuffisance cardiaque +++Rétrécissement mitral ++Cirrhose +Insuffisance rénale chronique +++Diabète sucré +Dysthyroïdie Hyperthyroïdie HypothyroïdieSécrétion inappropriée d’ADH +

Situations thérapeutiques Inhibiteurs de la NEP Autres classes de diurétiquesInhibiteurs des vasopeptidases

NEP : endopeptidase neutre ; ADH : hormone antidiurétique.

A

C

B

GMPc

GTP

GMPc

GTP

CNP

ANPBNPUrodilatine

2 Liaison des peptides natriurétiques à leurs différents récepteurs membranaires. Lesrécepteurs de type A et B possèdent trois domaines : le premier, extracellulaire, permetla liaison spécifique du peptide ; le deuxième, intracellulaire, présentant des analogiesde structure avec les récepteurs à tyrosine kinase, est un domaine de régulation ; le troi-sième porte la fonction guanylate cyclasique. ANP : peptide auriculaire natriurétique ;BNP : brain natriuretic peptide ; CNP : peptide natriurétique de type C ; GTP : gua-nosine triphosphate ; GMPc : guanosine monophosphate cyclique.

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être couplés négativement à l’adénylate cyclase [25]. L’élévation duGMPc intracellulaire peut activer plusieurs voies de signalisation.Trois cibles intracellulaires du GMPc sont bien caractérisées [28].L’activation de la protéine kinase G (PKG), dont il existe deuxisoformes, est impliquée dans les effets vasculaires et certains effetsendocrines des peptides natriurétiques, la fermeture de canauxioniques régulés par le GMPc participe à leur action natriurétique,enfin, l’activation d’une phosphodiestérase, dépendant du GMPc,expliquerait leur effet inhibiteur sur la synthèse surrénalienned’aldostérone.

Effets physiologiques des peptidesnatriurétiques

Les conditions de libération de ces peptides, ainsi que leurs effetssystémiques, suggèrent qu’ils puissent intervenir dans les situationscaractérisées par un bilan hydrosodé positif ou par une élévation dela pression artérielle. L’ensemble des effets physiologiques de l’ANP,comparés à ceux de l’angiotensine II dans le tableau II, contribuentà diminuer la volémie et la pression artérielle [26].Dans le rein, le principal effet de l’ANP est de diminuer laréabsorption de sodium par le tubule collecteur médullaire terminalen inhibant l’ouverture du canal sodique sensible à l’amiloride [27].À des concentrations supérieures aux concentrations physiologiques,l’ANP augmente le débit de filtration glomérulaire [18]. Enfin, in vitro,il exerce un effet négatif sur la libération de rénine par les cellulesjuxtaglomérulaires [62], mais cette action in vivo est inconstammentobservée. L’effet natriurétique de l’ANP est favorisé par son actioninhibitrice sur la synthèse d’aldostérone [2] et son effet diurétique parson action antagoniste de celle de l’hormone antidiurétique [13]. Aucours de l’insuffisance rénale chronique, les concentrationsplasmatiques et l’activité biologique de l’ANP sont accrues pardiminution de son catabolisme rénal. L’action natriurétique del’ANP s’exerce sur un nombre restreint de néphrons fonctionnels etdevient alors primordiale dans l’adaptation de l’excrétion urinaireaux apports de sodium, ce qui permet de limiter l’élévation de lavolémie jusqu’au stade terminal de cette pathologie [1].L’action rénale de l’ANP est renforcée par ses effets sur le systèmenerveux central. Au moins chez l’animal, l’ANP synthétisélocalement diminue l’appétence pour l’eau et le sel et inhibe lasynthèse hypothalamique d’hormone antidiurétique [25].Dans les vaisseaux artériels, aux concentrations physiologiques,l’ANP inhibe l’action vasoconstrictrice de l’angiotensine II etdiminue l’activité sympathique en agissant sur les terminaisonscatécholaminergiques et indirectement en inhibant l’influx vagal nédes barorécepteurs [51]. L’ANP, en augmentant la perméabilitéendothéliale, favorise la fuite plasmatique vers le compartiment

interstitiel et diminue ainsi le retour veineux [63]. In vitro, l’ANPinhibe la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires [20],diminue la synthèse de matrice extracellulaire par ces cellules et laproduction endothéliale d’endothéline [15]. In vivo, ces effetstrophiques et endocrines pourraient participer à l’effet protecteur del’ANP au cours des maladies cardiovasculaires.Les effets vasculaires et rénaux du BNP sont globalement identiquesà ceux de l’ANP [25] bien que si l’on en juge par les résultats del’étude portant sur des souris invalidées pour le gène codant pource peptide, le rôle principal du BNP serait une action protectricecontre le développement de la fibrose cardiaque [55]. Le CNP partageles effets vasculaires des deux premiers, mais est quasimentdépourvu d’action natriurétique [19]. Dans un autre domaine, il fautnoter la récente observation d’une croissance exubérante dusquelette des souris transgéniques surexprimant le gène du BNP [52].Ces données soulèvent la question d’un rôle des peptidesnatriurétiques dans l’ostéogenèse d’autant que des conclusionssimilaires ont été déduites d’expériences effectuées sur des sourisinvalidées pour le gène du CNP [9].L’inhibition de l’action du BNP et de l’ANP endogènes a permisd’étudier le rôle physiologique de ce système hormonal. Le HS-142-1, un polysaccharide d’origine microbienne (Aureobasidiumpullulans), se lie de façon spécifique aux récepteurs couplés à la GC(GC-A et GC-B). Chez le rat normal, le HS-142-1 limite la diurèse etla natriurèse induites par une expansion volumique en aigu [48]. Dessouches de souris déficitaires en ANP ou n’exprimant pas lerécepteur GC-A ont été récemment obtenues. Ces invalidations nesont pas létales. Les souris homozygotes (-/-) déficientes en ANPont une pression artérielle supérieure d’environ 10 % à celle deshomozygotes non déficientes (+/+), les hétérozygotes (+/-) ayantun pression artérielle intermédiaire [21]. L’effet natriurétique del’ANP est démontré lors d’une expansion volumique aiguë audécours d’un régime désodé, les souris (+/+) excrétant alors plus desodium que les souris (-/-) [35]. Deux souches de souris déficientesen récepteur GC-A [23, 39] développent également une hypertensionartérielle [29, 35]. Ces études montrent, qu’au moins chez la souris,l’ANP et le BNP jouent un rôle dans la régulation de la pressionartérielle. L’ANP est également impliqué dans la régulation de lavolémie, mais son influence sur le bilan sodé du sujet normal neserait pas primordiale du fait de l’existence d’autres systèmes derégulation [34].

Peptides natriurétiques en pathologie

Le tableau I résume les principales affections au cours desquelles lesconcentrations plasmatiques d’ANP et de BNP sont élevées.Quelques rares observations suggèrent que des sécrétions inadaptéeset ectopiques de peptides natriurétiques, en particulier au cours detraumatismes crâniens, auraient des conséquences délétères sur lemétabolisme hydrosodé [14]. Habituellement, l’augmentation desynthèse cardiaque d’ANP et de BNP est une conséquence d’uneélévation des pressions de remplissage auriculaire et/ouventriculaire et tend à rétablir l’homéostasie du bilan de sodium.Au cours de l’insuffisance rénale chronique, le défaut de catabolismedes peptides natriurétiques favorise également l’augmentation deleurs concentrations plasmatiques.L’ANP et le BNP plasmatiques sont particulièrement élevés dans lescardiopathies s’accompagnant d’une élévation des pressionsauriculaires et/ou des pressions diastoliques ventriculaires gauchesou droites, hormis la tamponnade qui modifie la relation entre lapression intra-auriculaire et la tension pariétale de la fibremyocardique [26] (tableau I). Dans l’insuffisance cardiaque congestive,les concentrations plasmatiques d’ANP peuvent dépasser 300 pM,soit environ 40 fois la valeur normale ce qui s’explique par uneproduction ventriculaire accrue de l’hormone. Le rôle de l’étirementdes parois cardiaques dans cette synthèse exagérée pourrait êtreseulement partiel et être associé aux effets de l’ischémie et del’inflammation locale car aussi bien l’angor que l’infarctus dumyocarde s’accompagnent d’une élévation des concentrations

Tableau II. – Effets biologiques comparés du peptide auriculaire na-triurétique (ANP) et de l’angiotensine II.

Effets biologiques ANP Angiotensine II

Soif < >Sécrétion de rénine < <ADH < >Effets des catécholamines < >Sécrétion d’aldostérone < >Vasoconstriction < >Croissance des CML < >Calcium cytosolique - >Flux sanguin rénal > <Filtration glomérulaire > <Excrétion urinaire de Na > <Perméabilité capillaire > -

L’ANP diminue l’action périphérique de l’hormone antidiurétique. Ses effets sur la synthèse de l’hormone chezl’homme sont discutés.Dans certaines situations pathologiques (sténose de l’artère rénale), l’angiotensine II ne diminue pas le débit defiltration glomérulaire mais, au contraire, contribue à le maintenir en exerçant une vasoconstriction préférentiellesur l’artériole efférente.ADH : hormone antidiurétique ; CML : cellules musculaires lisses.< : effet biologique diminué. > : effet biologique augmenté. - : pas d’effet hormonal.

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plasmatiques des peptides natriurétiques [31, 40]. La démonstrationd’une augmentation permanente de la sécrétion des peptidesnatriurétiques dans l’insuffisance cardiaque, qu’elle soit d’origineventriculaire (cardiomyopathie et infarctus du myocarde),préventriculaire (rétrécissement mitral) ou la conséquence d’uneaffection pulmonaire chronique (cœur pulmonaire chronique), a faitproposer l’utilisation de leurs dosages plasmatiques ou de celui deleurs précurseurs comme élément diagnostique ou pronostique [17].À la lumière des études récentes, le dosage plasmatique du BNP oudu fragment aminoterminal du BNP [30, 59] est vraisemblablementplus utile que celui de l’ANP, de son profragment, du GMPc, del’adrénomédulline ou des catécholamines [24, 43]. Ainsi, Maisel et al [30]

ont mis en évidence la valeur diagnostique du dosage en urgencedu BNP plasmatique chez des patients suspects d’insuffisancecardiaque. Au cours de la surveillance de l’insuffisance cardiaquedécompensée ou de l’infarctus du myocarde, l’évolution desconcentrations plasmatiques de BNP est corrélée au pronostic de lamaladie [8, 40].Même si l’utilisation d’antagonistes des peptides natriurétiques amis en évidence leur rôle dans la tolérance de l’organisme à ladéfaillance cardiaque [61], l’élévation concomitante des concentrationsd’angiotensine II et d’aldostérone limite leurs effets rénaux.L’influence prépondérante du système rénine-angiotensine-aldostérone sur le bilan du sodium au cours de l’insuffisancecardiaque sévère explique l’inflation hydrosodée avec sesconséquences délétères, pulmonaires et hépatiques. Diverseshypothèses ont été avancées pour expliquer la perte d’effetnatriurétique de l’ANP et du BNP au cours de l’évolution del’insuffisance cardiaque. Il pourrait exister une désensibilisationprogressive de leur récepteur GC-A. Une autre explication fait appelau mode d’action rénale des peptides natriurétiques. Lavasoconstriction médullaire et la réabsorption tubulaire accrue desodium dans la partie proximale du néphron, sous l’influence dusystème rénine-angiotensine, rendraient inopérante l’activation durécepteur GC-A par les peptides natriurétiques dans le tubulecollecteur médullaire à l’extrémité du néphron, où sa densité est laplus élevée. La fraction de sodium filtré en regard des cellulessensibles à l’ANP ou au BNP pourrait alors être trop basse pour quel’action natriurétique des deux hormones soit encore significative [5].

Aspects thérapeutiques : inhibiteursdes vasopeptidases

Dès la découverte des peptides natriurétiques, la description deleurs effets vasculaires et rénaux suggéra que l’augmentation deleurs concentrations plasmatiques pouvait avoir un effet favorabledans diverses affections caractérisées par un défaut d’excrétion dusodium et/ou par une élévation des résistances systémiques.L’intérêt de cette démarche fut confirmé par les résultats des étudesexpérimentales précédemment citées. Après des essais infructueuxdans l’insuffisance rénale aiguë, les principales indications retenuesont été l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle. Dansl’insuffisance cardiaque, les concentrations plasmatiques sontspontanément élevées, mais la résistance à l’action des peptidesnatriurétiques est accrue tandis que, au cours de l’hypertensionartérielle, la sécrétion d’ANP et de BNP n’est pas ou peu augmentée.

En se fondant sur l’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme deconversion pour inhiber l’activité du système rénine-angiotensine,des inhibiteurs de l’endopeptidase neutre ont été mis au point ettestés chez l’animal puis chez l’homme. En aigu, ces inhibiteurs ont,comme escompté, réduit le catabolisme des peptides natriurétiques,augmenté l’excrétion urinaire de sodium et diminué les pressionsde remplissage cardiaque chez le volontaire sain et les patients enrétention hydrosodée [7]. Cependant, devant l’inefficacité de cesinhibiteurs enzymatiques pour améliorer le pronostic au long coursde l’insuffisance cardiaque, ou pour diminuer de façon permanentela pression artérielle des hypertendus, leur utilisation en pathologiecardiovasculaire a été abandonnée [4].

Dans un second temps, du fait de la similitude biochimique del’endopeptidase neutre et de l’enzyme de conversion del’angiotensine, des inhibiteurs mixtes des deux enzymes ont étédéveloppés, comme le fasidotrilate, le sampatrilate ou l’omapatrilate,et dénommés inhibiteurs des vasopeptidases [11, 45]. Ce terme généraltraduit le fait que l’inhibition conjointe de l’endopeptidase neutre etde l’enzyme de conversion modifie le métabolisme de nombreuxpeptides vasoactifs, substrats de l’un et/ou l’autre de deux enzymes.Ainsi, au moins in vitro, en présence de ces inhibiteurs mixtes, laréduction du catabolisme des peptides natriurétiques et de laproduction d’angiotensine II s’accompagne d’une moindredégradation de peptides vasodilatateurs comme la bradykinine etl’adrénomédulline, mais aussi de l’endothéline, un peptidevasoconstricteur et du blocage de la synthèse d’angiotensine 1-7,dérivée de l’angiotensine I et vasodilatatrice [11]. On ne peut doncpas attribuer uniquement aux modifications du catabolisme despeptides natriurétiques les effets pharmacologiques différents desinhibiteurs mixtes et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Lesétudes expérimentales dans des modèles d’hypertension artérielle àrénine basse ont conclu à une meilleure efficacité antihypertensivedes inhibiteurs des vasopeptidases par rapport aux inhibiteurs del’enzyme de conversion et à un effet hémodynamique comparabledans les autres modèles [41]. Dans l’insuffisance cardiaqueexpérimentale, plusieurs travaux expérimentaux ont égalementconclu, en présence d’inhibiteurs des vasopeptidases, à uneprotection cardiaque supérieure à celle induite par les inhibiteurs del’enzyme de conversion [60]. Les travaux d’investigation clinique sontégalement encourageants, en particulier l’utilisation del’omapatrilate dans l’hypertension artérielle essentielle [42]. L’étudeIMPRESS, au cours de laquelle l’omapatrilate a été comparé aulisinopril, est en faveur d’une plus grande efficacité de l’inhibiteurdes vasopeptidases dans l’insuffisance cardiaque congestive maissans certitude, puisque le principal critère clinique étudié (lacapacité à effectuer des efforts musculaires) a évolué de manièreidentique dans les deux groupes [44].

Conclusion

L’étude des peptides natriurétiques a bénéficié durant ces 20 dernièresannées des connaissances acquises sur les autres systèmes endocrinesrégulant le bilan du sodium et des progrès technologiques, enparticulier dans le domaine de la biologie moléculaire. Plusieursavancées ont eu lieu dans la compréhension de la physiologie de cesystème peptidique au cours des 5 dernières années. Ainsi, les résultatsrécents d’invalidation génique ont apporté des éléments convaincantssur l’implication de l’ANP dans la régulation de la volémie et de lapression artérielle. De façon surprenante, l’étude du phénotype dessouris génétiquement modifiées pour ce système hormonal suggère qu’ilest également impliqué dans l’ostéogenèse au cours du développement.En pratique clinique, la mesure en urgence du BNP plasmatique,rendue possible par la simplification des techniques, seravraisemblablement un dosage de routine pour le diagnostic et lasurveillance des cardiopathies, du fait de la synthèse ventriculaire decette hormone. En thérapeutique, les résultats obtenus dans letraitement de l’hypertension artérielle et de l’insuffisance cardiaqueavec les inhibiteurs des vasopeptidases sont encourageants, mais lasurvenue d’effets secondaires inattendus liés à l’absence de spécificité desubstrats de l’endopeptidase neutre ne peut encore être exclue. Le rôledes autres membres de cette famille de peptides, au premier rangdesquels le CNP, reste à préciser et fera très vraisemblablement l’objetde futurs développements dans l’étude de cette famille de peptides.

L’auteur remercie le professeur Raymond Ardaillou des conseils judicieux qu’il lui a prodigués

après la relecture de ce texte.

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